在EGFR大量表現的癌細胞中Aurora-A轉譯增加的機轉

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成大研發快訊 - 文摘

成大研發快訊第二十四卷第二期 - 2013年六月七日

[ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20130607/2.html ]

在EGFR大量表現的癌細胞中Aurora-A轉譯增加的機轉

賴謙賢¹、曾大千²、李宜釗³、陳盈如³、李政昌⁴、林博文⁴、黃太謙⁵、劉耀文⁶、呂增宏³、劉怡文⁷、陳雅萍⁸、張文昌³、洪良宜^1,*

1成功大學生物訊息傳遞研究所; ²成功大學生物資訊研究所; ³成功大學藥理學研究所; ⁴成大醫院一般外科; ⁵郭綜合醫院一般外科; ⁶郭綜合醫院病理科; ⁷嘉義大學微生物與免疫學暨生物醫藥科學研究所; ⁸成大醫院一般內科

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Journal of Cellular and Molecular Medicine 2009 Oct. 3 published online (DOI: 10.1111/j.1582-4934.2009.00919.x)

在許多癌細胞中，可發現Aurora-A蛋白激脢與EGFR有不正常的表現。Aurora-A 為一中心體蛋白，其蛋白質、mRNA及激脢活性，皆在細胞週期進入G2/M時期達到最高，其主要的功能為控制細胞內中心體的成熟與分離，對於細胞週期的進行具有重要的調控功能（1）。目前已知，Aurora-A在癌細胞中的大量表現與預後不佳有關

（2）。EGFR為一酪酸激脢受體，可透過一連串的細胞質內訊息傳遞途徑，調控有關細胞生長、爬行、侵犯及抑制細胞凋亡等現象（3）。我們先前的研究顯示，

EGFR會進到細胞核內，直接結合到Aurora-A基因啟動子區域，調控其表現（4）。

在本研究中我們發現，EGFR亦會經由傳統的細胞質內訊息傳遞途徑，調控Aurora-A mRNA的轉譯效率。

在有表現EGFR的四株大腸直腸癌細胞株中，皆可發現EGFR會透過PI3K/Akt/mTOR以及MEK/ERK途徑來 增加Aurora-A mRNA的轉譯效率（圖一）。有趣的是，Aurora-A mRNA有六種isoform，他們的不同皆在 Aurora-A mRNA的五端非轉譯區，其中與EGFR造成轉譯增加有關的是具有exon 2 的Aurora-A mRNA isoform（圖二）。重要的是，我們發現EGFR與Aurora-A的同時大量表現，在大腸直腸癌組織中是成正相 關的，而在大腸直腸癌組織中Aurora-A mRNA isoform的表現主要都具有exon 2（圖三）。我們的研究結果 認為，Aurora-A mRNA exon 2在未來可當作一個具淺力的標來治療大腸直腸癌。

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圖一、 EGFR會透過PI3K/Akt/mTOR以及MEK/ERK途徑來增加Aurora-A mRNA的轉譯效率。（A）四株表 現EGFR的大腸直腸癌細胞，EGF處理會增加Aurora-A蛋白表現量。（B）細胞先處理U0126或是 wortmannin會抑制EGF增加Aurora-A蛋白表現增加的情形。（C）核醣體蛋白S6的免疫沈澱反應，證實

Aurora-A蛋白在EGF處理後增加是受到轉譯調控的。

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圖二、 EGFR造成轉譯增加是經由具有exon 2 的Aurora-A mRNA isoform。（A）EGF處理不會改變Aurora- A mRNA表現量。243/257為帶有exon 2 的Aurora-A mRNA isoform。133/147為不帶有exon 2 的Aurora-A mRNA isoform。（B）核醣體蛋白S6的免疫沈澱反應，證實EGF造成Aurora-A mRNA轉譯增加的為具有

exon 2 的isoform。

圖三、在大腸直腸癌組織中Aurora-A mRNA isoform的表現主要都具有exon 2 。（A）大腸直腸癌組織中，

EGFR與Aurora-A的同時大量表現是成正相關的。（B）大腸直腸癌組織中Aurora-A mRNA isoform的表現 主要都是具有exon 2 (243/257)。

參考文獻

1. Bischoff JR, Anderson L, Zhu Y, et al. A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers. EMBO J. 1998, 17(11):3052-65.

2. Landen CN Jr, Lin YG, Immaneni A, et al. Overexpression of the centrosomal protein Aurora-A kinase is associated with poor prognosis in epithelial ovarian cancer patients. Clin Cancer Res. 2007; 13(14):4098- 104.

3. Burgess AW. EGFR family: structure physiology signalling and therapeutic targets. Growth Factors.

2008;26(5):263-74.

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4. Hung LY, Tseng JT, Lee YC, et al. Nuclear epidermal growth factor receptor (EGFR) interacts with signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5) in activating Aurora-A gene expression. Nucleic Acids Res. 2008;36(13):4337-51.

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