i 組織病理系到變他

主

私立中山醫學院醫學研究所碩士論文

MASTER THESIS. INSTITUTE OF

f.蛇口主CIN缸，

CH廿NG

SHAN MEDICAL AND DENTAL COLLEGE

指導教授

江濤博士 周明勇博士

(T:晶。 Chian眩 .PHD) _{(Min思…Yung}

Chou.PHD)

甲基丙蹄酸申自信誘發倉鼠頰囊袋

組織病理系到變他

S岱quenti 祖 1 H 主 stop祖tholo思主 cal

Changes of

問-1A… Indu體體艷艷幣會體體艷艷種學r Buccal Pouch

美

(Pu-Mei Huang)

中華民國八十四年元月

i liitilthltRijilttiltijillllill

本論文為中山醫學院授予醫學碩士學位是L s必備手耕牛之一 F 援中山醫學院醫學研究綺碩 士論文考試委員會審查合格.21 口試通過 O

口試香覓

私立高雄醫學說牙醫系教授 林立民 博士

)認吾友J

私立中占醫學院牙醫系教授

(論文指導教授)

士 博

譚力圳和一 明);一 謂反正

私立中山醫學院牙醫系射教授

(論文指導教授) 江 j毒

中華民鶴八十四年元月十六自

誌謝

在研究所課程中，讓我舉習到許多以前未接觸到的知識領壩，同

時對主基本生物輯學研究有初梭的概念 O 府在本實驗的過程中，更讓我

深深體會，即使是轎車的實驗主任騁，除了閱讀相關資料外，必需吸寫文

學長們;或老師們的經驗與指導。所以，不論是在技術土耳完材料上，沒

育大家的幫忙是不可能順利完成的 O 在此我褒心的深感謝意，尤其病

理學科的全體同仁們與李天翎老師，從病理切丹製作、染色，到組織

病理的辨識與討論，更是給予我與大協助與攜帶 G

最後要j甜蜜拉克的攜帶教授· J苟明剪教授與江講副教授，構思整個

研究計聾，提供研究經臂，及所有的材料與設備，據我安心的埋頭從

事研究，並指導論文的完成，更鐘時給予我學習過程的教導與支持口

感謝所有幫助過我的人，雖然沒有在此一一提到您們的名宇，但

我永毒室記得您們冀魯塾幫助，在我內心深處永議最深的感激。

自錄

捕要... .... ... ..

第一章緒論... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 2

第二章材料與方法... ... ... ... ... ... ... ... ... 7

I 實驗材料...

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 7

E 實驗方法

1. 實驗藥物的製備... ... .•. ... ... ... ... 8

2. 實驗動物和藥物的塗抹... ... ... ... ~， 9 3. 組織切丹的製作及染色... ... .•. .. -11

第三章結果...

... ... ... ... ... ... ... ...…... ...14

第四章討論... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ... 23

第五章相丹...

... ... ... ... ... ... ... ... ... ... ...29

第六章參考文獻...

... ... ... ... ... ...…...

^...鈍

摘要

申主義丙:除酸甲F3話 CMethy

1

Methacrγlate; MMA) 被廣泛使用於製混 日常生活用品，以及醫療材料上 O 閻 J1:七入們與~ MMA接觸機率大主臂，且

本實驗室先前已證實話島的可誘發 CHO 與 V79 細胞產生染色體與常，

與姊妹漁色分體交挽頻率增加 D 而本實驗目的，那美學利用禽鼠 (Golden

$yr ian

Hamster寸頗黨袋粘自翼塗于末的動物棋盤，來探言寸 1% MMA 與未

稀釋說祖先聽校對會鼠的動物毒性 O 實驗方法一獨鐘抹 5次對恥，連續

32過，結果發玉昆塗抹 1% MMA 品誼會鼠並沒有思禽等物弓!起的病變出玉昆 O

而建抹關A原滅絕會鼠其組織病隨結果如下:第一過可見 PMNs 搜潤

與 micr、oabscess 形成的發炎玉昆象 O 第二混:發現脊上皮土壤死與輕度

發潛異常 (mild dysp las ia) ~旦發:炎現象仍持續 O 第三輝與第四謹遵 z

發炎玉昆象游進許多，只是偶而可見 microabscess 及 PHNs 浸潤。第

八過:偶而可見 PMNs搜嗨，但已不見 mi croabscess 0 第十獨立發炎

現象總乎完全消題，關始可見脂肪組織浸潤:在 submucosa處。第十八

過:裘皮閱始出現一餾個微小乳頭狀哭起、過度角先與增生的上皮組

織 O 而第二十六誼與三十二遍:有 submucous fibrosis 、 aggressive

fibroma 與 Papilloma 的吾爾變出現 o 綜合以上的結果尚不能對站站在

是否具有教癌性下定諦，但扭扭品的聲性仍是借得注意、的 O

2

章

第 緒論

月1 基丙婦酸甲酪 (Methyl Methacrylate; M闊的是一種液態嚴體

(monomer) 本身具有高度揮發性，是一種很好的溶劑，它很容易藉

著光、熱、試、離子射線、及權他劑唐生要去合反應 o MMA單體是單是攝

塑膠產品主要的他學中間物 (chemical intermediate) 。棍據統計資

料得矢口，其鷗在 1982年共生產大約是01意公斤刷品 (Gerry 1983) 0 到

1987年估計其年巖蠱約增加豈是81意公斤 (USITC 1986 ; 1987) ~前這

生堅持MA 大約 60%都是用來華遲遲全 Polyme廿ìyl methacrylate (PM說A) ;

而 PMMA 就是塑膠被稱及壓克力製品的主要原料。大約20%用來樂道

建欒舟的油漆，大約 10%是用於製證亮光?生聚會物如地板路、粘著麟

、物品的表菌封建劑 (IARC 1979) ⁰

另外醫療方面扭扭A也被顧為使用，如牙科樹脂義商 (Philips 1992)

，整形外科院斤使用壓克力樹脂 (PMMA) "作為骨黏會主黨充劑 (bone

cement) (Begatt i 1989) ;以及居民科治療屑的軟性隱形嗯鏡丹等

(Ch ir i 1a 1991) 0

由於 MI峭的鷹泛使用，而戚為一種環境污染物，被發王克殘存於

主空氣中 (Patterson 1976) 、樹梅爾毒品 (polystyrene plastics)

軍

(Kleshcheva 雪享 1969) 、指F才吋醬、露遠才〈、才可才< (Shackelford 雪等 1976)

:菩至於飲用水中世旦有 (USEPA 1975 ; Dowty 1975) 0 牙科樹耳語講這輯

也仍有 MMA 殘存 (Fister' 1954) 口在牙科或接形外科手術嗨，接受

"bone cement" ·治療的，患者有了發現有窩劑矗扭扭品，譜表議室患者骨髓的

脂肪組織中 (Willert 1973) ~由此可了解，人們有非常多的機會直接

觸 MMA 單髓，或H暴露在單體燕氣中，於是有許多有關 MMA 單體研究

被發表 O

車居留學的研究發現· MMA 在 34酬總度有 S9 作用下對 TM 677

Salmonella typhimurium 菌具致突槃悅。oss 1979) 但若濃度昇

高至 10.0 μg/p1ate 時，不論是否有 S9 的作用下對 TA100 、 TA1535

、 TA970 戰 TA98 都不具致笑變性 (Zeiger 1987) ⁰

在幸自鮑學研究中，當 H峭的齊tl 量在 0.125-1.000 μ1/ml 峙，不

論是否有 S9 作用對 L5178Y/TK+¹

^冉的老鼠

J (mouse) 的淋巴瘤細胞

(lymphoma ce1 l)都有致突變f笠，且其突變頻率和劑蠱之問具有相關

性 (Moor冷 1988) 0 MMA (500-1250μ g/m l) 不論是否有S9 的作用都會主造

成中盟倉鼠卵欒細飽 (Chinese

hamster ovary cell ;

CHO) 隨著說MA

標度增加，其姊妹染色分體交換頻率位主曾加 D 而當 MHA 劑最為 750-

3000μg/m1 時在沒有 S9 作用下會使 CHO 細胞路濃度增加，替老值體

3

異常也增加 (Chan 1986) 0 從這結果顯示，誘發老觀淋巴多寵幸自費留的突

變，所需 H峭的劑轟出造成 CHO 摺鮑染色體改變的主義要來的低很多

o f里說說益的劑最高低對老鼠骨髓細胞 (rat bone marγow cel l)染色

體損傷 (chromosoma1 chamage) ·卻不具相關性的nderson 1979) 口

在動物實驗中使用 HHi\讚瘦高法 2000ppm 的水給大白鼠 (rat)

罐續喝 2年，紹果，當授予亨國礦物弓 i 起的病變出現 (Borzelleca 1964)

O 在動物皮!黨的主金抹研究中，發王見每過接抹 HMA (未經稀輯; stock

solution)

3次連續41閏月，在這7控動物的皮}實上並沒有局部腫瘤產生

(Oppenhe i mer等 1955) 0 但是在小老鼠 (mice) 和大自顧J (間的的皮

下本竄入經孟晶聚合後的 MMl丸，發現有局部的纖維肉3窟 (fibrosacroma)

邊是生 (Lavorgna 1972 和

Laskin 1954) ⁰

入體興高講廢扭扭A 軍營農直接接觸，如牙科技二日口牙醫師的手會

產生過敏: (Moody 1941) --，濕智和接觸't:生皮j實炎 (Stevenson 19吼 StOY

1952) 。而藍藍形外科醫師的乎有皮膚炎，也是由於單體在聚合時穿過所

戴的手蜜之故，稱之為 rubber-glove-dermatitis

(Pegum

1971) 。

牙科患者口控粘膜與正在報合的 HHA I寢體直接接觸，也會造成紅輝和

全盤敏的現象 (Fister 195是〉口

4

出於 MMA 本身具有高度揮發f笠，在法國訂定的最高閥值限制愷

〈七hreshold

1

imit) 是站在主笠氣中

100ppm (410 /...l

甚至/m

³

)

(Marez 1991) ⁰

讓雄性和雌性老鼠 (rats 和 mice) 吸入500-1000pp泌的時鈍，一天 6

個小時每繼 5天，通緝 102趨之後，並沒有發現腫瘤的出現，只於呼 吸完統上發現到發炎、退f脫口增生的現象 (Chan

1988) ⁰

i

^{8發現在厲霍} 克力工廠工作，接期吸入高劑量

MMA (114-400ppm) 的工人，其姊妹

染色分體互纜的步真讓有明顯的增加 (Marez 1991) ⁰

本篇的研究動機乃基於已知MMA具有主義問莘學性，前說MA又被顧泛使

用主持製造日常生用品，以及醫療材料上 O 因此人們與 MMA 接觸機率大

增，而長期撥觸究竟 MMA 會對人類造成什腰的影響，是人們最想了

解的 o

於是我們實驗室設計一亮列的研究利用中國倉鼠肺臟纖維母細胞

(Chinese lung fibroblast cell; V79) 、(高嘉禪 1995) ·人類淋巴

細胞(高嘉澤 1994) 及 CHO 嘉聞自龍(梅恩蟹，尚未發表) • l'乍扭扭益的

莘莘性親自試，結果伺樣造成繪色鸝異常和姊妹染色分體交換頻率主管11缸，

與前通學者所作實驗相符 O 囡Jf:tï接下來我們聽了解說她對動物的毒性

賞自 f可?

5

Sally 首先提出以 DMBA

(7, 12 - d i methy 1

benz 但 )an1二hracene)

誘發會聽口腔頰羈袋裘皮樣癌的動物橫盟 (the Syrian hamster cheek

pouch carcinoma model ; Sally 1954) 。按著樹說。付 is等人悅。rγis

1961 ; Shklar 1968^, 1972^,

1984) 多位學者繼續研究發展出 DMBA誘

發鑫鼠口腔類藥袋癌先橫捏一，一而且:1t七癌拖過程司令蠶糢事實驗1獲得~.~→並;鹿

二會聽頰藥袋粘膜對各種致癌性先學藥劑非常敏感 (Sally 195是; Chau

1984) 為研究他舉性致口腔癌的良好模型 G 且它在癌他過程中組織病

理的發現也已有相當的研究和了解 O 而這樣的發現與人類口腔癌的惡

性你早期表現類似 o 因此，本事實驗也探用倉鼠口腔頗鷺擺動物棋盤，來

探討 lvfMA 的動物最佳 o

-

本實驗室先前實驗，以 V79 (高嘉渾 1995) 、 CHO (本主事恩愛，尚未

發表〉細胞f乍 MMA 的莘學?生試驗，結果發現 1% MMA 提度:是個白話可存

活最高灑膺，所以我們就探用這擴展 1% 憐的作為我們議抹倉儲d 口腔

棋賽袋實驗提度。另外帶聽到長期接觸到高劑蠱 MMA 的專業人員(如

:靠這造工廠的工作入頁、牙醫師及牙科技工等) 0 所以探周末經稀釋

MMA 原誠為另一起旦實驗擒獲 O

6

第二章 材料與方法

王實驗材料

主式 轉車 1敵牌

Methyl Methacrylate (MHA) Fluka

Dimethyl Sulfoxide (DMSO) Sigma

時 ineral Oil Sigma

Hematoxy 1 i n Sigma

Eosin Staining Solution Sigma

Periodic Acid Solution Sigm甚至

Schiff's Reagent Sigma

7

五實驗方法

1. 實驗黨物的製備

本實驗藥物 MMA(Methyl methacrylate) 取自 Fluka 公司製

道，請激無能望全闊的液體，其高度揮發性，有強烈刺鼻味道，

分子最 100.12 ·沸點98-100⁰C • :在20 臼C 下的密度為 0.943g/ml

，含有 0.002596 hydroqionone 安定劑，純度高於 9996 的

stock solution ⁰

本實驗寓，驗難物 MMA 跟朋兩種濃度

(1)196 MMA

(2)MMA 原液 (stock solution. 未經稀釋〉

實驗總 196 MMA 配單是:是:以體積比(可/V) 的芳法算是備，取 4ml

的 MMA

(Stock

solution) 控站台 1ml 的 DMSO(Sigma 日SA) 中，

再從混合繞中取 1ml 1J日入79圳的 Minera1 0 i 1 (S igma ;討 SA) 中

，單是倍計或 196緯度說話A '主之內至豈~ 0.2596 DMSO ⁰

對照組購物配製=將DMSO溶;在Mineral oil 中，製楊成 0.2596

DMSO ·作為對照組礦物濃厚重 o

因 Mineral oil 可延長藥物聾留於鐘抹處，所以千良多動物鐘

抹賞驗皆利用說 ineral oi 1 來稀釋被實驗藥物 (Sally 1954)

8

而求實驗也探照 Mineral oil 來稀稀制品，以 DMSO為助溶劑，

如果 DMSO 的糟皮大於 1% 時，會對幸的臨的生長遲叢生蓋亞握的現

象 (stenchever‘ 19在1) 0 所以 DMSO 的主聽廣以不起孟晶 1% ~且能

撞到且對溶姆拉毒是為原則，古文選用 0.25% DMSO 為助榕劑，而對照組

辦單:悔自防毒0.25% DMSO 0

2. 實驗動物和礦物的強抹

的實驗動物

白白大動物中心購得 3-4 過齡雄性會聽s 的olden Syr仕的

Hamster) ·先議會聽適應新的環境，觀察 6-7 days 後才

開始作塗抹實驗口

司‘

(2) 塗f末的方式

提繁會鼠背部頭頸鹿的皮膚，使其口張聞，再利用手黨與手

指將禽鼠身體與lZ9傲自定，利用黑色 4號崩頭水*三筆沾室主驗

黨專物後，在瓶口處副一下，減少實驗物漓到動物非實驗部位

，造成污染 D 每次所站的轉蠱的 31.3mg (wÎped- brush

method ; Morris 1961) ，將水彩筆伸進倉觀左側頰羈摸底部

'旋轉一閻後取出 G

9

份全鑫抹的時問

每次接幸束時間上午 9點左右，每過 5次〈譚一至過五，獨六

、眉不盤) .連續 32 遇。

粉 1實驗動物分成 4總

A.1% MMA當驗巷里:誰抹 1% 鈍MA 的倉鼠，分別在接抹實驗

第 10 、 14 、 2忌、 27... 32貓，各曦牲 5雙二禽獸.眼下其左右

5聽聽袋，聞這三 10% buffered formalin solution 中，誰

欄作組總切丹檢查 O

B.0.25% DMSO對照、組:塗抹 0.25% DMSO 的倉鼠，分別在實

第驗 14 、 32輯，各犧牲5雙省顯i耳立下其在右翼翼羈袋閻定於

10% buffered formalin

solution 中，全體備f乍組織切丹

檢歪歪 O

C. 尿液 MMA實驗組:鐘探照誠 MMA的;會穎，分別，在實驗第 1

、 2 、 3 、 4 、 8遇，各犧牲 3變禽頤.問:在實驗第 10 、 18 、

26 、 32蟬，各犧牲 5 隻倉鼠，取下其左右側!k:糞囊袋，盟定

於 10% buffered forma1in sol 的 ion 中，全裝備作組織切

月檢查。

1 0

D. 未經任何藥物燼抹白宮對照組 Z 未變抹任何藥物的，禽鼠，分

別在實驗第 18 "' 32蟬，各構牲 5 雙;當顧敢下它任何一

側頰聽聽，固定於 1096

buffered formalin

solution 中

，全整備作組織切丹槍、盔 O

3. 組織切丹的單是作及染色

的組織切丹的製作

耳又下的素質讀畫畫還以 1096

buffered formalin

solution 閻定

24小時後，切敢過當的部位及大小，放入自動組織脫水機

(Automatic tissue processor、) .經酒精脫水，二申笨蛻摺 軍蜀，再以石蠟包理. f乍成蠟瓏，然才是.Þ.Á 1-1icrotome f磚切成

是一 6μ 的組織切月，貼尉於戴破門上放筆畫於 37⁰C 梅箱中烘

乾多建設備綠色口

。〉染色法

A. 蘇木精及f尹紅主義色法 (Hematoxyl

in

&

Eosin Stain ; H -E Stain)

。脫自說 -a. 將切丹放入 Xylene 中罐車冀兩次，使石蠟完全

脫蜍 o (每次授約 5min)

1 1

b. 接替將切丹放入絕對酒精中建輝兩次，使Xylene

完全脫除。(每次潰的 2.5min)

c.

-再將切月放入95%→ 80%→ 70%酒精中洗掰一

至兩次。

@放入黨餾水中洗撫

@蠶於 Mayer's He船toxylin solution 中，染 3-5min

@蠶於主瓷水中 15-60min

@靈於0.5%

Eosin Y

Solution 中，染 30sec

@臉，水一利用 95%~藺草駕連續脫水工次，然能再矛日用品龍對祖

掌聲纜車都兌才〈三次 O

-

<D 清洗一利用 Xylene 連續清洗三三次 o

@封蓋

@光學顯微鏡下觀察並照像

話 .0.02% 申鞏胺藍總值法 (0.02% Toluidine blue stain)

。將切月脫蠟

@放入蒸餾水中沈鴻

@童對台0.02% 日 luidine blue solution 中染 3-5min

@覺於水中洗~揮

軍 2

@臉水

@清洗

(D幸主主萱

@光學顯微鏡下觀察等並照像

C.Periodic Acid-Schiff 舅在在叫去 (PAS stain)

的將切丹稅金觀

是〉放入蒸餾;水中祝詞璟

部覽於 Periodic

Acid

solution 中作用 5min (室溫下)

。放入蒸餾水中洗撫三次

@豎於Schiff's Reagent 中染 15min (室主竄下)

會堂於流水中洗撫 5min

的覽於 Hema1二 oxylin solution 中染 90sec

@置若金流水中洗掃毒 Smirl

@說水一利用 95%酒精連續脫水二次，然後再利用絕對酒

穿予每雄主主讀島主才之三三步乏。

@清洗一利用 Xylene 連續清洗三次 O

@封蓋

@光學顯微鏡下觀察並照像

重 3

品單 一一一 第

結果

工正常禽獸頰童醫袋粘膜的構造

上皮大約有在 6J腎細嗨，包括:最底部一層規則立方形或低柱

狀的瑟底細胞層 (bas合 1 layer) ~接著上聞2-3J聲棘狀膺估計的um

spinosum) 、顆粒層 (stratum granulosum卜最外是角覽廳 (keratin

layer ) ·偶而可見 lymphocytes 和 Langer、 hans cel1s 出現在華

1藍藍藍簡單鼓搗 O 其下 submucosa 是由一束束 collagen fiber與散落的

fibroblast 和小血管所構成 (Ferguson 1991) 0 府正常會聽頰聽

主建社~r:rr J昆毒草1互諒由自擅自告主曾空三 (hyperplasia of basal cells) (Ferguson

1979) 0 未經處理禽鼠5頓麓袋，在正常情況下 mast cells 覺位於

肌肉層下深層結締組織肉 (Flynn 1991) 且 mast cells 經常出

王克於靠近血管 (Ehr1 i ch 1878) 和神經 (Selye 1956) )茍聞。

五本黨驗鐘抹 1% MMA 實驗蝦、 0.25% DMSO對照組及末，塗抹輯物對

照、各且其要真囊袋粘旦真組織病王舉變于七。

1. 肉照下觀察

道主主且會鼠要質量建袋粘且贅，不論是左右棚、或不問題數、或組與組

問比較，都無明顯不同。

.. 4

2. 光學顯微鏡下觀察

品 .1% MMA 實驗總(麗 2)

。賞驗第 10 、 14 、 2桂、 27 、 32 過會聽兩側粘旦真組織:通無明顯

不筒，不同組數之問也無明顯蓋興。

@偶而可見基1萬細胞的增生，及車翠微發炎現象 O 值 27 與 32

過則罕見義1翩翩智的增生 O

8.0.25% DMSO 對照組〈髓 3)

。當驗第 14 、 32遍，左右兩側組織，並無明顯不悶。

@與 1% MMA 實驗站比較也無耳目黨員差異 O

Q)f荷樣偶而可見鑫底細胞增生與輕微發炎現象 O

C. 未鐘幸未學藝物對照組(屬 4)

。實驗第 O 、 18 、 32 過當鼠粘膜組轍，問樣偶而可見基底細

胞的增生及輕微發炎現象 O

@與 1% MMA 嗨·

0.25%

DMSO 細作比較也無明顯差異。

1% MMA 實鵲起臣、 0.25% DMSO對照妞，未接;採藥物對照緣與上全是

正常會鼠頰饗袋粘膜作比較都無明顯差翼，也無特殊發現 o

1 5

‘

草本實驗設抹原被 MMA實驗主盟的;會頭，頰聽袋粘膜組繳病王舉變于七 z

1.實驗第一過

丸向觀下觀察〈鹽 1)

省鼠兩側頭違憲袋粘顱，左右兩側並無明顯不俑~ t但沒有特別的

發現 O

B. 光學顯微鏡下觀繁(簡 5)

。左右兩側粘麟可見多形性白血球 (Polymorphil neutrophils;

PMNs) 浸潤於上皮 (epithel ium) 及其下結締組織的ubmucosa)

，及凱肉)留 G

@PMNs 朦黨在上皮彤成很多餾微聽輝 (microabsces芯) ~ 1:且其

角質蝠，並沒被否如裳，偶而lli可見PMNs 腎、擺在 Submucosa 處。

@偶而可昆主主底細鮑 (basa1 1 ayer )增生 o

@可見巨大肥胖細聽 (mast cells) 成群出現在凱肉屬與肌肉

下層血管遇醋，偶而可見在 submucosa 處 O

2嘲實驗第二混

血.肉居民下觀察

會鼠閱價草頗蠶袋粘膜，左右認鶴並無明顯的不筒，也沒有特別

的發現 O

1 ()

B. :7姆是顯微鏡下觀察(麗的

。左右兩側粘膜與第一遍情況相顯似，可見 PMNs 浸潤及

microabscess形成，偶而也可見華底細胞層增生。

@所不同的是其中一雙禽獻，發炎現象最為巖靈，且在側粘膜有

特殊發現 O

a. 可見類似閉塞鑫f生壞死 (infarction necrosis) 的上皮組織，

上皮細胞格消失里一月均贊他，其下 submucosa處可見一

閻麗細胞競賽是。

b.t且可克車莖康發海異常 (mild dysplasia) 上皮話巨攤在E PAS

的染色下，上皮出玉昆主題染汙丈夫亮貝司的生自鮑核，基1至支書鹿控告排列

結構不規則，且其細胞質星空抱狀口

@與第一趨{旬在肌肉 1留下血管過關可見成齡組盟將自跑出現。

3.寓，驗第三遍

A. 肉照下:觀察苓

看鼠兩模糊頁囊袋粘膜，左右兩側並無不間，也沒齊特別的發現 D

i 光學黨員徽章竟下觀察(蠻 7)

。在右兩側頗黨袋粘膜，發炎現象比第一過與第二遍情形消混

許多，仍偶而可見 PMNs 的授潤及 microabscess 形成 O

.. 7

@也可見上皮與華底細胞1蟹的增生 D

G 偶而可見角他不全 (parakeratosis) 的角贊層 O

@肥胖細胞出現於肌肉}留下與肌肉層闊的血管用闊，偶而有

Degranulation 現象 o

4、種驗第四趨

A.

^{r持自畏下觀察}

倉鼠兩簡要喪事黨袋粘膜，左右兩側並無不間，也沒有特別的發現口

B. 顯微鏡下觀察(鸝 8)

Q)與第三趨翼翼f以仍可見少數 PMNs 的演瀾，和 microabscess形

成以及上授與華底細胞層的增生 Oν

Gû submucosa 處可見許多微血管增生 (angiogenes is) ⁰

己學肌肉輝與肌肉 TJ審則可見許多較大的血管增生口

@肥胖細胞出現於肌肉層下興，肌肉驛闊的血管用轎 O

@偶而可見脂肪組織 (adipose tissue) ，.浸潤於肌肉層問 O

5.實驗第八糧

益，肉 B畏下觀察

倉鼠兩鶴翼翼囊袋粘膜，左右兩側並無明顯的不間，也沒有特別

自甘蓋達玉昆 O

'1 8

B. 光學顯微鏡下觀察(髓的

。在萊些上皮與submucosa 仍可昆 PMNs 的攪潤· {8 沒有發現

m:icroabscess ^c>

倚在某些皇上皮與 submucosa 即可見淋臼細鮑(I ymphocyte) 的

設立問 O

@偶而可見輕度發芳與常 (mi

ld dysp las

i 砂土皮，上皮細胞

排列結構不規則，且有 PMNs 的浸潤。

。偶而也可見華底細胞庸的增生 O

@肥胖細胞出現在肌肉層與肌肉下屬血管週圈，數蠱並不多。

6.主實驗第十過

九!想封農寸寸霍克察苓

倉鼠爾總要真聽我粘膜會左右路倒並無明顯的不筒，也按有特別

自甘苦委主兒 O

B. 光學基顯微鏡下觀察〈臨 10)

的左右兩側粘膜組論是沒有明顯不同 O

@左側粘騏偶而可見脂肪組織 submucosa 與航向聽聞 O

@偶而可見肥胖細胞出現 subumucosa 的血管週鹽，大部出頭

Ìi令另凡肉?曾與肌肉下層血管過閻 G

1 c}

7.實驗第十八趨

A. 肉眼下觀察

倉鼠兩側照黨袋粘驗，發現某些倉鼠左側類藥袋粘膜出:右側厚。

B. 光學顯微鏡下觀察(閻 11)

。發現有三三黨倉鼠其左側粘輯出右側稍微增厚，在價目粘膜可見

多奇壁畫j智主管瘖室 (hyperkeratos is) 、立三思乏主管空三 (epi 七hel ium

hyperplasÎa) 偶而可見上皮表窗里一個個微小乳頭狀突起 O

@左側粘麒偶而可見脂肪組織出現於submucosa ·直立肌肉蟬閉口

@偶而可見肥胖細胞戚鑽出現在 submu∞間，大都成群出現

於肌肉下層與肌肉屬問血管週蠻 o

8.實驗第二十六輝

A. 肉眼下觀察苓

的;當聽兩側頗黨袋粘膜，發現 ft側囊袋粘膜能右鏘摩且表韶較

為粗糙 G

@更發現其中三雙;當鼠左側傾聽袋騏可見細微總瘤研皮下有很

小的顆7位先走在且喜龍口

B. 光學黨員微鏡下觀察〈爵王 2)

。在側粘膜上皮出右側增車許多，在倒可見角賀!智主管生

20

(hyperkeratosis) 、角先不全 (parakoratosis) 、及上皮增

金三 (epÎthelium hyperplasÎa) ⁰

@且左樹上皮表面呈現 ~f問個微小乳頭突起，偶而可見類似單

期乳堅韌留 (early papilloma) 狀的上皮 O 華底層增生，在左

右兩側皆可見，只是在制較常見 O

@其中發現有兩集會鼠在頰饗讀可見腫瘤線 (tumor mass) 的

島亞喜鵲

a. 其中一雙tumor mass組繃結構如下:

(submucous fibrosis)

表皮一個個乳頭狀亨廷起消失 submucosa 鹿三呈現厲富的

破總質f七(

hyalinization

)及自警覺纖維束均質于七

(homogen izat i on) 的結韌狀組織$ )苟闊呈現緻密纖維組織

及紡聽聽，細胞繡繪走向立與相交纏，且皮下有出血現象

以及各種不同型狀的細胞充斥口

b. 另一雙 tumor‘ mass組織結構如下 (aggressive fibroma)

這美眨一個個乳頭狀亨廷起消失，可見角他不至挂上皮~ submucosa

處呈現緻密紡捶狀靠自跑，核成鵝閻彤，纖維黨成歹綻，走向

互異常相交繕，可見許多紅血球、 PMNs 、以及其它細胞讀溜 D

@肥胖細胞成群或成變 ttl ;I;見於肌肉層與肌肉下1質問血管用窟，

偶而可見在 submucosa 0

2 1

.會e

9.實驗第三十二過

益。肉自展下觀察

倉鼠詩草棚頰零零槳， r苟樣發現在倒出右側增車許多，且粘膜裝部

較粗艙，但沒有顆粒狀 tumor mass 被發玉昆 C

B. 顯微鏡下觀察(間 13)

。左側粘膜土皮里火焰狀角 fbì晶度 (hyperker的osis) 上皮增生

(hyperp las ia) ~偶而也可見角于七不全 (parakeratosis) 。而

主革底細胞增生真u左右側皆有，只是左側較常見 O

~在{樹上皮與第二十六遍相!司里乳豆霞狀哭起，只建突起更哥哥黨員，

且可見 papi 110ma 的形成，悶:右側別無.rt七玉昆象 o

@其中一隻禽鼠左側 submucosa瓏，可見一處 tumor mass 直至

蟻，齊，織密的紡車車型細胞廠黨，許多血織主賢 (hemosider in)

沉積與肥胖細飽攪瀾。其 j萄關組織也充斥肥胖細胞，但只有

.rt七鹿三百思路丰幸自 E但苦苦 Degranu1ation 玉昆弩之 O

@左側粘盟黨可見脂肪組攤授攔在 submucosa與肌肉層閉口

@左側可見巨大血管增生在 submucosa 、肌肉層與肌肉下層而

組辦細胞則成群伴隨在血管謝園口右{賞自偶而也可見巨大血管

，也可見肥胖餾控告成群伴隨在較大血管賠鸝 O

君 2

第四章 ^討論

也實驗結果得知塗抹 1% MMA 紹倉鼠並沒有自總物引起的病釋出

現 O 前塗抹?是MA 原被組;會鼠其總編病理綜合結果如下=第一遍可見

PMNs 授;聞輿.:! microabscess形成的發炎玉昆象 O 第二單:發王克脊上皮壞 死與軍斐度發育與常 (mi

ld dysplasia)

~旦發炎主兒象仍持續 o 第三遇與

第四過:發炎現象游還許多，只是偶而可見 microabscess 及 PMNs

浸摺 O 第八磁=偶而可見PMNs授瓣，但已不見 m

i croabscess

0 第十遍

:發炎現象幾乎完全消遜，左側開始可見脂肪組織接潛在 submu∞sa

處 O 第十八蘊:左側裘皮開始出現一個個微小乳頭狀突起、過度角 f七

興土曾生的上皮組織 o r布第二十六輝與三三十二過=左側有 submucous

fibrosis 、 aggressive fibroma 與 Papi 1101闊的病變出現 O

將原被總結果分成四 f園時期。第一顛三急性韓若是期(實驗第 1----2 週) 0 第二二期:恢價期(實驗霉事3----1 。這動 G 第三三期工增生期(實驗第

十八蟬鳴始) 0 第四期:病變出現期(實驗第26 、 32過) 0 而前兩期的

組織病理變施，與強探 DMBA R斤誘發禽鼠無黨袋7萬f七前期的反應相類

似，向樣先康生急性發炎反應、上皮環死、發育不良，接著發炎皮聽

消失，

113

DMBA 是很強致癌劑，因此很快就產生E tumor (一般在簣，驗

2 3

第 10週才是; Sally 1954) 0 悶悶在A 則有一段很長恢復期，接著只是上

皮與角賀!雷增生，直到第26 、 32週才出現 tumor mass 的組織變他。

因此我們並不能就此對原被 MMA 是否有致癌性下定論 O

多萬f七過程誓言繞過多重步驟 ltistage process

)首先多真有

initiator 的刺激濫生 initiation ·按著手亨pròmoter‘作用於 initiated cell 產生 promotion 後，還須其他許多因子學與 progression 的

孟晶程最後才趕筆生 cancer ·若只有 initiation 或 promotion 並不會

產生 cancer ·必須兩者有先後次序的作用才會有 cancer麗金色 O 並且

ini 七 iation 是 tumor 產生的 primary 和 essent

ia 1

step' 其過程

是很烘IjP產生 initial changes ·而造 initialed cell 可持續一段

時筒，也許可終其一生，遭到 promoting agents 的作用誘發它產生

分製 (Franks 1991) ⁰

從*實驗結果得知控MA 原被與 DMB且一樣，一開始變抹IjP產生

發炎及上皮輕度發菊不良與環死皮應 O 而DMBA 是一種完全致癌劑，

IjP DMBA 才豈是于美~ initiator 位三是主 promot二er 0 臣;r1I:t-~ 脖晉冀台由台昂之鍵要1jJ1

是 DMBA 所誘發 initiation stage 而原液蝴A 也誘發相闊的反

應，那艘巨'.lMA 原液是否也是一種癌f七的 initiator' ，這則有待更 主義e一務的實驗來證實 O 另外發玉昆鐘抹 MMA 撩被實鵲起立的會酷，在實

24

驗第十輝峙，在側頗羈袋 submucosa 處開始有脂肪級主麓的攪瀾，按

著隨著證掠過數的增加脂肪組織的積潤愈為嚴囂，冊上皮的病變

(hyperkeratosis ' hyperplasÌa) 位隨著燼探過數〈第十輝以才是)愈

為明顯，最後第二十六輝與三三十二遍出現 papillom怠 ~ submucous

f i bros i s

~

aggr'ess i ve f i broma

0 而有證據顯示，在飲食上攝取高

脂肪食物也會增加乳癌，尤其是大腸癌產生的機率 (Cooper 1992) 。

而脂肪本身就是一種癌他的 promoting agent (Guillem 1991) ⁰

由此推論，連續攪潤豆豆 submucosa 鹿的脂肪組織，是否即是誘

發 MMA 原被各且會鼠產生 tumor、的 promoting agent 0 至1魚為什麼

會有脂肪組織授潤筆左側頰羈袋 submucosa 處 (f反右側無Jf::臼免要表) •

可能與鐘抹 MMA 原液有露露，但其誘發的機會自又是如何，真目而常更深

入的研究。

在 H貼原被組禽獸s 另一 f聞發王克是 mast cells 往上還略與

degranulation 現象，在正常情況下，會鼠頰黨袋的 mast cel Js _是

位於肌肉 1督下深層結締總總內，但它的分佈會歸者塗眛 DMBA 致癌劑

後，會往上鐘移 D 當詰盒子末 DMBA 8蘊才是，草叢生 dyspJasia 與 hyper

keratosis 峙，會有少數 mast ceJls 往上擺移至諱言些區域的上皮昆主

O 隨著磕採 DMBA 招數增加，往上遺移的 mast cells 則愈來愈多口

草 5

.El主E畫章逆Í. tumor、單草梅克晨5撞去益主 degranula七 ion主見書乏，在文言忍羔吾 mast cell

的往上擺移質是 degranulation 現象，跟 carcinomma發育形成有正相

關性 (Flynn 1991) 。

前本實驗 MMA 原被級會聽頰囊袋的 mast cel1s 也發現相閑情

況，隨著藍藍抹油站A J京被美麗數增加~ mast cells 就愈往上還移，且數

目增加，在第三十二支麗時可見在tumor‘ mass 藍藍域有很多 mast ce1ls

要表麓，且有 degranulation 的現象 O

另外實驗提出，以 DMBA 打入者聽艙內，誘發老鼠乳癌 (ra七

mammary tumor) 的產生，若在 adenomas 中則可見 mast cells

density 增加 O 但在 cysi二 adenomas 與 fibroadenomas中，那 mas七

cells density 並未增加 (Combs and Purne 11 1973) 0 更有証f攘攘質

示 mast cells 是參與學其射器f 七孟晶程中 tumor suppression(Tanooka

1982) 0 丟在於 mast ce11s 在本實驗中究竟拌演f十麼樣角色仍未妞，

但可確定可能與 tumor 的形成有聽 O

至於 1% MMA 未足筆生任何有意羈的組織病理變先，則可能是

扭扭此提度太低或變探的時悶不夠晨，或者還有其它的撩國 D 我們者的居

輯學層次來探言寸 MMA 毒性，在本校毒理研究中心所作扭扭A 的 Ames/

Salmonellatest 中，得知 Ml.fA在劑量 2.5 - 20)11/ p 1 a te (2357. 5 一

2 6

18860μg/plate) ~華主

TA98 ' TA100 ' TA102 "

TA1537自甘t.Þ F 穹棋手音菩牙之主主

致突變性，遠與前入實驗結果相吻合 (ZeÍger

1987) •

f旦巷口蔥;外發王克

制貼在劑蠱 1.25-10pl/plate (1178.75-9430μg/plate) ，對環境 致癌物主-

NP (1- N Í

tropyrene) 和 B

[a] P (Banzo [a] pyrene)

·有神

制投身達(1盟總妙 1995) ⁰

另外從細胞學的f富次來研究，發王兒培養中的細胞是七七Salmonella

頭對 MMA 更敏感，從本實驗室先前 V79 細胞(高嘉澤 1995) 對 MMA

事實驗結果得知，可有泊的最高糟度為 1% MMA ( 9430μg/ml ) f::七

Salmonella菌 (18860μ 甚至/plate) 低很多，而鐘書 MMA齊白壘為 943μg/ml

時，對 V79細胞具有致突變性與遺傳毒f生 O 扭扭A劑量量為500 … 1250μg/ml

峙，會混成 CHO細胞，髓濃度昇寓，其數學蛛染色分體交換頻率也增高

O 而當 MMA 齊白矗 750-3000μg/ml 時，會浩成 CHO細胞，隨著急農歷

度增加，綠色體異常也增加 (Chan 1986) ⁰ 2拉校審王里研究中心所作的

細胞莘莘f生試驗中發王亮，在 V79 Cell cultu向中加入較低劑蠢的 MMA

(200μg/ml) 結果告時針見會抑制 B[a]P DNA addu忱的形成 o李輝，

尚未發表 h 我們自細胞學研究得知 M趴在高劑最時具有細胞基留毒

性，但在較低劑蠱峙，卻抑制致癌轉物 B[a]P DNA adduct 的形戚。

反觀我們所作為禽獸s動物藍藍掠實驗· 1% MMA 實際每次塗掠的最

27

精

犬的313μg/次 (Morris

1961)

..而原諒支持MA 大約齊§矗 31300μg/次 o 而結果顯示 1% MMA 組連續盪採 32 酒，沒有任何帥的所弓 i 起

的病變，問 j京被 MMA 組會鼠則發現，高講度 MMA 確實對;會顯頗黨袋

具有毒性反應 O 我們所作組峭的動物毒性實驗與捕的對細胞毒性實

驗不謀前舍· r荷樣低劑蠱 MMA 不具莘莘性，高劑最 MMA 則其童聲性。 但

在我們動物質驗中尚不能護主駒，能劑量 1% MMA (313μg/次)是苔，也

具有抑癌或抗癌作用?

齊証據顯示經過 MMA 處理過的老鼠，較控制總發生腫瘤的機率，

有明顯減低的現象 (Chan

1988)

0 於是本實驗室又握手于另一f回初步的

實驗，將致癌劑 B[a]P分別強抹於爾總倉鼠頗羈袋上，一組未經任何

欒物處理的;會眠，只將 B [a]P強抹於左f則要買零零袋上，另一姐:會聽左鶴

頰羈袋臼燼抹 MMA 照被 18趨後，在其左右兩側審屆全全抹 B[a]P ~ r商時

在鐘抹 B[a]P 20吐、時千鑫犧牲這兩總會關 o 結果發現已經過通;抹 18遍

關A 照被總會鼠左右悶側頰羈袋皆無 microabscess形成，而:未經任何

礦物處理只塗 B [a]P 的會鼠則出現 microabscess ⁰

自漣初步的實驗結果得知，經攝 MMA 處王戰蠱的倉儲對 B[a]P

的致癌作用確實有抑制的投果，但對其他的致癌劑:是否也有相 i可作用

，員u須更進一步的實驗來證幫口

2 8

主每

A.

盔，

A

a

。

2 9

體 2. 連抹 1% 說她實驗組;會聽口腔5領導慧袋組繳切丹

A. 第十過左側的.E. stain; x 100)

B. 第十趨右側的 .E. stain; x100)

c. 第十過的.E. s ta i n ; x 400 )

D. 第十四謝你.

E • s ta i n ; x 400)

E. 第二十四遇的 .E. s 1:二ain ; x400)

1 第二十七溫如.

E.

s1:二ain

; x200)

G. 第三十二蟬的 .ιstain ; x400)

3 0

h

2 A ^自$

c

a

軍

F

G

3 1

札...才，•

O.

品，

草莓 ^-iRM

XVA _、 F

A

4.

主紛紛C

主

A

c

3 2

luidine b ue 乏主 i

》笠

A

c

B

D

3 3

忌，

品，

in ; x 100)

B 命

E 室主 tain x

C.

主義主黨掌聲幸會再丈夫露真時， lear cell

的 in x

A

c

s

3 4

鸝 7. 塗抹 MMA 原織實驗總第三週禽鼠口腔頰聽錯組織切 H A. 可見上皮與華1哀細胞庸的增生 o (日 &E stain ; x200)

B. 可見兒&角 f七耳不之全 (p悶ar‘

c.

^{f偶禹陌可昆兒.} mast cells degranulation 王兒教 o (Toluidine blue stain ; x200)

關 8. 護抹 MM且照被實驗組第四過倉鼠口腔頰囊幸運組織切并

A. 可見少數 PMNs 按潤· submucosa 處可見許多微血管的主管 生，肌肉層悶悶可見許多較大血管的 .E. stain; x ^泊的

B. 可見上皮基底細胞的增生 o (H • E • s ta i n ; x 40的

c. 可見 mass cell 出現於肌肉聽筒血管閻麗 (Toluidine

blue stain ; x200)

D. 可見脂肪組織，授潛於肌肉 1審閱 (H

. E.

s ta i n ; x 泊的

情

3 5

7 A B

B A

C D

3 6

9. ^說話A

A 槍

歹白搭構不幸免蹈，

忌，可見乏基竄餾臨的增生

A

. E. x

員龍口 主@

可ZAe

xi

岳和 lf豆豆豆《

A 8

3 7

主@主鑫童來 益，

B.

C

A

s

c

會 submuc。在全是主 。

in ; x

luidine blue

3 8

A

c

益，

B.

C 感

D.

學 E 暑

!H 希拉. st;a:i.n x 100) stain x

pap 1 皺紋) 密盔. sta in x

i ; x 100)

s

D

3 9

e

關 12. E. 左側頰囊袋tumor mass的組織結構:裘皮沒有微小乳頭狀 的突起， submucosa處呈現厲害的玻璃贊他及繆質繡維東 均贊他的結節狀組織~ J萄摺貝日出現緻密的紡鱷型細胞，與 走向友與相互交攘的織品控組織，且皮下有嚴蠶出血現象以

及各種不同建立狀細胞充斥 O 徊 .E.

stain; x 100)

1 另一個 tumor mass 與 E 圓組繳結構相頗似，只是沒下也

血玉昆蠢乏較車翠微。 (H

. E.

^s ta i n ; x 100)

G. 左側頰聽袋另一翼翼型tumor‘ mass 的組織結構:這是反沒有微 小事L草廣狀的突起， submucosa 蹟笠呈現錯覺聾子織在住與東方拉章狀車由 胞，核戚捕關形，纖維集成荒，走向互真相交縛，可見許多

紅血球、 PMNs 以及其它細胞攪瀾 D 你. E.

^stain; x 100)

H. 前在首 G 園高倍下觀察 o

(H. E.

s ta i n ; x 400 )

L 芸芸側頰囊幸運可見緻密織維與細長紡經型細鮑充斥Jj令肌肉}腎

悶，且有許多微血管、淋巴細胞與 PMNs 浸潤其崗 O

(H. E. s ta i n ; x 100)

40

草草草 F

H

4 1

關 13. 塗抹 MMA 原被當驗總第三十二遍;會聽s 口腔顯聽袋組織切丹 A. 左側頗黨主凳上皮豆豆火焰狀角f七孟晶度，上皮增生，裘皮更哥哥

黨員~L豆員竟是自甘步建走皂 o (封.E. sta i n ; x 100)

B. 左側頗聽袋在 submu∞sa 與肌肉層間，可見

o (扎扎 stain ; x 100)

c. 右側寶貴聽聽 (H

. E.

s ta i n ; x 100)

D. 左側頗囊袋 submucosa 處可見一處有緻密的綺麗維與細品紡 幸還裂主自跑聚集 o (H. E. sta i n ; x 100)

E. D [讀高倍下組織f象，可見血織素 (hemosider in) 沉積〈金

黨褔色)口 (H.

E. sta in ; x 400)

F. 與 D 關連續組織切丹在 Toluidine blue 染色下，可見纖

雄與細胞密集區，有許多血鐵索(金簣檔色)沉積與肥胖縮

跑(紫紅色〉灣獨 o 1f:b處肥胖嘉田野盤有 Degranula七 ion 現象口

(Toluidine blue stain ; x 100)

42

1 3 A

s

c

b

軍 F

4 3

第六章 參考文獻

￡

~

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