Triacyl glcerols

壹、緒言

第一章 皮膚與經皮給藥系統

經皮給藥是藥物通過皮膚吸收的一種給藥方式，給藥後，藥物在 預定時間內，穿過皮膚角質層，經微血管滲透吸收後進入血液循環產 生作用，而達到全身治療目的 ⁽¹⁾。傳統的經皮給藥製劑有浴劑（bath preparation）、洗劑（lotion）、擦劑（scrubbing manipulation）、酊 劑（tincture）、熨劑（hot application method）、油劑（oil）、糊劑

（paste）、軟膏（ointment）、硬膏（plaster）等。隨著高分子聚合 物的發展及對皮膚的瞭解，新的經皮給藥製劑陸續發展出來如：貼片 劑（patch）、膜劑（membrane）、凝膠劑（gel）和噴霧劑（aerosol）。

藥物經皮給藥系統（Transdermal Drug Delivery system；TDDS）或 稱經皮治療系統（Transdermal Therapeutic System；TTS）。廣義說，

經皮給藥系統包含上述各種製劑；但狹義是指皮膚貼片（dermal patch）。

新藥研究需耗費很多金錢及時間，故新的給藥系統之開發，使臨 床使用的老藥能發揮較好的療效，越來越受重視。經皮給藥治療系統 因為生產容易、成本低廉，且具下列優點 ^(2-4)：

1、使藥物以恆定速率進入體內，長時間維持穩定的血中濃度，減少 給藥頻率，降低毒副作用。

2、避免肝臟的首渡效應，降低藥物代謝，減少用藥的個體差異。

3、提高生體可用率，小劑量即可達治療效果。

4、適用於年幼、老人或不易服藥之病患。

5、用藥方便，發生問題時能立即移除，停止給藥。

由於經皮給藥具有上述之優點，此系統備受矚目。目前經皮給藥 的開發研究，已從局部向全身、靶向器官及控釋機制發展，並已應用 在臨床上。

一、傳統中醫學之外治法

傳統醫學中，經由外敷達到治療疾病的方法稱之為外治法，相應 的製劑稱為外用製劑，藥物直接到達患處，即現代醫學所稱的經皮給 藥系統（TDDS）或經皮治療系統（TTS）。

廣義來說，凡非口服藥物，助人解除病痛的各種方法，都算是中 醫外治法的領域。狹義的說，是將藥物置於體表，經皮膚或穴位、五 官或病變部位之黏膜吸收，而達到治療疾病的目的。即「於辨證論治 的基礎上，一切體表施治的方法」，目前使用的敷、貼、燙、薰、浸、

洗、坐、枕、按摩及膏藥敷貼等皆屬之。本研究著重於經皮貼片之發 展，將歷代有關外治藥的數據比較，藉由資料的整理，可將中醫的外 治之優點，注入西藥的製劑中。

（一）中國外治法發展史和著述

治法；《周禮．天官》提出了醫的類別，有疾醫、瘍醫之分，對於內 治、外治已有明確劃分 ⁽⁵⁾。湖南長沙的西漢馬王堆古墓之帛書，屬 秦朝或戰國時期的遺文，其《五十二病方》⁽⁶⁾中記載了中醫外治法近 二十種，全書現存之 283 方中(57 方無法確定)，內服法只有 61 方，

佔 21.6 %，其餘 165 方都是外治法 ⁽⁷⁾；同時出土的《雜療方》⁽⁸⁾， 述及利用外敷方法，增加男性的性功能。漢朝《黃帝內經》是中醫學 理論體系形成的經典醫書 ^{(9, 10)}，該書描述了十八種中醫外治方法，

如浸漬、熱浴、熱熨、塗敷等。從這些古代醫書可了解，經皮給藥在 當時已是重要的醫療途徑。

東漢張仲景《傷寒雜病論》、《金匱要略》兩本書記載的外治方，

仍沿用至今，方法備齊、效果卓越 ^(11-16)。

魏晉及隋唐

晉朝葛洪《肘後備急方》對黑膏藥製法、條件、用具均有詳細記 載⁽¹⁷⁾；晉末《劉涓子鬼遺方》、隋朝巢元方《諸病源侯論》中報導許 多外治的經驗 ⁽⁵⁾。

唐朝孫思邈《千金要方》和《千金翼方》中外治法有多種。《千 金要方》記載婦科、兒科、皮膚、五官等內科疾病之治療。其中兒科 記載最多，37 種療法中，外治法就佔 27 種 290 條。此外，還記載外 治法在預防方面的運用 ^(18-20)。《敦煌遺書》收錄外治法 10 餘種，藥 物約 50 種 ⁽²¹⁾。王燾《外台秘要》所載豐富，除藥物處方外，還有 記載外治方法 ^(22,23)。

宋金元明清

宋《太平惠民和劑局方》⁽²¹⁾是中國第一本由官方頒布的製劑規 範，由陳承、裴宗元、陳師文等校正，具備藥典特徵及功能;南宋《幼 幼新書》⁽²⁴⁾集南宋以前兒科醫學大全，為兒科文獻中首部專著；明朝 王肯堂《証治准繩》⁽¹⁰⁾、李時珍《本草綱目》等醫書 ^(25-27)，都記載 很多中藥經皮治療及劑型。

清陳復正《幼幼集成》根據”小兒腑臟未充，則藥物不能多受”的 觀點，加上對外治法之深入研究，並依多年臨床經驗，創立外治方，

較高實用價值的小兒外治法 ^(28-30)；趙學敏《串雅內編》《串雅外編》

介紹許多簡、便、廉、驗的民間外治用方 ^{(31, 32)}；鮑相璈《驗方新編》

輯錄很多民間驗方 ⁽⁵⁾。晚清程鵬程篡輯的《集救廣生集》，又名《得 生堂外治秘方》是我國歷史上第一部外治法的專著 ⁽⁵⁾；吳尚先所著

《理瀹駢文》歸納了清末以前的外治方法，方劑多達 1500 餘首。吳 尚先提出了"外治之理，即內治之理，外治之藥，即內治之藥，所異 者法耳。"之獨特見解，奠定了外治法的理論基礎 ^(33-35)。

自橡膠引用入後，以橡膠為基質的硬膏劑逐漸增多，但主要仍用 在外用治療方面。由於中藥成分複雜，不可能測出所有成分。但利用 對中藥成分的理化性質、結構特點及其藥效學、藥動學與毒理學等的 深入研究，是發展中藥經皮給藥系統製劑的基礎。

（二）經皮貼片的現代發展

制的貼片陸續上市：clonidine（抗高血壓）、estradiol（治療骨質疏 鬆症、婦女停經症候群）、fentanyl（止痛藥）、nicotine（戒煙）、

nitroglycerin（治心絞痛、狹心症）、 testosterone （治療男性功能 低下）⁽³⁸⁾。

二、經皮吸收的機制

藥物要經過皮膚吸收，首先要能經由皮膚，發揮局部效果，然後 再進入血液循環而達到全身吸收的治療目的，因此，主要的藥物吸收 屏障為皮膚。

（一）皮膚的功能

皮膚除能與外界產生互動、適應環境外 ^(39-41) ，還有下列功能：

1、保護功能

保護體內器官、組織免受外界環境中機械、物理、化學、熱、

光、電、放射線等有害因素損害。並對於微生物、細菌等侵害具有免 疫功能。

2、感覺功能

皮膚含有豐富的神經纖維網，其神經感覺末梢，可接受冷、熱、

痛、觸、壓力等外界刺激引起的神經衝動，傳至大腦產生感覺。

3、調節體溫之功能

當環境溫度升高時，微血管擴張，散熱加速，使體溫不致過高；

反之，溫度降低時，微血管收縮，減少熱量散失，避免體溫過低。

4、代謝功能

皮膚含有很多水分及脂肪外，還有維生素、蛋白質、醣類、無機 鹽 類 及 酵 素 ， 這 些 物 質 參 與 身 體 氧 化 （ Oxidation ）、 還 原

（Reduction）、水解（Hydroxylation）、結合（Conjugation）等代謝 反應。

5、調節血壓的功能

皮膚是血醣的儲存室，當血醣增加時，很多血醣進入皮膚；若血 醣減少，皮膚中的血醣便釋放進入血液中。

6、分泌與排泄的功能

皮膚的皮脂腺及汗腺具有此功能。皮脂腺可以分泌皮脂，潤滑皮 膚；汗腺在體溫較高時，可以藉發汗而散熱。

7、吸收功能

有一些物質是可以經皮膚被吸收的。吸收與否和皮膚狀態、物質 的理化性質有關。

（二）皮膚的構造

人體最大的器官是皮膚，平均 70 公斤的人，皮膚表面積約為 1.5

∼2.0 m²，厚度一般在 0.5∼4 mm 之間，重量約佔體重的 16 % ⁽⁴²⁾。 每平方公分的皮膚含有 10 個毛囊、12 條神經、15 條皮脂腺、100 條汗腺和 3 條總長 92 公分的血管等附屬器 ⁽⁴³⁾。

圖 1. 皮膚構造圖

隨年齡、性別和部位不同而有差異。

表 皮 層 （ Epidermis）

表皮厚度約 0.16∼0.80 mm，由幾層大小、型態不同的細胞層組 成 ， 由 上 到 下 分 別 為 角 質 層 （ stratum corneum ）、 透 明 層

（stratumlucidum）、顆粒層（stratum granulosum）、棘皮層（stratum spinosum）、基底層（stratum basale） ⁽⁴⁵⁾ （圖 2）。表皮中除角質 層外，其他四層可統稱為活性表皮（viable epidermis），因角質層之 性質與其他層有較大不同。

1、角質層

由 15∼25 層死亡的角化細胞組成，形狀為扁平、排列緻密的小 片，細胞長約 30∼40 µm，寬約 0.5 µm，最外面 2∼3 層排列疏鬆較 易剝落，其他各層則緊密，具良好屏障作用。角質層厚度隨身體部位 不同而有所差異，眼瞼、包皮、額頭、腹部、肘窩等部位較薄，手掌 及腳底最厚 ⁽⁴⁶⁾。

角質層細胞由蛋白 質、類脂和水組成，蛋 白質 80 % 是 角蛋 白

（Keratin），為一種非水溶性的硬蛋白，吸水後重量可增加 5 倍

(47-49)

。脂質含量約 7 %，水分 15 %∼25 %；類脂填充於細胞間隙，

性質與脂肪類似，佔此層重量 14 %，其由三酸甘油脂、游離脂肪酸、

角質層細胞

顆粒層細胞

棘皮層細胞

基底層細胞

圖 2 角質層中各層之細胞

2、透明層

由充滿角質素的透明細胞組成，具有透過光線的功能。

3、顆粒層

顆粒層的細胞幾乎接近死亡，含有充滿角質的細胞，具有折射光 線的作用，可以減少紫外線照射入體內，也可以防止體內水分、電解 質的流失，並阻擋異物的滲入。

4、棘皮層

為表皮層中最厚的一層 ⁽⁵¹⁾，各個細胞間以棘連結，棘上有膠原 纖維（collagen fibers）、彈性纖維（elastin fibers），其作用為鞏固表 皮細胞組織。細胞之間有淋巴液通過，具有供給表皮營養以恢復疲 勞，並防止射線傷害。

5、基底層

? 表皮的母體，具有? 生新細胞的功能，表皮的各層細胞是角化 過程中不同階段的細胞形成的。基底層到角質層的細胞的動態變化，

稱? 角質化。一般表皮的角質化過程約需 3∼4 星期 ⁽⁵²⁾。表皮從基 底層形成細胞，增殖、分裂，向上層逐漸推移，最後至細胞衰亡、脫 落。此層並有色素母細胞，分泌黑色素製造膚色，抵抗紫外線的侵害。

表 1 角質層的組成

成分 含量 %

膽固醇酯（Cholesteryl ester） 10 三酸甘油脂（

Triacyl glcerols

脂肪酸（Fatty acid） 9.1 膽固醇（Cholesterol ） 26.9 神經醯胺 1（Ceramide） 3.2 神經醯胺 2（Ceramide） 8.9 神經醯胺 3（Ceramide） 4.9 神經醯胺 4（Ceramide） 6.1 神經醯胺 5（Ceramide） 5.7 神經醯胺 6（Ceramide） 12.3 神經醯胺糖? 元（Glucosylceramide） 0.0

膽固醇硫酸酯（Cholesteryl sulfate） 1.9

其他 11.1

表 2 角質層類脂於各部位的差異

類脂組成 腹部 大腿 臉部 腳底 總類脂含量(%) 6.5±0.5 4.3±0.8 7.2±0.4 2.0±0.6

各類脂含量(%) 極性類脂

（Polar lipids） 4.9±1.6 5.2±1.1 3.3±0.3 3.2±0.89 膽固醇硫酸酯 1.5±0.2 6.0±0.9 2.7±0.3 3.4±1.2

中性類脂

（Neutral lipids） 77.7±5.6 65.7±1.8 66.4±1.4 60.4±1.2 鞘脂類

（Sphingolipids） 18.2±2.8 25.9±1.3 26.5±0.9 34.8±2.1

真 皮 層 （ Corium； dermis）

活細胞及基質（matrix）構成，有豐富的血管、神經、淋巴管，汗腺、

毛囊、皮脂線等皮膚附屬器，皮膚附屬器有 80 %深入到皮下組織。

真皮層主要可分成兩層：乳頭層（papillary layer）與網狀層

（Reticular layer）⁽⁴⁹⁾。乳頭層與基底層交錯緊密連結，乳頭層含有 捲曲的毛細血管及末稍神經，膠原纖維、彈性纖維 ⁽⁵³⁾，是真皮中水 分最多的地方。因膠原纖維會膨脹，所儲藏水分佔全部皮膚組織的 60 % ⁽⁵⁴⁾。乳頭層對於水溶性物質通透性良好，但會阻礙水不溶性物 質之擴散。皮膚老化時，乳頭層會萎縮。網狀層較深，與皮下組織相 接，由彈性纖維與成膠原纖維所交組成的網狀組織，使皮膚緊實富有 彈性。真皮層中皮膚附屬器之如下 ⁽⁵⁵⁾：

1、汗腺

調節皮膚溫度，幫助體內流質的排出，如：身體內多餘的鹽分、

尿素、尿酸和水分。

2、皮脂腺

成囊狀，為不規則且大小不同的結構，皮脂腺主要分泌皮脂

（sebum），會經過毛孔到毛根，使皮膚與毛髮具光澤。皮膚表面的 脂質（皮脂與表面類脂的組成如表 3），因受皮膚微生物? 解，所以 油脂組成大不相同 ⁽⁵⁶⁾。

3、微血管：

供給皮膚營養。當藥物滲透至真皮時，便會被微血管吸收。

4、毛囊、毛乳頭：

毛乳頭為毛囊前端凹陷的地方，負責供給毛髮營養和發育。

5、淋巴管：

輸送營養成份供給表皮細胞的血管收集，並運送廢物。

6、末梢神經：

接收皮膚表面訊息再傳達至大腦。

皮 下 組 織 （ Subcutaneous tissue）

皮下組織的脂肪細胞負責製造並儲藏脂肪。脂肪的厚度隨部位和 性別有差異，一般女性比男性發達，成人又比小孩子發達 ⁽⁵⁷⁾。脂肪 有儲存熱量，保護組織，維持體溫的功能。人類脂肪主要為甘油三酯，

其 90 %以上為脂肪酸：肉荳蔻酸、棕櫚酸、油酸、硬脂酸、亞麻二 烯酸、十六碳烯酸。

皮膚表皮含水量最少，約 10∼25 %，皮膚表面的 pH 在 4.2∼

5.6；真皮層的 pH 為 7.1∼7.3，由皮膚表面向內部逐漸失去酸性。

表 3 皮膚皮脂與表面類脂之不同組成比例

組成百分比 %

組成 皮脂 表面類脂

鯊稀

（Squalene）

固醇酯

（Sterol ester）

固醇（未酯化） 0 1.5

蠟酯

（Wax esters）

三酸甘油脂 60 25

甘油脂及二酯

（mono- and Di-acyl glcerols）

0 10

脂肪酸 0 25

其他

（Unidentified）

（一）藥物經皮吸收的途徑 ^{(55, 58)}

藥物經皮吸收途徑主要有兩種，一是藉由表皮的滲透作用進入真 皮，另一是經由皮膚附屬器進入真皮層，兩者皆在滲透入真皮層後被 微血管吸收進入體循環。

1、經表皮吸收

角質層對藥物吸收有阻礙作用，同時對已滲透的藥物具有儲存作 用。藥物透過角質層有穿過角質層細胞或經由角質層細胞間隙兩種被 吸收途徑。

由於穿過角質層細胞的阻力較大，所以主要是藉由角質層細胞間 隙而被吸收。角質層細胞間質是由類脂分子形成的多層脂質雙層結 構，類脂分子的親水部分結合水分子成親水區，而烴鍵部分聚集成疏 水區。極性藥物分子主要經角質層之親水區擴散，非極性藥物經疏水 區擴散 ⁽⁵⁹⁾。

2、經皮膚附屬器吸收

皮膚附屬器面積只佔皮膚 0.1 %，雖吸收的速度快，但不是藥物 吸收的主要途徑。對一些離子型及大分子類的藥物，難以經由含類脂 的角質層吸收，仍需藉由皮膚附屬器，故此路徑仍具重要性 ^{(60, 61)}。

（1）經黏膜吸收：

如口腔的舌下粘膜、鼻粘膜、直腸粘膜等均為藥物外用的常見給 藥部位，因為粘膜處沒有角質層，粘膜下有很多的細血管，藥物透入 較容易、速度快。

（2）穴位吸收：

經絡理論是中醫的精髓，藥物若經人體的穴位滲透吸收，由經絡 傳遞到達身體各臟腑，其發揮的作用效果，一定特殊。經絡穴位處與 周圍皮膚相比，經絡穴位處皮膚具有阻抗低、電容大、電位高的電學 特性，有特異的聲學、熱學變化。因此，藥物經穴位吸收，可望疏通 經絡臟腑 ^(62-64)。

三、影響藥物經皮吸收的因素

藥物經皮吸收，受藥物特性、給藥系統的設計和皮膚的生理狀況 的影響。皮膚內的滲透速率，主要決定於藥物理化性質^{(55, 65)}。

（一）藥物因素

因促進藥物吸收技術的發展，使經皮吸收的藥物受物化和藥理性 質的限制性不再是絕對。但分子量、融點、溶解度、pKa 值的限制，

仍是重要的參考依據^{(58, 66)}。

（二）給藥系統性質 1、劑型影響

不同劑型中的藥物，有不同的釋放效果。若藥物為易釋放之劑 型，則有利於藥物的滲透。

2、給藥系統組成影響

給藥系統的副料，會影響藥物的溶解度、釋放及藥物與皮膚間的 分配。部分副料在穿透過程中會與皮膚相互作用，改變皮膚的屏障作 用，因而影響滲透性。若副料與藥物親合力強，則分配係數減小，滲 透係數降低 ⁽⁶⁷⁾。高分子聚合物，其聚合度及用量影響黏度與結構，

進而影響給藥系統中藥物的釋放⁽⁶⁶⁾。

3、pH 影響

pH 影響藥物的解離；離子型的藥物，滲透係數小，經皮吸收減 少，不解離，有助吸收。

4、給藥面積與藥物濃度

藥物經由皮膚的滲透是屬於被動擴散，釋藥量和藥物吸收量與給 藥面積和藥物濃度成正比。

（三）皮膚生理性質 ⁽⁶⁷⁾

1、皮膚部位

皮膚部位影響藥物滲透主要與角質層的厚度有關，越薄的部位

背部( 11 µm)＞前額(13 µm)＞陰囊( 5 µm) ⁽⁶⁸⁾。

2、個體差異

皮膚之個體間差異性很大，如：角質層厚度、單位面積汗腺與毛 孔、皮脂腺數量、性別、年齡、工作屬性等不相同，皆影響滲透性。

3、皮膚含水量

含水量增加後，角質層膨脹成多孔狀態，有利於藥物穿透；同 時還能使皮膚溫度提高，加速血液循環。

4、溫度

血管擴張使局部皮膚溫度升高，藥物滲透的速度增加，因而促 進吸收 ⁽⁶⁹⁾。

5、皮膚健康狀況

發炎、燒傷、濕疹、潰瘍、皮膚受創傷等，會使其屏障的功能降 低，造成滲透速率增加 ^{(70, 71)}。

6、重複應用

重複多次給藥可能引起給藥部位皮膚滲透性改變 ⁽⁷²⁾。

四、經皮給藥系統之組成及類型

目前開發的經皮給藥系統有許多種，其分類方法不一，大致上可 以分成三大類 ^(73-75) ：儲存室系統（Reservoir System）、基質系統

（Matrix System）和微儲存室系統（Microreservoir System）。

經皮給藥系統主要皆包含下列部分：支持層（backing layer）、

感壓黏膠層（pressure-sensitive adhesives；PSA）、儲藥室（drug reservoir）、保護膜（release liner），依不同類型之系統設計，另有 能控制釋放速率的控釋膜（rate-controlling membrane）。

（一）儲存室系統經皮給藥系統

儲藥室是由藥物及賦形劑所組成，位於支持層與控釋膜之間；並 藉由控釋膜作用，控制藥物釋放速率。儲藥室可以是溶液、軟膏或凝 膠等半固體劑型，控釋膜為微孔膜（microporous films）或非微孔膜

（non-porous films）⁽⁴⁾。儲藥室外塗上黏膠層後，系統即能黏附於 皮膚。如圖 3 所示。

（二）基質型經皮給藥系統

以高分子聚合物作為儲藥室負載藥物，根據儲藥室之不同設計，

又分為：

1、基質分散型（Matrix-dispersion system），如圖 4(a)。

儲藥室

支持層

控釋膜 黏膠層

圖 3 儲存室型經皮給藥系統

鋁箔 吸收性襯墊 支持層

黏膠層

儲藥室 圖 4 (a) 基質分散型經皮給藥系統

藥物儲存室

圖 4 (b) 黏膠基質型經皮給藥系統

鋁箔襯墊 背襯膜

黏膠層

聚合物基質

黏膠/藥物儲存室

控釋膜

除上述的單層系統外，還可以是多層的，由黏膠層及控釋膜組 成，為 DIA 多層膜型。

這些不同類型的經皮給藥系統中，具有控釋膜的系統能控制藥物 以零級速率釋放，遵循 Fick’s low ⁽⁴⁾。

五、應用於經皮給藥系統的高分子聚合物

經皮給藥系統除活性成份外，賦型劑中，含多種的聚合物，如：

控制藥物釋放速率的控釋膜、基質構成物（matrix formers）、感壓性 黏膠、支持層及保護膜。表 4 列出目前已開發應用的高分子聚合物⁽⁷⁶⁾。

經皮給藥系統的高分子聚合物中，較常用者如下^{（4, 77）}：

（一）基質構成物

1、丙烯酸（Acrylic acid matrices）

丙烯酸已在經皮給藥系統中作為基質薄膜，此類常用作製造藥 物多層型基質薄膜，常用的有Eudragit 系列 ⁽⁷⁸⁾，為不具黏著性的厭 水性聚合物，也可當作基質材料 ⁽⁷⁹⁾。

Carbopol 為另一種常用的丙烯酸聚合物又稱 carbomer，分子結 構中含有 52 %∼68 %的羧基基團，吸濕性強，呈弱酸性。在介質 pH

＞4 時，羧基離子化後沿著聚合物主鏈產生負電荷，同性電荷相斥使 捲曲分子鏈伸展呈極大的膨脹狀態而增稠，吸水膨脹後體積可以增加 1000 倍，並具有粘性 ⁽⁸⁰⁾。

C C

H C

H

O

表 4 經皮製劑使用之聚合物

天然聚合物 Carboxymethylcellulose

Cellulose acetate phthalate Gelatin

Gum Arabic Methylcellulose Arabinogalactan

Starch

Zein Nitrocellulose Propylhydroxycellulose

Shellac Waxes-paraffin

Natural rubber Succinylated gelatin 合成彈性體

Polybutadiene Polyisoprene

Neoprene Polysiloxane

Styrene-butadiene rubber Silicone rubber

Hydrin rubber Chloroprene

Butyl rubber Butyl rubber Acrylonitrile

Ethylene-propylene-diene terpolymer

合成聚合物 Polyvinyl alcohol

Polyethene Polystyrene Acetal copolymer

Polyurethane Polyvinylpyrrolidone

Poly(p-xylylene)

Polyhrdroxyethyl methacrylate

Polyvinyl chloride Polyacrylate

Chlorinated polyethylene Polyacrylamind

Polyether Polyester Polyurea

Epoxy

2、聚乙烯? 咯酮（Polyvinylpyrrolidone；Povidone；PVP）

PVP 為 阻 止 藥 物 形 成 結 晶 之 抗 核 種 試 劑 （ antinucleating agent），維持藥物的非晶型（amorphous），增加藥物溶解度，而能 快速溶於穿透的溶離液 ⁽⁸¹⁾。

N

CH-CH

n

3、羥丙基纖維素（Hydroxypropyl methylcellulose；HPMC）

為一親水、吸濕膨脹的聚合物。HPMC 因容易水合膨脹，導致 藥物能快速釋出作用（burst effect） ⁽⁸²⁾。

O O

OR CH₂OR

OR

O OR

OR

CH₂OR O

n R= H, CH3,

4、羧丙基纖維素鈉（Sodium Carboxylmethylcellulose）

此聚合物又可以稱為 SCMC、sodium CMC、CMC sodium 或

O O

OH

CH₂OCH₂COONa

OH

O OH

OR

CH₂OCH₂COONa O

n

（二）感壓性黏膠 ⁽⁸³⁾

經皮給藥系統最常用的 PSA 有：聚異丁烯（Polyisobutylene；

PIB ）、 聚 丙 烯 酸 酯 共 聚 物（ Polyacrylate copolymers ） 和 矽 膠

（Silicones） ^{(84, 85)}，這些 PSA 已很多使用於局部及系統性的藥物傳 送^（38）。雖然這三類 PSA 的化學性質和分子結構有很大的不同，但都 適合用於 TDDS 或皮膚治療系統（dermal therapy system），以及其 他需要與皮膚接觸的藥用領域。

（三）支持層

最合適的支持層材質應當具有彈性、良好的氧穿透率及高度的水

氣穿透率 ⁽⁸³⁾。支持層亦可設計為儲藥室 ⁽⁸⁶⁾。

（四）保護膜 ⁽⁸³⁾

黏膠層屬於包裝材料，而非運送有效成份的組成。保護膜選擇時 要考慮其與藥物、滲透促進劑、水等之穿透性。可選用表面自由能低

的塑膠薄膜，如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯，也可用有機矽處理，避 免黏膠層與保護膜發生黏附的情形。

第二章 阿茲海默症

老年癡呆症有許多類型，最常見的是早發性痴呆（early-onset or persenile dementia）和遲發性痴呆（late-onset senile dementia）的 總稱，佔老年癡呆 50∼60% ⁽⁸⁷⁾。阿茲海默症（Alzheimer disease；

AD）是由德國神經病學家 Alois Alzheimer 在 1907 年最先發現而命 名，為一種腦部細胞退化，導致腦組織萎縮的一種漸進性神經性退化 疾病，是一種原發性的老年癡呆症，常見於老年人的疾病中。在美國，

其發生率在 65∼74 歲的人口約佔 3%，75∼85 歲約 18.7%，85 歲 以上老年人則有 47.2 %；隨著人類壽命的延長，社會趨向老年化，

AD 的發生率逐年攀升，已成為造成老年人死亡原因的第四位 ⁽⁸⁸⁾。 AD 病程一般較長，約為 3∼20 年，因此給社會、家庭和患者帶來沈 重的負擔，給患者帶來極大的不便。

一、阿茲海默症之治療

（一）膽鹼神經傳遞物質取代療法（neurotransmitter replacement ） AD 症狀的發生與嚴重度和膽鹼乙醯轉移? 活性下降程度 ⁽⁸⁹⁾有 關，其治療可以給予直接及間接作用於膽鹼神經系統的藥物，如

乙醯膽鹼前驅物、擬膽鹼作用劑（Cholingeric agonist；N、M 受 體 作 用 劑） 和 乙 醯 膽 鹼 脂 ? 抑 制 劑 （ Acetylcholinesterase inhibitors；AchEI） ^(90-92)來提高中樞的乙醯膽鹼濃度，延長期受體

作用。

1、乙醯膽鹼脂? 抑制劑

乙醯膽鹼酯? 抑製劑可抑制乙醯膽鹼脂? 的水解作用，延遲乙醯 膽鹼的代謝分解，增加乙醯膽鹼的濃度，延長突觸後受體的興奮。此 類藥物是治療 AD 的主要用藥，且為最成功的方法。如 Tarcine 及其 水 解 產 物 Velnacrine ⁽⁹³⁾、 Physostigmine ⁽⁹⁴⁾、 Donepezil ⁽⁹⁵⁾、 Huperzine A，其中以 Huperzine A 的作用最強，能夠選擇性抑制乙 醯膽鹼? ，毒性及副作用最小⁽⁹⁶⁾。

5-HT3 具有調控大腦皮層之功能，能抑制皮層乙醯膽鹼釋放，

故使用 5-HT3 拮抗劑可增加乙醯膽鹼釋放，改善 AD 症狀，如 Ondansertron ⁽⁹⁷⁾。

2、擬膽鹼作用劑

與 N 或 M 受體結合，改善膽鹼神經的傳導功能，如 Bethanacol、

Arecoline、RS-86、Oxotremorine、Nicotine 等。

（二）雌激素（Estrogen） ⁽⁹⁸⁾

（三）抗氧化劑

抗氧化營養物質能夠有效減緩 AD 的症狀，如 Vitamin C 及

（四）神經生長因子（Nerve growth factor）

神經生長因子是神經細胞生存和分化所必需的物質，可延長神經

（五）抗發炎藥物 (Anti-inflammatory drugs)

根據流行病學的資料顯示非顛固醇顛抗炎藥可減低 AD 之發生

（六）鈣離子拮抗劑

給予鈣離子穩定劑，或給予阻斷鈣雕子流入 AD 患者的大腦神

（七）神經代謝促進劑

如 a-腎上腺受體阻斷劑 Nootropics、Hydegine ⁽¹⁰¹⁾、促進 血液循環的藥物 GABA 衍生物 Piracetam、 Oxiracetam，及銀杏製 劑等。

二、Huperzine A 之性質

（一）Huperzine A 之基本理化性質

1、 化學式：(5R, 9R, 11E)-5-amino-11-ethylidene-5,6,9,10- tetra- hydro- 7-methyl-5,9-methanocycloocta [b]pyridin- 2(1H)-one

2、 分子式：C15H18N2O 3、 分子量：242.32 4、 結構式：

N H₂N O

CH₃

H₃C

5、 感官性質：為白色至微黃色結晶粉末 6、 紫外光譜：λ max：231、313 nm 7、 融點：228-229℃

（二）來源植物

Huperzine A（石杉鹼甲）又稱為 fordine，為抗老年性癡呆的 有 效 成 分 ， Huperzine A 主 要 是 由 蕨 類 植 物 — — 石 杉 科 (Huperziaceae)，石杉屬 (Huperzia Bernh.)的蛇足石杉〔Huperzia serrata（Thunb）Trev.〕分離的一種新生物鹼 ⁽¹⁰²⁾。石杉科植物有 5 個屬 26 個種，除了蛇足石杉外，還有長柄石杉〔H.longipetiontata (Spring)〕、中間石杉〔H. serrata f. intermedia (Nakai)〕、長白山石 杉〔H. luciduca var. asiatica Ching〕、四川石杉〔H. sutchueniana (Herter) 〕、 湖 北 石 杉 〔 H. hupehensis Ching 〕， 馬 尾 杉 屬 (Phlegmariurus) 的華南馬尾杉〔P. fordii (Baker) Cheing〕、閩浙馬 尾杉〔P. mingcheensis Ching〕、廣東馬尾杉〔P. guangdongensis Ching〕、馬尾杉〔P. phlegmaria (Linn.) Hulod〕、狹葉馬尾杉〔P.

mingcheensis var. angustifolius C. Y. Ma 〕、 龍 岩 馬 尾 杉 〔 P.

longyanensis C. Y .Ma〕、矮小馬尾杉〔P. nanus C. Y. Ma〕、等 13 種。

在上述植物中，基本上都含有此成分，其中以蛇足石杉含量和蘊 藏量為較多。蛇足石杉又稱為救命王、千層塔、金不換，民間用于治 療癰癤腫毒、跌打損傷、清熱解毒等。

（三）藥理作用

Huperzine A 為脂溶性物質，分子小，易通過血腦障壁，是一

性的乙醯膽鹼酯? 抑制劑 ^(103-104)，其對乙醯膽鹼酯的強大抑制作用，

使分佈區神經突觸間隙內的乙醯膽鹼含最明顯升高，因而增強神經元 興奮傳導，強化腦部學習與記憶區的興奮作用，可以提高認知功能、

增強記憶、保持和促進記憶。Huperzine A 對重症肌無力、記憶力減 退和老年性癡呆具有良好的效果，其藥理作用如下：

1、 抗膽鹼酯? 作用：

由乙醯膽鹼酯? 的立體結構可發現，乙醯膽鹼酯? 的作用區為一 道深的裂縫，以此處與乙醯膽鹼結合，造成乙醯膽鹼無法發揮作用。

Huperzine A 的作用機轉是阻斷乙醯膽鹼酯? 的分解作用，可阻止內 生性乙醯膽鹼分解，使乙醯膽鹼含量升高，達到刺激腦內膽鹼傳遞系 統的功能。Huperzine A 對於乙醯膽鹼酯? 的抑制作用是毒扁豆鹼

（physositigmine）的 3 倍 ⁽¹⁰⁵⁾；對小鼠的腦、紅血球和豬腦的乙醯 膽鹼酯? 抑制強度為血漿丁醯膽鹼酯? （butylcholine esterase；

BuchE）抑制強度的數千倍 ⁽¹⁰⁶⁾。

2、 對學習記憶的作用

利用 Huperzine A以 0.1 mg/kg 腹腔注射及 0.3 mg/kg 灌食大 鼠，能夠改善二氧化碳引起的短時間識別障礙 ⁽¹⁰⁷⁾，並對大鼠的學 習、記憶的保持皆有促進的作用。以 0.1∼0.2 mg/kg Huperzine A 皮 下注射於大鼠， 利用水迷宮測試大鼠對空間的記憶，結果顯示

3、 對神經肌肉的作用

以 Huperzine A 以皮下注射 10∼25 µg/kg 或口服 50 µg/kg 於重 症肌無力之家兔，可以使其症狀明顯恢復；另外，靜脈注射 Huperzine A 除有加強肌肉收縮的作用 ⁽¹⁰⁸⁾之外，並能拮抗氯化管箭毒（d- tubocurarine）引起的阻斷作用。

第三章 中草藥層析指紋圖譜之建立與確效

中藥業發展至今，中草藥指紋圖譜質控技術已是牽動行業全面進 步的關鍵技術。其應用研究，對保証中成藥功效、提高中藥工業整体 水準，帶動中藥農業現代化，推進中藥走向世界，有非常重要的現實

意義^{(109, 110)}。中草藥指紋圖譜的特點是（1）通過指紋圖譜的特徵性，

能有效鑑別樣品的真偽；（2）通過指紋圖譜主要特徵峰的面積和比例 的制定，能有效控制樣品質量，保証樣品質量的相對穩定。目前指紋 圖譜已成為國際公認的控制中藥或天然藥物質量的最有效方法。

各種指紋圖譜方法的選擇和建立，應是互補的，應該根據被分析 的檢品需要和可行而定。可以使用的分析儀器為：

1、紅外線光譜（IR）

對純化合物而言，紅外線光譜有特徵吸收峰-即指紋區。但對於 多種混合物的中藥提取物而言，所檢測出來的圖譜為多種化合物圖譜 的堆疊結果，若單獨做為指紋圖譜的工具，並不容易。

2、紫外線光譜（UV）

雖然已有相當多的資料表現用 UV 做為指紋圖譜的可行性，但僅 用 UV 容易會有雜訊干擾，以及不同的化合物卻具有相似的紫外光 譜。也可能不適於單獨做為指紋圖譜檢測工具。

3、X-射線繞射法（X-ray）

X-射線繞射法是研究物質的物相以及晶體結構的主要方法。混合

珠、熊膽等之鑑別上。

4、薄層層析法（TLC）

薄層層析分析具有快速、經濟、可靠、操作簡單、適用範圍廣、

再現性好等優點。雖然解析度沒有管柱層析分析高,但它提供的層析 圖獨有的特點,為在同一薄層板上同時可比較 18 個樣品的指紋圖譜。

如果配合層析圖掃描或數位處理，可獲得相應的積分資料。但薄層層 析分析是開放式的層析系統，較容易受到環境的影響，結果會產生誤 差。

5、高效液相層析法（HPLC）

高效液相層析具有分離效果好，靈敏度高，選擇性高，分析快速 等優點，並能夠反映出檢品化學成分組成以及含量的分布。而且還能 同時串聯不同的檢測器如 IR、UV、PDA、MS 等，產生大量的資訊。

因此是目前用途最廣、最適合用來製作指紋圖譜的工具。在利用 HPLC 測定指紋圖譜時,峰的純度是影響峰值重現和準確的關鍵因素, 所含成分越多,其穩定性就越差,同時在對指紋圖譜相似性研究的過程 中,也會影響到數據的比較。

6、高效毛細管電泳法（HPCE）

具有分析速度快、分辨能力強、再現性好、管柱分離效果佳、清 洗管柱容易等優點。目前已成功的用於分析生物鹼、黃酮、香豆素、

強心甘等。

7、氣相層析（GC）

氣相層析是適合揮發性成分分析。具有高速、高選擇性、高靈 敏度、用量少等優點。氣相層析是密閉系統，因此不受外界干擾，穩

定性好，非常適合用來製作揮發性藥材的指紋圖譜。質譜與氣相或液 相層析的聯用(GC/MS、LC/MS)，既能分離各成分,又能提供其化學 結構資訊,是提供更深層次分析資訊的有力工具,而且其檢測的高靈敏 度，可以解決某些藥材近緣品種指紋圖譜中的指紋特徵。中藥成分過 於複雜,結構解析的準確率和足夠強大的質譜化學結構資料庫有關，

尚待解決。

8、聚合酵素連鎖反應（PCR）

由於 DNA 分子標記直接分析的是生物的基因型而非表現型，因 此基因在分子層次上的檢測，是最能表現物種遺傳上的差異。檢測結 果不受藥材生產環境、採收季節以及各種後續處理過程等影響，對於 中藥物種的鑑別更加準確可靠。

無論選擇何種分析方法,建立指紋圖譜的基本要求是專一性(排他 性 )、 重現性和實用性 。總觀以上各種分析方法，層析指紋圖譜 (Chromatographic Fingerprint)是最適合用來鑑別及品質品管中藥的 方法。本實驗採高效液相層析法，選定穿山龍，作為建立中草藥層析 指紋圖譜之對象。

穿 山 龍 1、 基原

衛矛科植物南蛇藤 Celastrus nindsii Thunb. 藤莖。

2、 別名

南蛇、白龍、老龍皮、臭花椒、老牛筋。

3、 形態特徵

落葉攀援灌木，高達3~8m。小枝圓柱形，灰褐色或暗褐色，

有多數皮孔。單葉互生;葉柄長1-2 cm;葉片近圓形、寬倒卵形或長 橢圓狀倒卵形，長5~l0cm，寬3~7 cm，先端漸尖或短尖，基部楔 形，偶為截形，邊緣具鈍鋸齒。腋生短聚傘花序，有花5-7朵，花 淡黃綠色，雌雄異株;花尊裂片5，卵形;花瓣5，卵狀長橢圓形，長 4-5mm;雌花具有5雄蕊;雌蕊1，子房上位近球形，柱頭3裂;雄花的 雄蕊稍長，雌蕊退化。果球形。直徑 7~8mm。種子卵形至橢圓形，

有紅色肉質假種皮。花期4~5月。果熟期9-10月。

4、 生境分布

台灣本島低中海拔灌叢中。

5、 功效與主治

祛風除濕，活血通經。治筋骨疼痛、四肢麻木、小兒驚風、痧 症，痢疾。

6、 採集加工

春、秋季採收，鮮用或切段曬乾。

研究目的

本研究之目的為擬使用少量的甲基丙烯酸脂（俗稱亞克力黏 膠），添加水性聚合物，作為藥物儲存室，製成透氣度佳、輕薄、之 水性經皮貼片。若可行，將加入中草藥—穿山龍之萃取液於聚合物混 合後製成貼片，評估直接中草藥萃取液對貼片黏性之影響，發展可含 中藥液之貼片。

另外，本研究擬以阿茲海默症治療藥 Huperzine A 作為活性藥 物，研究其長效型水性貼片之配方。