以貝他細胞為標靶的糖尿病治療新趨勢

以貝他細胞為標靶的糖尿病治療新趨勢

莊峻鍠

長庚大學醫學院及長庚紀念醫院　內科部內分泌暨新陳代謝科

摘　要

最近的研究顯示第1型及2型糖尿病均肇因於患者胰臟貝他細胞缺陷，因此修復或補充 貝他細胞是長期解決糖尿病的方法 。以貝他細胞為標靶的糖尿病治療 ，旨在增加糖尿病患貝 他細胞的質量並促進其貝他細胞分泌胰島素的功能 。在第1型糖尿病病人，避免自體免疫破 壞以維持貝他細胞的方法包括自體抗原療法 、抗細胞激素療法 、抗T淋巴細胞療法及抗B淋 巴細胞療法 。再生療法則包括類昇糖素胜肽-1類似物、胰島新生相關蛋白、上皮生長因子及 胃泌素 。至於治療第2型糖尿病的降血糖藥物，metformin、thiazolidinediones及ATP敏感鉀 離子通道開啟劑在離體可抑制貝他細胞凋亡 ，而類昇糖素胜肽-1類似物及二肽基肽酶在離體 及糖尿病鼠 ，則除抑制貝他細胞凋亡外尚可促進貝他細胞增生 。然而這些研究結果仍需進一 步在人體印証 。我們預期今後降血糖藥物的發展 ，除了能控制糖尿病病人的血糖外 ，更能遏 阻糖尿病的進展 。

關鍵詞：糖尿病(Diabetes Mellitus) 貝他細胞(Beta cells) 自體免疫(Autoimmune) 細胞凋亡(Apoptosis)

再生療法(Regeneration therapy)

前言

雖然過去認為第1型糖尿病是肇因於其胰臟 貝他(beta)細胞無可回復的減損，而第2型糖尿 病則主要是因為體內胰島素作用降低所致 ，現 在有越來越多證據顯示這兩型糖尿病均與貝他 細胞質量減少(圖一)和胰島素分泌障礙有關。

第1型糖尿病患貝他細胞質量約減少98%，而第 2型糖尿病患則約減少65%^1,2。前者主因為自體 免疫破壞貝他細胞³(圖二)，後者則包括葡萄糖 毒性 、脂肪毒性 、氧化壓力 、內質網壓力 、發 炎細胞激素和人胰島澱粉樣多胜肽(human islet

amyloid polypeptide)等多重因素導致貝他細胞凋

亡^2,4,5(圖三)。由於這兩型病患均有貝他細胞的

減損 ，因此可藉由胰臟移植⁶和胰島移植⁷來提 供新的胰島細胞 ，使其內源性胰島素分泌及血 糖恢復正常 。然而因捐贈胰臟來源不足 、胰臟 移植的手術風險與胰島移植需多次移植 ，及術 後均需長期接受免疫抑制劑 ，使得此二項介入 難以普遍應用於糖尿病的治療^6,7。相對地 ，近 年來的研究也指出成人貝他細胞亦有再生的潛 能¹，這引發學者將未來糖尿病治療的標靶指向 貝他細胞 ，研發增加糖尿病患貝他細胞質量及 促進其貝他細胞分泌胰島素功能的療法 。

聯絡人：莊峻鍠　通訊處：桃園縣龜山鄉復興街5 號　長庚大學醫學院及長庚紀念醫院內科部內分泌暨新陳代謝科

一 、第1 型糖尿病

以往認為罹患第1型糖尿病的患者，其胰 臟貝他細胞因長期受自體免疫攻擊而被破壞殆 盡 。 然 而 最 近 的 研 究 卻 發 現 這 些 病 人 的 貝 他 細 胞 仍 有 再 生 的 証 據：(1)部份病人仍可測得 C-peptide；(2)病 人 死 亡 後 於 其 胰 臟 仍 可 見 貝 他 細 胞 ， 且 這 些 細 胞 仍 持 續 進 行 更 新；(3)貝 他細胞自體抗體或T細胞仍存在於多數病人體

內^1,2,8。這提供我們治療第1型糖尿病新的思考

方向 ，亦即如何抑制殘存貝他細胞的自體免疫 破壞並促進貝他細胞的再生 。目前已有多項臨 床試驗以免疫與再生療法來預防或治療第1型糖 尿病 。

( 一 ) 免疫療法³

免疫療法的策略為誘導第1型糖尿病病人對 其貝他細胞產生耐受性 ，以避免自體免疫的持 續破壞 ，包括使用自體抗原 、抑制細胞激素 、 抑 制T淋巴細胞及抑制B淋巴細胞等策略(圖 二)。

自 體 抗 原 療 法： 胰 島 素 、glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65)和DiaPep277均 是 貝 他細胞的特異抗原 。之前針對自體抗體陽性的 第1型糖尿病患者親屬之臨床試驗，分別經由 鼻內 、口服和皮下給予胰島素 ，結果只有在高 胰島素自體抗體者給予口服胰島素可減緩疾病

的 進 展 。GAD65可 誘 導 調 節T細 胞(regulatory T cells)，而產生免疫耐受性。以添加aluminum hydroxide的alum-GAD65 (Diamyd^®)治療成年潛 伏性自體免疫糖尿病(latent autoimmune diabetes in adults)患 者 可 提 昇 其 胰 島 素 分 泌， 但 對 兒 童 及 青 少 年 的 第1型 糖 尿 病 患 者 則 無 療 效。

DiaPep277是 熱 休 克 蛋 白(heat shock protein) 60 中位於胺基酸437–460的胜肽，有調節T細胞之

圖一：第1 型糖尿病 (T1DM) 及第 2 型糖尿病 (T2DM) 患 者胰臟的貝他細胞質量 。第1 型糖尿病患者的貝 他細胞質量較非糖尿病者(ND) 約減少 98% ，而 第2 型糖尿病患者則約減少 65% 。(Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 758-68. 獲 准 授 權 引 用)

圖一

圖二：第1 型糖尿病的病因及免疫療法 。第 1 型糖尿病 的主要病因為自體免疫破壞胰臟貝他細胞 。而 使 用 自 體 抗 原glutamic acid decarboxylase 65 (GAD65) 和 DiaPep277， 以 抗 tumour necrosis factor (TNF) 和 抗 interleukin-1 (IL-1) 抑 制 細 胞 激 素 ， 以 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) 、 抗 胸 腺 細 胞 免 疫 球 蛋 白 (anti-thymocyte globulin ，ATG) 及抗 CD3 抗體抑 制T 淋巴細胞 ，及以抗 CD20 抑制 B 淋巴細胞 ， 則 可 誘 導 第1 型糖尿病患對其貝他細胞的耐受 性 ，避免自體免疫對貝他細胞的攻擊 。(Nat Rev Drug Discov 2011; 10: 439-52. 獲准授權引用 )

圖二

圖三：第2 型糖尿病的病因 。葡萄糖毒性 、脂肪毒性 、 氧化壓力 、內質網壓力 、發炎細胞激素和人胰島 澱粉樣多胜 (human islet amyloid polypeptide) 等多重因素導致第2 型糖尿病患胰臟的貝他細胞 凋亡及貝他細胞質量減少 。

↑貝他細胞凋亡

貝他細胞質量↓

氧化壓力

內質網壓力

葡萄糖毒性 脂肪毒性

人胰島澱粉樣多胜肽 發炎細胞激素 圖三

作用 。DiaPep277治療雖可維持成年的第1型糖 尿病病人胰島素分泌 ，但對兒童及青少年患者 却無療效 。

2. 抗 細 胞 激 素 (cytokine) 療 法： 如 抗 tumour necrosis factor (TNF) 的 etanercept 和 抗 interleukin-1 (IL-1)的anakinra可降低炎症反應，

而使胰島發炎 (insulitis) 不再惡化。此外，抗 IL-1藥物亦有助於維持胰臟貝他細胞功能。

3. 抗 T 淋 巴 細 胞 療 法： 如 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA4) 免 疫 球蛋白 abatacept ，可與抗原表達細胞(antigen- presenting cells ，APCs)表 面 的CD80及CD86結 合 ，抑制其經由CD28而刺激T細胞的活化。抗 胸腺細胞免疫球蛋白(anti-thymocyte globulin或 thymoglobulin ，ATG)及抗CD3抗體則可去除T 淋巴細胞 ，而避免其攻擊貝他細胞 。

4. 抗 B 淋 巴 細 胞 療 法： 如 抗 CD20 的 rituximab 可去除 B 淋巴細胞，而避免其攻擊貝 他細胞 。

( 二 ) 再生療法

過去以再生療法來治療第1型糖尿病的臨 床試驗包括exenatide、胰島新生相關蛋白(islet neogenesis-associated protein ，INGAP) 、上皮生 長因子(epidermal growth factor，EGF)及胃泌素 (gastrin)⁹(表一)。人體在進食後食物會刺激腸道 的L細胞分泌其所製造的賀爾蒙類昇糖素胜肽-1 (glucagon-like peptide-1，GLP-1)，GLP-1可刺激 胰島素分泌 、抑制昇糖素的釋放及胃的排空 ， 同 時 可 抑 制 食 慾 ， 因 此 可 降 低 血 糖⁹。GLP-1 分 泌 後 很 快 就 被 酵 素 二 肽 基 肽 酶(dipeptidyl

peptidase，DPP)-4所分解，因此其半衰期相當 短約只有1.5分鐘。但GLP-1類似物如exendin-4 則因不會被DPP-4分解而有較長的半衰期，且 仍 保 有GLP-1的 作 用， 因 此 較 適 合 作 為 糖 尿 病 的 長 期 治 療¹⁰。GLP-1及exendin-4除上述作 用外 ，更可促進貝他細胞的增生及分化 ，抑 制 貝 他 細 胞 凋 亡 ， 因 而 可 增 加 貝 他 細 胞 的 質

量^5,11,12。在第1型糖尿病的非肥胖糖尿病(non-

obese diabetic，NOD)鼠尚未發病前，單獨給予 GLP-1或exendin-4治療可增加其貝他細胞的質 量 ，但發病後則需合併胃泌素才有療效¹³。由於 人體貝他細胞的再生能力不如鼠類 ，因此目前 尚不清楚GLP-1及exendin-4治療是否也可以增 加第1型糖尿病病人的貝他細胞質量。

二 、第2 型糖尿病

近年來以胰臟貝他細胞為糖尿病治療標靶 的研究日益增加 ，這些治療策略旨在增加貝他 細胞質量及促進貝他細胞分泌胰島素的功能 ， 其療效則包括：(1)於離體抑制貝他細胞株和分 離胰島細胞的貝他細胞凋亡或刺激貝他細胞再 生；(2)增加動物體內胰臟的貝他細胞質量；(3) 長期維持或改善糖尿病患者貝他細胞分泌胰島 素的功能²。表一為於離體或動物實驗可維持或 增加貝他細胞質量的藥物 。

( 一 ) 維持貝他細胞質量的療法

於 離 體 長 期 以 高 葡 萄 糖 或 磺 醯 尿 素 (sulfonylureas)類藥物不斷刺激貝他細胞分泌胰 島素 ，會誘發內質網壓力而導致貝他細胞脫顆 粒和細胞凋亡²。相對地 ，短效刺激胰島素分泌 的藥物如repaglinide及nateglinide，則不會增加 貝他細胞脫顆粒和細胞凋亡²。此外 ，臨床上 以metformin及thiazolidinediones來 改 善 胰 島 素 敏感性 ，或以外源胰島素來降低血糖 ，可減少 體內胰島素的分泌而讓貝他細胞得以休息^2,5。 在 離 體metformin及thiazolidinediones可 抑 制 貝 他細胞凋亡 ，並改善的貝他細胞功能^2,5。而在 新診斷的第2型糖尿病病人，短期強化胰島素 治療除可改善的貝他細胞功能 ，甚至使其糖尿 病獲得緩解^2,5。另外 ，以ATP敏感鉀離子通道 開啟劑diazoxide及NN414於離體抑制人胰島細 表一：於離體或動物實驗可維持或增加貝他細胞質量的

藥物

抑制貝他細胞凋亡的藥物 促進貝他細胞增生的藥物

metformin 胰島新生相關蛋白(INGAP)

thiazolidinediones 上皮生長因子(EGF)

ATP敏感鉀離子通道開啟劑 胃泌素

類昇糖素胜肽(GLP)-1類似物 類昇糖素胜肽(GLP)-1類似物

二肽基肽酶(DPP)-4

INGAP: islet neogenesis-associated protein; EGF: epidermal growth factor; GLP: glucagon-like peptide; DPP: dipeptidyl peptidase.

胞之胰島素分泌 ，而讓貝他細胞休息 ，亦可改 善其經葡萄糖刺激的胰島素分泌 、增加胰島細 胞的胰島素含量並抑制貝他細胞凋亡^2,5。ATP 敏感鉀離子通道開啟劑在臨床上則可改善第2 型糖尿病病人的貝他細胞功能^2,5。然而目前尚 無直接証據証明第2型糖尿病病人接受磺醯尿 素類藥物治療會導致其貝他細胞凋亡 ，或接受 metformin、thiazolidinediones及強化胰島素治療 可維持其貝他細胞質量 。

( 二 ) 促進貝他細胞增生的療法

促進第2型糖尿病患者內源貝他細胞的複 製 和 新 生 可 增 加 其 質 量 。 貝 他 細 胞 質 量 是 動 態的 ，其可根據體內對胰島素的需求而自我調 整 ，如肥胖與懷孕人的貝他細胞質量均增加 ， 前者甚至可高達50%^1,2。成年人體或齧齒類動物 的貝他細胞增生的途徑包括貝他細胞的複製和 新生 ，前者來自已分化貝他細胞的分裂 ，後者 則來自胰管的上皮細胞^1,2。雖然一生中貝他細 胞可持續的分裂 ，但其複製率在成年期極低 ， 且人類貝他細胞複製的能力又遠低於齧齒類動 物^1,2，因此臨床上要以促進貝他細胞增生來治 療第2型糖尿病患者仍需更多的研究。

在離體及糖尿病鼠 ，腸道賀爾蒙GLP-1及 其 類 似 物(如exendin-4與liraglutide)可 促 進 貝 他細胞的增生 ，抑制貝他細胞凋亡 ，而增加貝 他 細 胞 的 質 量^5,11,12。 此 外 ，DPP-4抑制劑(如 sitagliptin與vildagliptin)因抑制GLP-1的分解而 提升體內GLP-1濃度，亦有相同的作用^5,11,12。 然而在第2型糖尿病病人，目前尚無臨床証據 証明GLP-1類似物及DPP-4抑制劑有保護貝他 細胞的作用 。另外 ，上皮生長因子及胃泌素也 可刺激糖尿病鼠貝他細胞的新生¹²。

結語

近 年 來 由 於 我 們 對 貝 他 細 胞 在 糖 尿 病 病 因所扮演角色的瞭解 ，糖尿病治療的發展逐漸 趨向以貝他細胞為標靶的治療 。研究顯示促進

貝他細胞增生並抑制其凋亡 ，可增加內源貝他 細胞的質量 。而部分降血糖藥物如磺醯尿素類 可能會導致貝他細胞的凋亡 ，而GLP-1受體促 進劑及DPP-4抑制劑則可能促進貝他細胞的增 生 。但這些觀察主要來自離體及齧齒類動物的 研究 ，因此仍需進一步印証在人體是否也有相 同的結果 。我們期望今後研發的降血糖藥物 ， 除了控制糖尿病病人的血糖外 ，更能遏阻糖尿 病的進展 。

參考文獻

1. Butler PC, Meier JJ, Butler AE, Bhushan A. The replication of beta cells in normal physiology, in disease and for therapy.

Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 758-68.

2. Meier JJ. Beta cell mass in diabetes: a realistic therapeutic target? Diabetologia 2008; 51: 703-13.

3. Waldron-Lynch F, Herold KC. Immunomodulatory therapy to preserve pancreatic β-cell function in type 1 diabetes. Nat Rev Drug Discov 2011; 10: 439-52.

4. Leiter LA. Beta-cell preservation: a potential role for thia- zolidinediones to improve clinical care in Type 2 diabetes.

Diabet Med 2005; 22: 963-72.

5. Wajchenberg BL. Beta-cell failure in diabetes and preserva- tion by clinical treatment. Endocr Rev 2007; 28: 187-218.

6. Shyr YM. Pancreas transplantation. J Chin Med Assoc 2009;

72: 4-9.

7. Juang JH. Islet transplantation: an update. Chang Gung Med J 2004; 27: 1-15.

8. Meier JJ, Bhushan A, Butler AE, Rizza RA, Butler PC.

Sustained beta cell apoptosis in patients with long-standing type 1 diabetes: indirect evidence for islet regeneration?

Diabetologia 2005; 48: 2221-8.

9. Rewers M, Gottlieb P. Immunotherapy for the prevention and treatment of type 1 diabetes: human trials and a look into the future. Diabetes Care 2009; 32:1769-82.

10. Drucker, DJ, Nauck MA. The incretin system: glucagon- like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2006; 368: 1696-1705.

11. Drucker, DJ. Glucagon-like peptides: regulators of cell proliferation, differentiation, and apoptosis. Mol Endocrinol 2003; 17: 161-71.

12. Baggio LL, Drucker DJ. Therapeutic approaches to preserve islet mass in type 2 diabetes. Annu Rev Med 2006; 57:

265-81.

13. Kielgast U, Holst JJ, Madsbad S. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and GLP-1R agonists. Curr Diabetes Rev 2009; 5: 266-75.

New Trends in Diabetes Treatment:

Targeting Beta-Cells

Jyuhn-Huarng Juang

College of Medicine, Chang Gung University and Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Chang Gung Memorial Hospital

Recent studies showed beta-cell deficiency underlies both type 1 and type 2 diabetes, and restoration or replacement of beta cells is therefore the long-term solution for diabetes. Diabetes treatment targeting beta cells aims to enhance beta-cell mass and insulin secretary function. In type 1 diabetes, the strategies to arrest autoim- mune destruction and maintain beta cells includes antigen-specific immunomodulation, anti-cytokine therapy, anti-T cell-therapy and anti-B cell therapy. In addition, agents to stimulate beta-cell regeneration include exenatide, islet neogenesis–associated protein, epidermal growth factor and gastrin. In type 2 diabetes, glucose-lowering drugs such as metformin, thiazolidinediones and ATP-sensitive potassium channel openers inhibit beta-cell apoptosis, whilst glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors not only inhibit beta-cell apop- tosis but also foster beta cell regeneration. However, these results need to be confirmed in humans. We anticipate that future antidiabetic regimens not only focus on glucose control, but also modulate the progression of diabetes.

(J Intern Med Taiwan 2013; 24: 253-257)