• 計畫中文名稱 第二型環氧化脢制劑防止單側輸尿管阻塞引起之腎纖維化是經由誘發鐵血紅素氧脢
• 計畫英文名稱 Prevention of Renal Fibrosis in Unilateral Ureteral Obstruction by Cyclooxygenase-2 Inhibitor Is Mediated through Heme Oxygenase-1 Induction
• 系統編號 PC9508-0637 • 研究性質 基礎研究
• 計畫編號 NSC95-2314-B038-037 • 研究方式 學術補助
• 主管機關 行政院國家科學委員會 • 研究期間 9508 ~ 9607
• 執行機構 台北醫學院醫學系
• 年度 95 年 • 研究經費 950 千元
• 研究領域 臨床醫學類
• 研究人員 侯君正
• 中文關鍵字 第二型環氧化.抑制劑; 轉型生長因子-�; 鐵血紅素氧.; 腎臟纖維化症
• 英文關鍵字 --
• 中文摘要 過去十年末期腎臟病(end-stage renal disease)的病人數目快速的增加。目前 慢性腎臟病的治療僅限於免疫抑制療法、限制高蛋 白食物、ACE 的抑制劑及血 管增壓素受體的拮抗劑等。雖然上述療法能減輕或延緩腎臟疾病的病程，但是很 多腎臟病患仍 持續惡化至末期腎臟病。因此找出更多可靠的治療策略是刻不容緩 的重要研究課題。腎小管及間質纖維化(tubulointerstitial fibrosis)是末期腎臟病主 要病理特徵，也是造成腎功能惡化的重要因素，但是至目前仍無適當的治療方法 來減緩腎纖維化 的進行。近來動物及人體研究顯示在進行性腎炎，出現第二型環 氧化.顯著的誘發。非類固醇抗發炎藥物(NSAID) 在臨床上 廣泛使用於關節炎 及慢性發炎性疾病，其抗發炎作用主要經由抑制環氧化.，減少發炎介質生成。 近年來更發展出選擇性第 二型環氧化.抑制劑。在 5/6 腎臟切除之大白鼠，以第 二型環氧化.抑制劑治療顯著減少尿蛋白及腎纖維化。這些研究成果顯 示第二型 環氧化.可能成為治療腎臟纖維化的標的，但是其詳細的作用機制尚未完全清 楚。我們先前的研究發現第二型環氧 化.抑制劑可以誘導鐵血紅素氧.(heme oxygenase-1；簡稱 HO-1)的蛋白表現。本研究擬探討第二型環氧化.抑制劑 celecoxib 對 於大白鼠單側輸尿管結紮導致腎纖維化的影響及其可能機轉。此外， 轉型生長因子-（TGF-）與腎臟纖維化病變的進行有 密切的關係。而Smad 蛋 白又在 TGF-的訊息傳遞中扮演重要的角色，並和 TGF-的活性及腎臟纖維化病 變有密切的關係。
我們也擬進一步利用細胞模式探討celecoxib 對 TGF-所刺激 的細胞外間質合成增加及其訊息傳遞過程是否有影響；並進一 步探討在調 控 TGF-的作用中所扮演的角色。我們研究的重點如下： 研究重點#1 建立以單側輸尿管結紮之大白鼠動
物模式，並探討第二型環氧化媒 抑制劑是否能抑制腎纖維化病變，觀察 celecoxib 治療對腎小管損傷及間質纖 維化的影響。
我們也將探討celecoxib 治療是否影響 Smad-3 轉位到細胞核。 研究重點#2 探討 celecoxib 對 TGF- 1 刺激下細胞外間質的表 現及分泌的影響。 並進一步發展細胞模式，以 TGF- 1 處裡腎膈細胞及 NRK49F 腎間質纖維母 細胞，加入 celecoxib 後並觀 察fibronectin、膠原蛋白及 MMP-9 的表現。 研究重點#3 探討 HO-1 在 TGF-所誘導的腎纖維化及其訊息傳遞中所扮演的 角 色。我們已發現以celecoxib 處理腎膈細胞可增加 HO-1 的表達；我們將再 以 TGF- 1 處理大白鼠腎膈細胞及 NRK49F 腎間 質纖維母細胞，分別加入 HO-1 的藥理抑制物或 siRNA 以觀察對 fibronectin、膠原蛋白及 Matrix metalloprotenase-9(MMP-9) 表現的影響。 研究重點#4 探討 CO 在 TGF-所誘導的腎纖維化及其訊息傳遞中所扮演的角 色。先以 TGF-處裡大白鼠腎 膈細胞及NRK49F 纖維母細胞，分別加入 CO donor 或加入 Hb 移除 CO 以觀察 CO 對 fibronectin、膠原蛋白及 MMP-9 的表 現的影響。我們也擬探討CO 對 Smad 蛋白的磷酸化、轉位及利用 luciferase reporter gene 瞭解其基因表現是否受 CO 的調控。
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