九十七年五月十日 中國藥訊 第十一卷 第四期
1口服糖尿病藥物的新選擇--JANUVIA
謝家興 藥師
前 言
自 1987 年以來，糖尿病直居國人十大死 因第五位；2002 年起，躍居至第四位，維持至 今。糖尿病的治療除了飲食及運動的控制之 外，口服糖尿病藥物及注射胰島素仍是治療的 主軸。基於方便性及順從性的考量，又以口服 藥物最為病患所接受。然而，口服藥物長期使 用之後可能因為耐受性等因素，導致必須改用 胰島素注射來治療。因此，2006 年美國糖尿病 學會(America Diabetes Association)修正第 2 型糖尿病最新治療準則，建議提早使用胰島 素，有助於糖尿病的正面治療。 2007 年 JANUVIA 上市，讓口服藥物多了 新的選擇，根據臨床實驗結果，此藥物的降血 糖效果與其他藥物差不多，相較於其他藥的優 點是較不易增加體重、也不易產生低血糖的副 作用。 2009 年 3 月起，健保局將此藥物納入健 保給付，對於糖尿病患者來說真不啻是個福音!JANUVIA (sitagliptin phosphate)是具有 高度選擇性的口服 DPP-4 (dipeptidyl peptidase 4)酶抑制劑，用於治療第二型糖尿 病。DPP-4 抑制劑乃是一種腸泌素(incretin) 增強劑類的藥物。透過抑制 DPP-4 酶的作用， 可提高兩種已知的活性腸泌素激素的濃度，即 GLP-1 (glucagonlike peptide-1)與 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide)。當血糖濃度正常或升高時， GLP-1 與 GIP 會提高胰臟細胞合成及釋出胰島 素(insulin)的作用。GLP-1 也會降低胰臟細胞 的昇糖素(glucagon)分泌作用，進而降低肝臟 的葡萄糖生成作用。GLP-1 刺激胰島素釋出與 抑制 glucagon 分泌的作用在血糖濃度偏低時 並不會出現。當葡萄糖濃度升高超過正常範圍 時，GLP-1 與 GIP 的胰島素分泌刺激作用都會 隨之增強。因此，GLP-1 並不會減弱身體在低 血糖的情況下所產生的正常 glucagon 反應。 此機轉並不同於在 sulfonylureas 中所見 的機轉；sulfonylureas 在葡萄糖濃度偏低的 情況下也會刺激胰島素釋出，致使第二型糖尿 病患者和正常人發生誘發性低血糖。 而 Sitagliptin 在治療濃度下並不會抑制 DPP-8 或 DPP-9 這些密切相關的酶。 Sitagliptin 的 化學結構與藥理作用都不同於 GLP-1 類似物、 胰島素、sulfonylureas 或 meglitinides、 biguanides、過氧化小體增生活化接受體 (peroxisome proliferator-activated receptor gamma；PPARγ)促動劑、葡萄糖苷酶 抑制劑及 amylin 類似物。
治療分類與機轉
攝取食物 腸胃道吸收 DPP-4 酶可抑 制 incretins DPP-4 抑制劑 (sitagliptin) 腸泌素(incretins)從腸道釋放 胰臟 α-cell、β-cell (GLP-1) (GLP-1 and GIP) ↓Glucagon ↑Insulin九十七年五月十日 中國藥訊 第十一卷 第四期
2臨床研究
單一療法臨床研究：共有 1,262 位第二型 糖尿病患者曾參與兩項評估 JANUVIA 單一療 法之療效與安全性的雙盲安慰劑對照研究，其 中一項為 18 週研究，另一項為 24 週研究。這 些血糖控制不良(HbA1c 值為 7%至 10%)的患 者經隨機分組後，分別接受每日一次 100 毫克 或 200 毫克之 JANUVIA 或安慰劑的治療。和 安慰劑相比較，使用每日 100 毫克的 JANUVIA 治療可使 HbA1c、FPG 及 2 小時 PPG 獲得明 顯的改善。另外，每日 200 毫克之劑量的降血 糖效果並未優於每日 100 毫克的劑量。 JANUVIA 對血脂終點評估指標的影響和安慰 劑相當。在這兩項研究中，使用 JANUVIA 治 療之患者的體重皆未較基礎值增加，而使用安 慰劑的患者則有小幅減輕的現象。使用 JANUVIA 治療之患者中的低血糖發生率和使 用安慰劑者相當。 在合併療法方面：不論是與 Metformin 的 初始合併治療或是嚴重高血糖的合併治療，其 降血糖效果都比單獨使用 Metformin 的效果更 明顯。 在以 Glipizide 作為活性藥物對照之研究 中，兩者相對於 HbA1c 基礎值的降低程度皆為 0.67%，由此可見這兩種藥物的療效彼此相 當，但 JANUVIA 治療組中的低血糖發生率 (4.9%)要明顯低於 glipizide 組(32.0%)。使用 JANUVIA 治療之患者的體重有明顯較基礎值 減輕的現象，而使用 glipizide 治療之患者的體 重則有明顯增加的現象(分別為-1.5 公斤與 +1.1 公斤)。 在與 Pioglitazone 合併治療中，和安慰劑 加 pioglitazone 相比較，JANUVIA 與 pioglitazone 併用可使 HbA1C 與 FPG 獲得明 顯的改善。HbA1c 方面的改善效果並不會因 HbA1c 基礎值、先前的抗高血糖治療、性別、 年齡、種族、BMI 基礎值、診斷出罹患糖尿病 後所經過的時間、出現代謝症候群、或胰島素 抗性(HOMA-IR)或胰島素分泌(HOMA- )的評 估指標而受到影響。在使用 JANUVIA 治療的 患者中，和使用安慰劑的患者相比較，三酸甘 油脂有略為降低的現象。在體重變化方面， JANUVIA 治療組與安慰劑組之間並無任何明 顯差異。 與 Glimepiride 或與 Glimepiride 加 Metformin 的合併治療中，和安慰劑相比較， JANUVIA 可使 HbA1C 與 FPG 獲得明顯的改 善。在整體研究對象中，HbA1c 相對於基礎值 之降低程度和安慰劑相比較的差異為 -0.74%，FPG 則為-20.1 mg/dL。HbA1c 方面 的改善效果並不會因性別、年齡、種族、BMI 基礎值、診斷出罹患糖尿病後所經過的時間、 出現代謝症候群、或胰島素抗性(HOMA-IR)或 胰島素分泌(HOMA-β)的評估指標而受到影 響。和使用安慰劑的患者相比較，使用 JANUVIA 治療之患者的體重有略為增加的現 象。 另外，FDA 當初審核 JANUVIA 時有提 到，JANUVIA 所抑制的 DPP-4 屬於免疫因子 之一，是否會影響人體免疫？關於這一點，藥 廠後續進行了猴子動物試驗，在猴子體內注射 1000 倍 DDP-4 抑制劑，結果並無明顯免疫能 力下降的情形發生，於是 FDA 通過其上市許 可。結 語
JANUVIA 的核准適應症為第 2 型糖尿病的 治療。其建議劑量為每日一次 100 公絲，可單 獨使用或與 metformin 等其他糖尿病藥物一起 使用。不需監測肝功能，肝腎功能不全皆可使 用，唯腎功能不全者需調整劑量。 對 18 歲以下小兒病患的安全性及有效性 尚未獲得確立，因此不建議用於 18 歲以下患 者。動物生殖研究顯示並不具致畸性，懷孕分 級雖列為 B 級，但目前並無適當且完整的孕婦 研究，因此和其它口服降血糖藥物一樣，懷孕 期間並不建議使用。 JANUVIA 目前並沒有明顯的藥物交互作 用產生，且較不易增加體重、也不易產生低血 糖的副作用，唯獨新藥的藥費較高且限自費使 用，因而用藥比例較低；但隨著三月起納入健 保給付之後，相信 JANUVIA 將會正式成為治 療糖尿病的新武器。參考文獻
九十七年五月十日 中國藥訊 第十一卷 第四期
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