一、疾病治療現況
多發性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是源自漿細胞(plasma cell)的惡性腫 瘤，其於骨髓內增生累積並分泌單株免疫球蛋白(monoclonal immunoglobulin，
又稱 M protein)，診斷依據骨髓中有異常漿細胞聚集、血清或尿液中出現 M protein，以及出現終端器官損害(end-organ damage)與相關的臨床症狀，如貧血、
高血鈣、腎功能不全或骨骼病灶[1]。多發性骨髓瘤目前尚無法治癒，並會隨者 每次疾病復發後反應率下降[2]。據我國 2015 年癌症登記資料，當年多發性骨髓 瘤 ( 漿 細 胞 瘤 ， ICD-10 ： C90) 發 生人 數 占全 部 惡 性 腫 瘤 發生 人數 的 0.57%
(604/105,156)，占惡性淋巴瘤人數的 17.26%，男性與女性之發生年齡中位數分 別為 69 歲及 67 歲；當年死因為多發性骨髓瘤者共 358 人，占全部惡性腫瘤死亡 人數的 0.76%，男性與女性之死亡年齡中位數分別為 70 歲及 74 歲[3]。另一篇分 析我國健保資料庫之研究顯示於 2000 年至 2013 年間，7,285 位病人新診斷為多 發性骨髓瘤，平均年齡為 68.7 歲，其中 85%大於 55 歲，男性及女性分別占 59.9%
及 40.1%，平均年發生率為每十萬人口有 1.83 位個案[4]。
與歐洲腫瘤醫學會(European Society for Medical Oncology, ESMO)臨床指引，多 發性骨髓瘤依國際骨髓瘤研究小組(International Myeloma Working Group, IMWG) 訂定之國際分期系統(International Staging System, ISS)分為三期
a
，並於 2015 年 更新準則，於 ISS 加入染色體核型b
及血清乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)，指出其可明顯改善預後之評估，修訂後之 ISS(revised ISS, R-ISS)之分期 如下：第一期為原 ISS 第一期，加上染色體核型異常風險為標準風險與血清 LDH 小於正常值上限；第二期為不屬於 R-ISS 第一期或第三期；第三期為原 ISS 第三 期，加上染色體核型異常高風險或血清 LDH 大於正常值上限之一[5, 6]。多發性骨髓瘤可分為無症狀(smoldering)及有症狀(active)。無症狀之處置為 觀察；有症狀者則是依病人的疾病情形及年齡等因素選擇合適之方式進行治療，
適合自體幹細胞移植者(autologous stem cell transplantation, ASCT)，給予誘導治 療後，再接受 ASCT；不適合 ASCT 者，給予藥品合併治療[5, 6]。雖現行治療可 改善病人的存活情形，但幾乎所有病人都會復發，即使接受起始治療反應良好者 [7]。疾病復發後，NCCN
c
與 ESMOd
均建議之主要藥品合併治療包括：以合併 lenalidomide 及 dexamethasone 使用為基礎，加上 carfilzomib、dararumumab、elotuzumab 或 ixazomib 之三藥合併治療；或另 2 種組合(合併 carfilzomib, dexamethasone 或合併 dararumumab, bortezomib, dexamethasone)[5, 6]。這些藥品 的機轉主要分為免疫抑制劑(immunomodulatory drugs)，例如 lenalidomide；蛋白 酶體抑制劑(proteasome inhibitor)，例如 bortezomib、carfilzomib 及 ixazomib；以 及針對不同標的之單株抗體，例如 dararumumab 及 elotuzumab。亦有其他成分用 於治療復發之多發性骨髓瘤，例如 panobinostat 及 pomalidomide。
本案藥品 Kyprolis®的主成分為 carfilzomib，由國際指引可知其在復發之多 發性骨髓瘤有三藥合併治療(carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone，以下簡稱 CLd)及雙重藥品合併治療(carfilzomib, dexamethasone，以下簡稱 Cd)兩種組合。
於 2018 年 1 月 29 日查詢，兩種組合皆獲得我國適應症。
a 第一期為血清 β2-微球蛋白(β2-microglobulin) < 3.5 mg/L 及血清白蛋白≥3.5 g/dL；第二期為不 屬於第一期或第三期；第三期為血清β2-微球蛋白 ≥ 5.5 mg/L。
b 染色體核型異常風險(chromosomal abnormalities)分為高風險(high risk)及標準風險(standard risk)。高風險包括 del(17p)、及/或 t(4;14)，及/或 t(14;16)；標準風險則是指非屬於高風險。
其測定方式為螢光原位雜合技術(fluorescence in situ hybridization, FISH)。
c NCCN 將 建 議分為 偏好之 治療 (preferred regimens) 、 其他建議 之治療 (other recommended regimens)，與特定情況下使用(useful in certain circumstances)，此處所列為偏好之治療。6 種治 療組合建議等級皆為 category 1(based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate)；NCCN 亦建議 bortezomib/lenalidomide/dexamethasone 以及再 次接受初始的誘導治療(若復發是在起始治療結束後 6 個月後發生)為偏好之治療，但此兩種治 療方式之建議等級皆為 category 2A(based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate)。
d 除了這 6 種治療組合外，ESMO 亦建議合併 panobinostat, bortezomib, dexamethasone 的治療組 合。
(一) WHO ATC 分類碼[8]
於 世 界 衛 生 組 織 藥 物 統 計 方 法 整 合 中 心 (World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology) 所 制 定 的 ATC 編 碼 (Anatomical Therapeutic Chemical, ATC code) 查 詢 頁 面 下 ， 經 鍵 入 關 鍵 字
“carfilzomib ”，獲 1 項分類碼“L01XX45”，分類層級屬：Antineoplastic and Immunomodulating Agents (L)，Antineoplastic Agents (L01)，Other Antineoplastic Agents (L01X)，Other antineoplastic agents (L01XX)藥品。除本品外，在 L01XX 層 級 下 ， 共 有 44 種 成 分 ， 包 括 amsacrine 、 asparaginase 、 altretamine 、 hydroxycarbamide、lonidamine、pentostatin、miltefosine、masoprocol、estramustine、
tretinoin、mitoguazone、topotecan、tiazofurine、irinotecan、alitretinoin、mitotane、
pegaspargase 、 bexarotene 、 arsenic trioxide 、 denileukin diftitox 、 bortezomib 、 celecoxib、anagrelide、oblimersen、sitimagene ceradenovec、vorinostat、romidepsin、
omacetaxine mepesuccinate 、 eribulin 、 panobinostat 、 vismodegib 、 aflibercept 、 olaparib、idelalisib、sonidegib、belinostat、ixazomib、talimogene laherparepvec、
venetoclax、vosaroxin、niraparib、rucaparib、etirinotecan pegol 及 plitidepsin。
(二) 食品藥物管理署藥物許可證查詢[9]
食品藥物管理署「西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證查詢」頁面下，查詢 與本案申請藥品具相同 ATC 前五碼(L01XX)之 44 種成分，有 bortezomib 及 panobinostat 用於本案相關適應症。若鍵入關鍵字「註銷狀態：未註銷、適應症：
多發性骨髓瘤」，共獲得 57 筆資料，其中用於治療多發性骨髓瘤之成分包括 doxorubicin、thalidomide、zoledronic、melphalan、cyclophosphamide、busulfan、
lenalidomide、pomalidomide、elotuzumab 及 daratumumab。
(三) 中央健康保險署健保用藥品項查詢[10]
在中央健康保險署「健保用藥品項查詢」頁面下，上述 12 種成分中，
bortezomib、doxorubicin、thalidomide、zoledronic、melphalan、cyclophosphamide、
busulfan、lenalidomide 及 pomalidomide 已納入健保給付。
(四) 中央健康保險署藥品給付規定[11]
根據中央健康保險署所公告之「藥品給付規定-107 年版」第 9 節抗癌瘤藥物 規定，於多發性骨髓瘤，thalidomide 用於治療新診斷的病人，bortezomib 用於未 接受過治療者以及曾接受過至少一種治療方式且已經接受或不適宜接受骨髓移
lenalidomide，需與 dexamethasone 合併使用於先前已接受至少一種治療失敗之多 發性骨髓瘤患者。Pomalidomide 則是規定與 dexamethasone 合併使用於先前接受過 含 lenalidomide 和 bortezomib 在內的至少兩種療法，且確認完成前次治療時或結束 治療後六十天內發生疾病惡化者。 paraprotein (M-protein) 未 上 升(即表示對藥物有反應或為
與 lenalidomide 和
dexamethasone 併用治療之前
免疫調節劑)、或在蛋白酶 抑制劑和免疫調節劑治療 下 均 發 生 疾 病 惡 化 (double-refractory to a protease inhibitor and an immunemodulatory agent)之 多發性骨髓瘤成人患者。
2. 與 lenalidomide 加 dexamethasone 或 與 bortezomib 加 response 或 stable status)，或 對 部 分 non-secretory type dexamethasone 合併使用，核 准用於多發性骨髓瘤患者，且
1. 與dexamethasone合併使用，
核 准 用 於 多 發 性 骨 髓 瘤 患 者 ， 且 先 前 接 受 過 含 lenalidomide 和 bortezomib 在 內的至少兩種療法，且確認 完成前次治療時或結束治療 後六十天內發生疾病惡化。
疾病惡化。 每位病人限給付6個療程，每 3個療程申請一次，疾病若發 生惡化情形應即停止使用。
L01XX42 panobinostat
Farydak® 併 用 bortezomib 及 dexamethasone，適用於曾接受 至 少 2 次 先 前 治 療 ( 包 含 bortezomib 及 immuno- modulatory agent)的多發性骨 髓瘤病患。
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者送審資料於 2016 年 12 月 28 日(查驗中心開始進 行評估的第一日)收訖。
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
在主要醫療科技評估組織主要以臨床試驗 ASPIRE 作為 CLd 治療的相對療 效評估證據e，故將試驗設計與療效結果先在此進行摘要，並於各評估報告章節 中將相關討論議題進行摘要說明。
eCarfilzomib 共有 2 個第三期隨機分派對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)，分別探討 CLd(臨床試驗：ASPIRE)及 Cd(臨床試驗：ENDEAVOR)之療效與安全性，本案申請療程為 CLd，
故僅摘錄 ASPIRE 試驗相關內容。