利用有機膦試劑作為催化劑對 2-Arylidine-1,3-Indandione 進行 β-位醯化反應和以分子內 Wittig 反應進行吲哚與呋喃之化學選擇性合成

全文

(1)國. 立. 臺. 灣. 師. 範. 大. 學. 化. 學. 系. Department (Graduate institute) of Chemistry, National Taiwan Normal University. 利用有機膦試劑作為催化劑對 2-Arylidine-1,3-Indandione 進行 β-位醯化反應和以分子內 Wittig 反應進行吲哚與呋喃之化學選擇性合成. Direct β–Acylation of 2-Arylidine-1,3-Indandiones Catalyzed by Organophosphanes and Preparation of Indoles and Furans via Chemoselective Intramolecular Wittig Reactions. 指導教授: 林文偉博士研究生: 許家寧. 中華民國一百零二年六月.

(2) 簡歷作者 : 許家寧生日 : 民國 78 年 04 月 19 日籍貫 : 臺灣臺北市學歷 : 民國 96 年臺北市立內湖高級中學畢業民國 100 年私立淡江化學系畢業民國 102 年國立臺灣師範大學化學研究所碩士畢業. I.

(3) 摘要本論文可分成兩大主題，在第一部分中使用催化量的有機膦試劑對 2-Arylidine-1,3-indandione 做直接 β-位之醯化反應；並在第二部分中探討分子內 Wittig 反應的化學選擇性，針對中間體上兩個不同的反應中心進行吲哚化合物與呋喃分子之選擇性合成。. 第一部分：一個新的合成方法可針對 α,β-不飽和酮基之 β 位置進行直接的醯化反應。以 1,3-二茚酮烯類衍生物作為探討此反應之主要目標起始物，反應中使用催化量的膦試劑與醯氯反應，並且在三乙基胺試劑下可得到 β-醯化產物。多種醯氯試劑皆可良好的被應用於反應中並都擁有不錯的產率。除了多種 α,β不飽和酮基皆可很好的被應用於反應中外，此合成策略也成功地延伸至使用 α,β-不飽和的酯基與醯胺基作為起始物中。另外，也將醯化產物繼續經由 hydazination 反應合成 pyridazine 產物。經由此二步反應，可有效率的合成出一個具有雜環的多環結構化合物。. 第二部分：針對本實驗室所開發的分子內 Wittig 反應之化學選擇性進行探討。設計一個同時具有酯基與醯胺基之中間體，以分析分子內 Wittig 反應對於兩者間在生成吲哚化合物與呋喃分子之間的化學選擇性作探討。. 關鍵字： β-醯化反應、分子內 Wittig 反應. II.

(4) Abstract This. thesis. is. divided. into. two. parts:. direct. β–acylation. of. 2-Arylidine-1,3-indandiones catalyzed by organophosphanes (part I), and synthesis of indoles and furans via chemoselective intramolecular Wittig reactions (part II).. In the first part, we have developed a new synthetic method for β–acylation of 2-Arylidine-1,3-indandiones.. In. the. reaction. only. catalytic. amount. of. organophosphane was required to provide acylated products in up to 98% yield. Starting from various substituted 2-arylidene-1,3-indandiones and acyl chlorides in the presence of Et3N. Further application using acylated products as starting materials was also performed to afford pyridazine compounds in good yields.. Compounds having indole framework are important for pharmaceutical aspect. In the second part, a developed protocol in our laboratory was utilized to synthesize indole compounds. In order to investigate the chemoselectivity of intramolecular Wittig reactions, we designed ylides as reactive intermediates with both ester and amide functionalities. Keyword : β-Acylation, Intramolecular Wittig reaction. III.

(5) 謝誌即將從師大畢業，回首過去的這段時光，兩年前剛進實驗室的一切點點滴滴都還歷歷在目。這兩年的時光中有歡笑也有淚水，但真的到了畢業的這一刻，其實真正讓人回想的都是那些大家一起奮鬥的時光。能夠畢業，最感謝的是我的碩班指導老師-林文偉老師。很感謝老師給予機會讓我能進到 WWL 實驗室，並且給予一個很好的實驗室環境學習。在過去這兩年的時間中，謝謝老師總是很有耐心的教導我並給予實驗上的指導。除了化學上的知識外，也感謝老師教導我堅持與自信這兩件事的重要。能夠順利地走到今天的這一步，真的很謝謝謝老師的耐心指導與照顧。也感謝兩位口試委員，楊德芳老師與姚清發老師花時間仔細的看過我的論文，並且特地撥空參加畢業口試，給予我論文上的建議與指導。另外，我也感謝我的學長姐們，感謝科維學長，記得剛來實驗室時，在一切都還懵懵懂懂之際，你總是跟我分享實驗室中的事；感謝昱彰學長，雖然總是小胖友的亂叫但第一個教我怎麼洗 NMR tube 的也是你。雖然我們相處的時間不長，但謝謝你們。感謝永俊學長，教導我很多嚴謹的實驗方法，在與學長共用一個 HOOD 的時光中，也謝謝學長的包容；感謝祥恩學長，帶領我進入分子內 Wittig 反應的世界；感謝博後 Uptal Das，謝謝你讓我可以在討論時順便練習我的英文，並且一起解決同 HOOD 中的問題；感謝玉婷學姊，帶著我完成來到實驗室的第一個反應，並在碩一時期總是很有耐心地教導、鼓勵著我；感謝家睿學長，在這兩年的時光中，教導我很多實驗上的知識，這兩年來真的很謝謝你；感謝玫春學姊，教導我學習上該有的負責態度；另外也感謝書綺學姊與宗澤、展輝學長，碩一時期的種種教導與照顧。感謝乙鈴，在剛進來實驗室時，教導我很多實驗上要注意的事情，由衷地祝福妳能早日順利畢業；感謝一起畢業的玉珊與彥得，一起修課的日子、一起熬夜 IV.

(6) 準備報告的日子和最後一起準備口試的日子。謝謝這兩年的日子有你們一起努力。感謝綺翰，謝謝你總是很熱心地幫大家的忙，事情託付給你總是讓人很放心，也祝福你能早日畢業；也感謝實驗室所有的學弟妹們，宇琇學妹，我們好有緣可以同實驗室又同寢室，繼續保持妳的幹勁，相信未來的妳一定不可限量；政哲學弟，很高興這一年多的日子可以跟你一起在同一個題目上努力喔，接下來的一年也要繼續加油；還有禮翔、奕儒、錦良學弟以及淑媚妹妹，謝謝這些日子來所帶來的歡笑，未來的日子也要繼續努力！由衷的祝福你們接下來的日子裡實驗一切都順順利利！除了感謝實驗室的同學們，也非常感謝我的高中與大學摯友邑旬、俐廷、婉君與仁屏，謝謝妳們一路的陪伴、傾聽以及建議。前方還有不同的人生挑戰等著我們。而我想說：嘿，蘇小屏，我們順利畢業了。最後是我最親愛的家人們，總是願意傾聽我，並且跟我聊人生經歷與給予我愛和鼓勵的爸爸，媽媽與哥哥。謝謝你們這些年來的包容，真的很幸運有你們作為我的家人，永遠愛你們。. 許家寧瑾致中華民國一○二年六月. V.

(7) 目錄簡歷摘要謝誌目錄. I II IV VI. 第一章. 利用有機膦試劑為催化劑對 2-Arylidine-1,3-indandione 做直接 β-位醯化反應. 1-1. 前言....................................................................................................................................1 1-1-1. 碳-碳鍵結生成反應.................................................................................................1 1-1-2. 利用金屬反應在烯類起始物上建構碳-碳鍵結 .....................................................2 1-1-2-1. 金屬催化反應方法發展愈應用 ........................................................................2 1-1-2-2. 使用金屬催化反應用在烯類醯化反應.............................................................5 1-1-3. 以有機方法在起始物雙鍵上進行醯化反應 ........................................................ 11 1-1-3-1. Morita-Baylis-Hillmann.....................................................................................12 1-1-3-2. 極性反轉反應 ..................................................................................................13 1-1-3-3. 氧化醯化反應 ..................................................................................................15 1-2. 研究動機 ........................................................................................................................17 1-3. 文獻..................................................................................................................................18 第二章. 以分子內 Wittig 反應進行吲哚與呋喃之化學選擇性合成. 2-1. 吲哚化合物......................................................................................................................20 2-2. 吲哚化合物的合成策略及文獻 ......................................................................................22 2-2-1. 第一類型：建構 C3 - C3a 鍵結合成吲哚化合物 ..................................................23 2-2-2. 第二類型：建構 N1-C7a 鍵結合成吲哚化合物 ....................................................24 2-2-3. 第三類型：建構 N1 - C2 鍵結合成吲哚化合物 ...................................................25 2-2-4. 第四類型：建構 C2 - C3 鍵結合成吲哚化合物...................................................26 2-2-5. 第五類型：C3a – C4/ C7 – C7a 由吡咯起始物合成吲哚化合物 ...........................26 2-3. 研究動機..........................................................................................................................27 2-4.文獻 ..................................................................................................................................31. VI.

(8) 第一章、利用有機膦試劑為催化劑對 2-Arylidine-1,3-indandione 做直接 β-位醯化反應 1-1. 前言 1-1-1. 碳-碳鍵結生成反應化學反應主要是專注於鍵結的生成與斷裂。當有機化學家在嘗試合成一個新的分子時，建構新的鍵結是一個重要的課題。常見的鍵結包含碳-碳鍵的生成與碳-異核原子 (heteroatom) 鍵生成。由於有機分子主要是以碳原子為主要骨架，因此在建構各類鍵結中，以如何能順利建構出一個新的碳-碳鍵結為最重要的項目。至今已有許多屬於碳-碳鍵生成的反應已被發現，並被大量的應用在藥物發展等合成應用中。其中可大致分類成使用金屬的金屬催化反應與有機反應，因此在下一章節將先針對金屬反應的發展做簡單的介紹，並引用幾篇與本篇主題相關的金屬反應的文獻，之後再針對不須使用金屬的有機反應領域做詳述。. 1.

(9) 1-1-2. 利用化學方法在烯類起始物上建構碳-碳鍵結 1-1-2-1. 金屬催化反應方法發展與應用 1 (1) 有機銅試劑與鹼金族與鹼土金族的應用金屬催化反應最初是由有機銅試劑與鹼金族與鹼土金族開始發展。最初階段，金屬催化反應並未見有很好的位向選擇性，而多數為自身偶合反應 (Homocoupling)。另一方面由於有機鈉與有機鉀試劑皆具有高反應性，因而也使得這類金屬試劑的應用同時也受到限制。為了增加對官能基的容忍度，較溫和的親核性試劑如格任亞試劑 (Grignard reagent) 為此一階段重要的發現。格任亞試劑為一個有機鎂金屬鹵化試劑，由 1900 年 Grignard 所發表，利用鹵化烷與鎂金屬在乙醚中進行反應，先得到的有機鎂金屬化合物 2 ，之後再和醛或酮 1 反應可得到二級或三級醇 3。而這種有機鎂金屬化合物就稱為格任亞試劑 2。. 式一、化合物 3 合成. (2) 鈀金屬催化反應到了 1972 年 Heck 教授發現了鈀金屬可應用於金屬催化反應。Heck 在 1972 年使用芳基碘化物 4 在鈀金屬下可在烯類上進行偶合反應，也是最常被應用於金屬催化劑反應中的金屬試劑。. 式二、化合物 6 合成 2.

(10) (3) 各種有機金屬試劑的發展由於有機鎂試劑與有機鋰試劑的反應活性太活潑，使得許多官能基團不易在反應過程中完整地被保留；因此，在 1976-1995 年間，化學家們致力於研發活性較溫和的有機金屬試劑。例如，Negishi 反應所使用的有機锌試劑、Stille 反應中使用的有機錫試劑、Suzuki-Miyaura 反應中使用的有機硼試劑以及 Hiyama 反應中所使用的有機矽試劑均屬於上述試劑。. I.. 有機錫試劑 1976 年，Eaborn 教授發表第一個利用鈀金屬催化進行六甲基二錫烷 8 與. 碘化芳香環物質 7 間的偶合反應，但此反應卻會產生鹵化試劑的二聚合副產物。之後於 1978 年時，Stille 教授利用苯甲醯氯 10a 和四甲基錫 (tetramethyltin) 11 在鈀金屬催化下進行較溫和的偶合反應。使用有機錫試劑在建構碳-碳鍵結時是一個很好的策略，但最大的缺點為錫試劑屬於毒性的試劑。因而，找尋其他的有機金屬來取代有機錫試劑屬於必要的策略。. 式三、Eaborn 教授使用有機錫試劑與點化芳香環化物間的偶合反應. 式四、Stille 使用四甲基錫與苯甲醯氯進行偶合反應 3.

(11) II.. 有機硼試劑早在 1975 年，Heck 便發現使用過量的鈀金屬試劑時，硼酸在反應中會和. 有機金屬試劑競爭。而 Suzuki 最大的貢獻就是將這個概念引進催化的領域， 1979 年 Suzuki 與 Miyaura 使用溴苯 13 有機硼試劑與 14 反應在鈀金屬催化下成功得到偶合產物 15，產率為 98%。. 式五、硼酸試劑在鈀金屬催化偶合反應 Suzuki-Miyaura 反應的優點包括：有機硼起始物可穩定存在於空氣或水氣中，降低了實驗操作上的困難度、具有溫和並且方便的反應條件之特色、並且與前述的錫試劑相比時，硼試劑反應後之無機副產物毒性較低且較易移除。上述優點使得 Suzuki-Miyaura 反應適合應用在工業上的大量合成。. III. 有機矽試劑 1988 年，Hiyama 教授使用碘化芳香環化合物 16 與有機矽試劑 17 在鈀金屬催化下進行偶合反應進行，並且在反應中加入了氟試劑 (tris(dimethylamino)sulfonium difluorotrimethylsilicate, TASF)。氟試劑在反應中可活化有機矽試劑進行金屬置換。Hiyama 偶合反應，較之前的有機錫試劑或有機硼試劑來得更安全。. 式六、有機矽試劑在鈀金屬下的偶合反應 4.

(12) 1-1-2-2. 使用金屬催化反應用在烯類醯化反應由於本篇論文將著重於一個 α,β- 不飽和酮化合物上 β 位置做醯化反應，因而在接下來的部分將介紹過去曾經發表過以金屬催化反應進行烯類的醯化反應文獻。. (1) 以格任亞試劑生成不飽和雙酮產物由於格任亞試劑易與醛類化合物形成二級醇、與酮起始物形成三級醇，酮基一般而言較難在格任亞反應中被保存下來。因此，當作者使用 α,β-不飽和酮作為起始物時，首先利用矽保護基將起始物上的酮基上保護形成一個含有 α,β-不飽和酮矽基的氰醇衍生物 20，之後再與異丙基鎂試劑反應轉換為格任亞試劑 21 。此格任亞試劑再與銅試劑進行金屬置換反應並和醯氯反應後再利用 Tetrabutylammonium fluoride 於酸性環境下除去三甲基矽保護基而生成酮基，即可成功地得到一個不飽和的雙酮產物 223。. 式七、不飽和的雙酮產物 22 合成方法. 5.

(13) (2) 以有機錫試劑進行金屬催化反應合成不飽和雙酮產物 1983 年 Stille 教授使用了一個 α,β-不飽和酯基的錫金屬起始物 23 在鈀金屬催化下和苯甲醯氯 10a 進行反應，可在酯基的 β 位置進行醯化反應，在四氫呋喃下反應 16 小時後可得到順反異構物產物 24，順式異構物 (Z)-24 產率為 28%，反式產率 (E)-24 為 58% 4。在反應機構的部分，作者推測首先醯氯會先和鈀金屬進行氧化加成反應，形成鈀二價中間體 25 再與錫試劑做金屬置換後還原消去形成中間體 26，脫去產物 24 回到鈀零價繼續進行催化反應 4。. 式八、化合物 24 合成. 式九、化合物 24 反應機構 6.

(14) 1994 年， Echavarren 教授發表了一個使用雙邊錫取代的烯類化合物 (E)-1,2-bis(tri-n-burylstannyl)ethane 27，在鈀金屬催化下先與苯醯氯進行單邊偶合反應；反應產物需先進行分離之後再與另一分子醯氯進行第二邊的偶合反應。例如文獻中作者便利用這個方法合成出甘薯萃取物-黑疤黴二酮 (ipomeanine) 30 的天然物。首先作者用(E)-1,2-bis(tri-n-burylstannyl)ethane 90 加入四 (三苯基膦) 鈀催化劑與苯甲醯氯 10a 反應試劑，在 1,4-二氧陸圜 (1,4-dioxane) 作為溶劑下反應 2 小時可得到單邊醯化產物，分離後產率為 27%。接著再將單邊分離產物 28 與乙醯氯 29 在同樣反應條件下可得到黑疤黴二酮 30，產率為 86%5。. 式十、使用雙邊錫試劑合成黑疤黴二酮產物. (3) 以硼酸試劑進行金屬催化反應在金屬化反應中 Suzuki 偶合反應由於具有條件較溫和、高度的反應位向選擇性與反應中可保留分子中的其他官能團等性質，同時硼酸起始物亦具多樣化，以及相較於其它如錫金屬、汞金屬毒性較低，並且在空氣中相對較穩定的特色。因此，在眾多金屬催化反應中較常被探討。但在 2000 年之前 Suzuki 反應多被侷限於使用硼酸試劑與溴或碘化的芳香環反應。鹵化取代試劑在 2000 年之後才延伸發展出可使用非芳香環鹵化取代作為反應試劑，而促使這項的突破是由 McCarthy 團隊於 1999 年首度發表了當利用 7.

(15) 苯基硼酸 31 與苯甲醯氯 10a 作為起始物時反應後可得到偶合產物二苯甲酮 32 6。之後幾年亦可看見多篇的文獻探討報導了 Suzuki 反應來合成酮類化合物產物 7。. 式十一、化合物 32 合成 2003 年 Eddarir 教授根據上述反應首度發現利用 Suzuki 偶合反應在烯烴官能基上引進一個羰基而合成出具有 α,β-不飽和酮的產物。作者使用苯甲醯氯化合物 10a 與苯乙烯硼酸化合物 33 反應，在鈀金屬催化反應下以碳酸銫做為鹼，甲苯溶劑中加熱 80 oC 反應 4 小時後得到了 α,β-不飽和酮產物 34，產率為 93%8。. 式十二、化合物 34 合成 2013 年時，Nishihara 教授也以乙烯硼酸衍生物 35 和苯甲醯氯 10a 為起始物，在鈀金屬催化下並加入銅試劑作為活化劑，以乙醚作為溶劑在室溫下反應 3 小時可得到 α,β-不飽和酮的產物 36，產率為 75%。此反應是屬於此類利用金屬催化反應進行醯化反應時，第一個不需在鹼性環境中進行的反應 9。. 式十三、不須在鹼性環境中中進行化合物 36 合成法 8.

(16) (4) 以有機矽試劑進行金屬催化反應合成不飽和雙酮產物 2001 年 Capperucci 教授使用炔屬矽基酮 (acetylenic silyl ketone) 37 作為起始物，和有機銅試劑反應後可得到一個 β 取代的 α,β-不飽和酮矽基產物 38；接著以氟試劑 (Tetra-n-butylammonium fluoride, TBAF) 除去矽保護基，可得到醛類化合物 39。另外，Capperucci 教授也在文獻中將炔屬矽基酮起始物 37 與含矽基的銅試劑 40 反應，得到 β-矽基取代的 α,β-不飽和酮矽基產物 41；並將之作為起始物，在氯化鋁下與醯氯試劑 10 做反應，即可進行酮基 β 位置的醯基加成反應 10。. 式十四、利用炔屬矽基酮起始物合成 α,β-不飽和醛產物. 式十五、炔屬矽基酮起始物與含矽基的銅試劑反應生成雙銅乙烯產物. 9.

(17) (5) 以鋅試劑進行金屬催化反應 2013 年，Knochel 教授也發表一篇利用鋅金屬試劑在一個含有醛官能基的烯烴 β-位與多種親電子試劑進行碳-碳偶合反應的文獻。在其中一個例子中作者也使用了醯氯作為親電子試劑進行反應。作者使用了一個溴化的 α,β- 不飽和醛 43 與鋅金屬反應進行氧化加成，接著形成的有機鋅金屬試劑 44 即可在鈀金屬催化下與二溴苯醯氯進行反應得到醯化產物 45。. 式十六、以鋅試劑進行金屬催化反應. 10.

(18) 1-1-3. 以有機方法在起始物雙鍵上進行醯化反應雖然，上述各種金屬催化的醯化反應已在文獻中被提及，但考量到金屬試劑的毒性、與部分金屬試劑由於反應性太活潑而帶來對官能基的容忍度的問題、以及幾乎所有金屬試劑都無法避免的需要起始物預先官能化，一旦要顧及到特殊官能基的保留與反應物預先的官能化都需要增加反應中的步驟，也為金屬催化反應帶來了操作上的不方便與限制。因此直接地碳-氫官能化反應似乎就顯得相對的重要。碳-氫鍵官能化 (C-H functionalization) 指碳-氫鍵直接轉換為碳-碳鍵結。由於這是形成鍵結的一個最直接的方式，在近年來受到合成領域所重視。圖一為 1980 至 2011 年間碳-氫鍵官能化反應的文獻發表成長曲線圖。從藍色線狀圖中我們可以看到大量的文獻報導碳-氫鍵官能化的主題，並且有很明顯的上升趨勢。實際上在 2011 年中便有超過 500 篇文章探討這個領域。另外紅色趨勢則是代表利用此類合成方法在複雜的天然物或藥物合成中的應用，相較來講雖然較少但也具有同樣的增加趨勢。11 接下來就將針對文獻中以發表可在烯類碳-氫鍵上做直接醯化反應的反應作介紹。. 圖一、1980 至 2011 年間碳-氫鍵官能化反應的期刊發表數量成長圖. 11.

(19) 1-1-3-1. Morita-Baylis-Hillman 在使用有機催化反應 (organocatalysis reaction) 直接建構碳-碳鍵的典型例子為 Morita-Baylis-Hillman 反應。Morita-Baylis-Hillman 最廣泛的定義為"一個被活化烯烴化合物的 α 位與一個親電荷試劑上缺電核的 sp2 碳原子中心在適當的催化劑下反應，生成一個新的碳-碳鍵結。". 12. 此反應之發展的起源在於 1968 年，Morita 教授以含有強拉電子基團的烯烴化合物 46 與醛試劑 47 反應，並以三級膦化物，三環己膦試劑 (tricyclohexylphosphine, Cy3P)，催化下，在高溫 (120 oC) 條件下，經 2 小時後可得到產物 48。13. 式十七、Morita 使用三環己膦試劑作為催化劑接著在 1972 年，Baylis 與 Hillman 發表一篇專利中以三級胺，1,4-二氮雙環[2.2.2]辛烷 (diazabicyclo[2.2.2]octane, DABCO)，作為催化劑將醛類化合物 49 與活化烯烴化合物 50 做偶合的反應，合成出一個具有 α-hydroxy-β-methylene 官能基的產物 51。14. 式十八、Baylis 與 Hillman 以三級胺作為催化劑 Morita-Baylis-Hillman 反應具有下列優點：(1)起始物便宜且容易取得的。(2) 符合原子經濟效益。(3)產物官能化具高度化學選擇性，上述特色皆使得此一反應大量的探討與研究。 12.

(20) 1-1-3-2. 極性反轉反應 (1) 極性反轉反應介紹當分子上具有高電負度原子時，一般會在分子上的各原子造成電荷的部分分離，缺電荷者可作為反應中的電子接受中心，多電荷者作為反應中的電子施與中心。一般的有機反應中碳-碳鍵的生成多是一個親電子試劑作為電子接受者 (acceptor, a) 與一個親核試劑做為電子提供者之間生成一個極性共價鍵。Seebach 教授於 1979 年提出極性反轉 (Umpolung) 概念，極性逆轉策略在有機合成中，則是指分子官能基在有機合成反應中的極性反轉。. 圖二、Umpolung 極性反轉概念示意圖. 醯基上的碳原子由於和高電負度的氧原子相接，因此造成缺電荷容易與親核試劑反應形成碳-碳鍵結。當想和另一分子的親電荷試劑反應時則需要反轉極性形成多電的醯基陰離子。. 圖三、醯基的極性反轉示意圖. 13.

(21) (2) 極性反轉反應應用 Scheidt 教授近年來致力於雜環碳烯 (NHC carbene) 反應的研究，2006 年 Sheidt 使用一個含有強拉電子基團-硝基的乙烯 (nitroalkene) 54 作為起始物，與 thiazolium carbinol 53 在氟離子催化下進行醯化反應，反應進行 23 小時後可得到 β-硝基酮產物 55。Thiazolium carbinol 53 在反應中作為醯氯化的試劑，當接觸到氟離子時，會產生親核性的醯化試劑 57。15 雖然此反應可以在一個具有強拉電子基的烯類碳-氫鍵上做直接醯化，但同時此反應的產物在加入醯基官能化後卻無法保留住烯基的雙鍵結構。. 式十九、Scheidt 合成化合物 55. 式二十、形成碳烯反應機制 14.

(22) 1-1-3-3. 氧化醯化反應在芳香環上架構醯基取代，最常見的方法為夫里德耳-夸夫特反應 (Friedel-Crafts reaction)，但反應必須在多電子的芳香環上才能進行。當起始物為缺電子芳香環系統時，由於起始物與反應的醯基皆為親電子試劑，因而造成反應較不易進行。而 Minisci 反應是一個選擇，此反應可藉由一個親核性的醯基自由基與缺電子芳香環系統作加成。但缺點是反應條件較劇烈，例如需要在過氧化物與金屬試劑下加熱、另外像是不佳的位向選擇性、操作實驗上需使用等當量的金屬試劑等都使這個反應不利操作。. 因此在 2013 年，Antonchick 教授根據上述的上述方法所提及使用親核性的醯基自由基概念作為基礎，提出一個可在室溫下操作且不須金屬試劑參與的方法，將醛類起始物 58 以氧化醯化 (oxidative acylation) 方法加成至異喹啉 (isoquinoline) 59 上 16。. 式二十一、化合物 60 合成方法. 15.

(23) 從文獻中得知，作者也有針對反應機制作探討。首先高價數的碘試劑 61 會先和疊氮化物進行配基交換，產生的中間體 62 由於碘-氮鍵結弱，因此熱均勻斷裂 (thermal hemolytic cleavage) 後可得到疊氮自由基與自由基 63。疊氮自由基與醛類 58 反應試劑產生親核性的醯基自由基 64。親核性的醯基自由基 64 攻擊質子化的異喹啉起始物 59 並脫酸環化後即可得到產物 60。. 式二十二、合成化合物 60 之 oxidative acylation 反應機制. 16.

(24) 1-2. 研究動機一般羰基的 α 位置對於醯化反應具有較高的反應活性。因而在文獻中可以見到如前章節提及的 Morita-Baylis-Hillman 反應，其反應會選擇性的在羰基的 α 位上做加成形成碳-碳鍵結。而若想在羰基的 β 位上做官能化相對於 α 位而言是較為困難的。另外雖然在前述文獻中，我們可以發現少數幾篇文獻利用過渡金屬試劑或金屬有機試劑成功地進行 β 位醯化反應，但由於金屬的反應條件多較為嚴苛，因而其中可見須預先作酮基的保護，另外常常也須先做起始物的預先官能化。在排除金屬反應後，雖然可以看到幾篇文獻可在雙鍵上做醯化反應，但是，在前述提及到的反應中，使用 NHC carbene 的方法與氧化醯化方法都需要使用到過量的反應試劑。且在 NHC carbene 的方法中，產物無法保留原本的雙鍵官能團。因此在本篇論文，我們想提出一個對環境更友善、更有效率、反應條件更溫和且更加符合經濟效益的合成策略，進行 α, β-不飽和酮上酮基的 β 位置做醯化反應，並在反應中保存住原本分子上的官能團。在本篇論文中，我們主要是利用一個 1,3-二茚酮 (1,3-indandione) 烯類衍生物 67 作為起始物去進行 β 位的醯化反應。. 式二十三、1,3-二茚酮 (1,3-indandione) 烯類衍生物-本論文之主要探討對象. 17.

(25) 1-3 參考文獻 1.. Seechurn, J.; Carin, C. C.; Kitching, M. O.; Colacot, T. J.; Snieckus, V. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062.. 2.. Grignard, V.; Hebd, C. R. Seances Acad. Sci. 1900, 130, 1322.. 3.. Ren, H.; Krasovskiy, A.; Knochel, P. Org. Lett. 2004, 6, 4215.. 4.. Labadie, J. W.; Stille, J. K. J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 6129.. 5.. Echavarren, A. M.; Perez, M.; Castano, A. M.; Cuerva, J. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 4179.. 6.. Haddach, M.; McCarthy, J. R. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3109.. 7.. (a) Bumagin, N. A.; Korolev, D. N. Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3057; (b) Chen, H.; Deng, M. Z. Org. Lett. 2000, 2, 1649; (c) Kabalka, G. W.; Malladi, R. R.; Tejedor, D.; Kelley, S. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 999.. 8.. Eddarir, S.; Cotelle, N.; Bakkour, Y.; Rolando, C. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5359.. 9. Ogawa, D.; Hyodo, K.; Suetsugu, M.; Li, J.; Inoue, Y.; Fujisawa, M.; Iwasaki, M.; Takagi, K.; Nishihara, Y. Tetrahedron 2013, 69, 2565. 10. Capperucci, A.; Degl'Innocenti, A.; Dondoli, P.; Nocentini, T.; Reginato, G.; Ricci, A. Tetrahedron 2001, 57, 6267. 11. Yamaguchi, J.; Yamaguchi, A. D.; Itami, K. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 8960. 12. Basavaiah, D.; Dharma Rao, P.; Suguna Hyma, R. Tetrahedron 1996, 52, 8001. 13. Morita, K.; Suzuki, Z.; Hirose, H. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1968, 41, 2815. 14. (a) Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. 1972; (b) Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. Chem. Abstr. 1972, 77, 34174q 15. Mattson, A. E.; Zuhl, A. M.; Reynolds, T. E.; Scheidt, K. A. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 4932. 18.

(26) 16. Matcha, K.; Antonchick, A. P. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2082. 17. Marelli, C.; Monti, C.; Galli, S.; Masciocchi, N.; Piarulli, U. Tetrahedron 2006, 62, 8943.. 19.

(27) 第二章、以分子內 Wittig 反應進行吲哚與呋喃之化學選擇性合成. 2-1. 吲哚化合物吲哚為一個苯環合併一個五員含氮的吡咯環的芳香雜環有機化合物，被發現在海洋性生物體中，可從海洋細菌與生長在紅藻上的海洋真菌體中被分離。. 圖一、吲哚分子結構. 吲哚分子具有生物活性，為治療神經系統疾病中一個很有潛力的分子。其中血清素 1 (serotonin，又稱 5-羥色胺 87) 是一種神經傳導物質，負責傳遞訊息到神經細胞。也被視為腦中的幸福分子，控制著人的情緒與壓力。可調節大腦運作包含睡眠、食慾、心情、記憶功能。吲哚生物鹼由於具有和血清素類似的結構，被用來研究血清素在生物體內與其接受器運作關係。因此針對憂鬱症、焦慮症、偏頭痛等由血清素分子與受體之間所引起的疾病，吲哚衍生物皆可以被用來建構治癒這類疾病的新藥物 2。. 圖二、血清素分子 (5-hydroxytryptamine, 5-HT). 20.

(28) 例如圖二中：sumatriptan 88 與 rizatriptan 89 已被用來治療偏頭痛；PD-6735 90 具有褪黑激素受體活性，可調節人體內日夜循環，治癒失眠症；WAY-163909 91 可對應到血清素受體，治癒憂鬱症與肥胖疾病； vinblastine 92 可用於抗癌症藥物。. 圖三、應用於藥物上的吲哚衍生物. 21.

(29) 2-2. 吲哚化合物的合成. 吲哚類化合物的合成，有不同的分類法。若根據反應中最後一個化學鍵生成位置的不同，可以粗略分為五類型：. 圖四、五類吲哚化合物的合成. 22.

(30) 2-2-1. 第一類型：建構 C3 - C3a 鍵結合成吲哚化合物第一類型合成法在文獻中最常見到。2008 年 Odom 教授發表使用甲基芳香炔 93 作為起始物，在反應中加入含吡咯環的鈦金屬催化劑 94，並利用锌金屬試劑 97 加成至起始物上，可使反應在室溫下進行得到單一產物 98。此反應也可在末端炔上進行，且都有很好的位向選擇性 3。. 式一、化合物 98 合成方法. 2013 年，Nagano 與 Li 教授利用碘離子作為催化劑進行分子內氧化偶合的反應。丙烯酸酯基起始物 99 在碘催化劑與過氧化試劑 (tert-butyl hydroperoxide, TBHP) 下以 cross-dehydrogenative coupling 反應，24 小時後可合環形成吲哚產物 100，產率為 99%4。作者推測其反應中碘催化劑 (nBu4NI) 會先被氧化成碘 (I2)以活化同基的 α 位置，另一方面 tert-butyl hydroperoxide (TBHP) 過氧化物與醋酸反應後會產生鹼 (AcONnBu4)，進行親核性加成後再脫去可得到吲哚產物。. 式二、化合物 15 合成 23.

(31) 2-2-2. 第二類型：建構 N1-C7a 鍵結合成吲哚化合物 2012 年，Takemoto 教授使用氰化物起始物 101 屬催化反應下建構出兩個鍵結後形成吲哚產物 103 應中催化量的鈀金屬做氧化加成至起始物上，形成中間體 104 再和 101 試劑做插入反應 (insertion)，形成中間體 105。鈀金屬做 C(sp3)-H 鍵結活化後，還原脫去鈀金屬即可得到吲哚產物 103. 式三、化合物 103 合成方法. 式四、鈀金屬催化反應反應機制. 24.

(32) 2-2-3. 第三類型：建構 N1 - C2 鍵結合成吲哚化合物 1967 年 Sundberg 教授發現當將反應中使用含硝基芳香環化合物 106 加入膦試劑後在加熱條件下可得到吲哚產物 107。隔兩年後，Sundberg 教授使用鄰位具疊氮苯乙基化合物 108 熱裂解形成吲哚產物 109，並在 2008 年，Driver 教授也發現此反應在釕金屬 (ruthenium) 試劑下可不需加熱反應從疊氮起始物 110 得到吲哚產物 111，產率為 94%5。. 式十三、Sundberg 教授所發現的吲哚合成法. 式十四、化合物 111 合成. 25.

(33) 2-2-4. 第四類型：建構 C2 - C3 鍵結合成吲哚化合物 2009 年，Doyle 教授利用重氮起始物 112 在路易士酸催化下進行環化反應，得到二取代吲哚產物 29。在其反應機制中，首先亞胺 (imine) 114 會先被路易士酸活化進行親電子加成至重氮 (diazo) 的碳原子上形成重氮離子中間體 115。脫去氮氣與路易士酸後即可得到吲哚產物 113。. 式五、路易士酸催化建構 C2 - C3 鍵結合成吲哚產物. 式六、反應機制 2-2-5. 第五類型：C3a – C4/ C7 – C7a 由吡咯起始物合成吲哚化合物 2007 年，使用含硝基的吡咯起始物 117 作為 dienophile 和共軛二烯 (diene) 118 進行狄耳士-阿德爾反應 (Diels-Alder reaction)，可得到二取代吲哚產物 1196。. 式十七、化合物 119 合成 26.

(34) 2-3. 研究動機雖然至今已有多種合成方法可用來建構具有吲哚結構的化合物，但幾乎每種方法都需要較為嚴苛的反應條件，包括需要在高溫下反應，或者需要使用到金屬催化試劑。因而在此，我們嘗試將之前實驗室所開發的分子內 Wittig 合環反應應用在合成吲哚化合物中。. 本實驗室自 2010 年開發出可合成一系列多取代雜環化合物的方法。2010 年發表使用 α,β-不飽和酮 120、親核試劑三丁基膦、醯氯試劑與作為鹼的三乙基胺在室溫下得到四取代呋喃 (furan) 化合物 1217。. 式七、實驗室於 2010 年發表合成四取代呋喃化合物. 其反應機制為三丁基膦試劑先作 Michael 加成至 α,β-不飽和酮上 122，電子共振到氧原子上形成兩性離子 (zwitterion) 中間體 124，氧原子做親核性加成至醯氯試劑上形成中間體 125 ，再經由三乙基胺試劑去質子化得到重要的磷偶極體 (phosphorous ylide) 中間體 126。最後經由分子內 Wittig reaction 合環得到四取代呋喃產物 123。. 27.

(35) 式八、Wittig 反應一鍋化反應之反應機制. 接著在 2011 年發表一篇文獻延續上面的合成策略，同樣使用一個 α,β-不飽和酮 127 作為起始物，而這次成功的反應得到三取代呋喃產物 128。在此反應中可輕易地藉由置換起始物或醯氯上的取代來合成出多種多取代呋喃化合物 8。. 式九、合成三取代呋喃化合物. 28.

(36) 在 2011 年實驗室接著將此方法引入於合成苯并呋喃 (benzofuran) 131、苯并噻吩 (benzothiophene) 132 與吲哚 133 合成中。在反應機構的部分，起始物先經過膦試劑做 1,2-加成反應、緊接著氧-醯化反應與三乙基胺拔氫後得到重要的中間體 phosphorous ylide 130，此時親核中心會與原本就引入起始物地親電子中心反應而得到 Wittig 產物 131-1339.. 式十、苯并呋喃、苯并噻吩與吲哚之合成 2012 年實驗室也成功的合成出具有呋喃取代之香豆素分子 furo[3,4-c]coumarins 135。在過去只有一篇文獻能成功地合成出此種香豆素分子，而我們藉由使用香豆素衍生物 134 在先前的合成策略下成功合成出 furo[3,4-c]coumarins 135 產物 10。. 式十一、香豆素之合成. 29.

(37) 根據上述報導，我們想延續這樣的合成策略，我們在起始物上放置上的一個醯胺基，以期得到一個吲哚的產物。另外，也針對 Wittig 反應的選擇性作探討，設計在反應中產生一個同時具有酯基與醯胺基反應中心的 phosphorous ylide 中間體 139，並探討分子內 Wittig 反應對於二者間的化學選擇反應，進行吲哚 137 或呋喃 138 化合物的生成。. 式十二、本章設計的合成策略. 30.

(38) 2-4 文獻 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.. Nichols, D. E.; Nichols, C. D. Chem. Rev. 2008, 108, 1614. Kochanowska-Karamyan, A. J.; Hamann, M. T. Chem. Rev. 2010, 110, 4489. Banerjee, S.; Barnea, E.; Odom, A. L. Organometallics 2008, 27, 1005. Jia, Z.; Nagano, T.; Li, X.; Chan, A. S. C. Eur. J. Org. Chem. 2013, 2013, 858. Shen, M.; Leslie, B. E.; Driver, T. G. Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 5056. Della Rosa, C.; Kneeteman, M.; Mancini, P. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 1435. Kao, T.-T.; Syu, S.-e.; Jhang, Y.-W.; Lin, W. Org. Lett. 2010, 12, 3066.. 8. Chen, K.-W.; Syu, S.-e.; Jang, Y.-J.; Lin, W. Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 2098. 9. Lee, Y.-T.; Jang, Y.-J.; Syu, S.-e.; Chou, S.-C.; Lee, C.-J.; Lin, W. Chem. Commun. 2012, 48, 8135. 10. Jang, Y.-J.; Syu, S.-e.; Chen, Y.-J.; Yang, M.-C.; Lin, W. Org. Biomol. Chem. 2012, 10, 843.. 31.

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