1. 其他醫療科技評估組織：SMC（蘇格蘭）[2, 21, 22]
SMC 於 2016 年 9 月及 2017 年 1 月（再次申請）發佈有關 CLd 評估報告。
在報告指出在患有復發及/或頑固性多發性骨髓瘤且接受過 1 至 3 種治療者，相 對於 Ld，CLd 可改善其 PFS。然而廠商未充分提供與健康效益相關的治療成本 與穩健的經濟分析，不建議收載 CLd 用於接受過至少一種治療的多發性骨髓瘤 成年病人。
另於 2017 年 8 月發佈 Cd 評估報告，建議收載 Cd 用於接受過至少一種治療 的多發性骨髓瘤成年病人。
以下僅以 CLd 評估報告進行摘要。
ASPIRE 之 PFS 及 OS 療效結果已於前述。安全性方面，相對於 Ld，CLd 有更頻繁的血液方面不良事件(CLd vs. Ld)：包括血小板低下症(29% vs. 23%，
三級或以上：17% vs. 12%)、嗜中性白血球低下(38% vs. 34%，三級或以上：30%
vs. 26%)，以及貧血(43% vs. 40%，三級或以上：18% vs. 17%)。Carfilzomib 產 生典型週期性的血小板低下症，通常在第 8 至 15 天達最低點(nadir)，並在 28 天療程結束時回復。另外，CLd 組在一些電解質紊亂(electrolyte disturbances)的 通報高於 Ld 組至少 5%，包括低血鉀(28% vs. 13%)及低磷血症(13% vs. 7.5%)。
而在關注的心血管不良事件(CLd vs. Ld)包括：高血壓(14% vs. 6.9%，三級或以
l Cd 作為第二線治療：第一線為 thalidomide 治療；第二線為 Cd，與 bortezomib 及 dexamethasone 合併治療進行比較。
m CLd 作為第三線治療：第一線為 thalidomide 治療；第二線為 bortezomib 及 dexamethasone 合併 治療(以下簡稱 Bd)；第三線為 CLd，與 Ld 進行比較。
血性心臟病(5.9% vs. 4.6%，三級或以上：3.3% vs. 2.1%)。CLd 組在感染(呼吸 道感染與泌尿道感染)、腸胃道(腹瀉、噁心、便祕與嘔吐)及呼吸困難的不良事 件通報均高於 Ld 組。周邊神經病變(peripheral neuropathy)方面，CLd 及 Ld 的不 良事件通報分別為 29%及 28%(三級以上分別為 4.3%及 5.4%)，嚴重情形的發生 並不常見，大部分通報的病人於基礎期已存在周邊神經病變。
在臨床療效議題方面，雖然 Ld 治療之適應症可用於第一次復發者，但在 SMC 下限制用於之前接受過 bortezomib 治療且對於 thalidomide 無法耐受或有禁忌 者。SMC 亦對 ASPIRE 試驗有數個討論議題，首先，ASPIRE 的開放性研究設計 可能影響主觀結果的評估，如不良事件與生活品質；第二，carfilzomib 在試驗中 至多 18 個療程，產品特性概述(Summary of Product Characteristics, SPC)指出 18 個療程以上的 carfilzomib 治療應基於每個病人的效益風險評估，因為對於 18 個 療程以上的 carfilzomib 耐受性及毒性的數據有限。病人特性方面，約 9 成病人 的 ECOG 為 0 或 1 分，這可能限制了其研究結果應用於較差 PS 的病人；年齡方 面，納入試驗的病人一般比蘇格蘭大部分的多發性骨髓瘤病人年輕，尤其歐洲藥 物管理局(European Medicines Agency, EMA)指出 carfilzomib 的心臟毒性通報族 群的心血管風險可能低於實際上預期使用的多發性骨髓瘤老年病人。在之前接受 的治療部分，ASPIRE 未納入在 bortezomib 或 lenalidomide 治療期間疾病惡化者，
但納入了其反應低於 minimal response 或在治療停止後 60 天內疾病惡化者，符合 此定義者在接受過 bortezomib、lenalidomide，以及 bortezomib 與 lenalidomide 治 療的病人分別有 15%(n=118)、7.2%(n=57)及 5.4%(n=43)；經由次族群分析，
CLd 組相對於 Ld 組的 HR PFS 分別為 0.80(0.49 至 1.30)、0.64(0.33 至 1.22)， 虛弱的病人；專家另考量 carfilzomib 進入後對醫療服務的影響甚大，因為其為 靜脈注射，需要至醫療院所接受治療，而 lenalidomide 及 dexamethasone 皆為口 服給予。
病人與臨床專業共同參與(Patient and Clinician Engagement, PACE)小組指出 雖然現在多發性骨髓瘤有多線治療，但病人持續復發，carfilzomib 是一個替代治 療可提供存活助益，Carfilzomib 最主要的好處在於具有增加緩解時間與延長存活 的潛力。臨床醫師則強調 carfilzomib 顯示可改善反應強度(depth of response)，
其與復發的時間(time to relapse)有關，故可期待改善病人的下次復發時間。安全
n 復發及/或頑固性多發性骨髓瘤的治療是依據之前接受過的治療及其反應。SMC 提出之 CLd 之 參考品，於第二線治療：Bd 及 Ld(但在 SMC 下，Ld 限用於之前接受過 bortezomib 治療且不適 合 thalidomide 治療者)；於第三線或更後線治療：Bd、Ld、pomalidomide/dexamethasone，或 panobinostat/bortezomib/dexamethasone。
dexamethasone 相關。生活品質數據在臨床試驗顯示有改善，即使是三藥合併治 療與雙重藥品治療相比。另外，雖然 carfilzomib 的靜脈注射特性增加看診需求，
但病人認為其存活的好處大於任何不便。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
multiple myelomaIntervention
carfilzomib AND lenalidomide AND dexamethasoneComparator
未設限Outcome
未設限Study design
納入條件：隨機分派對照臨床試驗、系統性文獻回顧及統合分析研究。
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 1 月 4 日進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
依上述搜尋策略得文獻 74 篇，經標題與摘要閱讀後得 5 篇臨床試驗及 1 篇 網絡統合分析文獻。5 篇臨床試驗中，ASPIRE 試驗及其生活品質結果[12, 15]已 於前述，另 3 篇則是將 ASPIRE 試驗進行次族群分析，包括染色體核型風險、年 齡，以及之前接受的治療特性。另外，建議者指出有最新的 OS 資料，查驗中心 經查詢，ASPIRE 之 OS 最終分析結果於 2018 年 1 月 17 日發表，其 OS 結果以 於前述，此處摘錄其次族群分析及安全性資料。
a. Pubmed 搜尋結果
染色體核型風險[23]
以ASPIRE試驗進行事先定義之次族群分析，以FISH測定病人的染色體核 型，高危險族群包括t(4;14)、t(14;16)，或≥ 60%漿細胞為del(17p)；標準風 險族群包括其他所有基礎期測得已知染色體核型狀態者；而染色體核型風險 及17.6個月(HR=0.74，95% CI：0.56至0.98)o。
反應率方面，接受CLd及Ld治療的ORR分別如下：高風險者分別為79.2% 別為23.8個月及16.0個月(HR=0.75，95% CI：0.53至1.08)p。反應率方面，<70 歲者的ORR在CLd及Ld分別為86.0%及66.9%，≥70歲者的ORR在CLd及Ld分別 個月(HR=0.76，95% CI：0.57至1.01)；在接受過ASCT的病人(n=446)，CLd 及Ld治療組別的PFS中位數分別為26.3個月及17.8個月(HR=0.68，95% CI：0.53 至0.87)；若進一步將接受第一線ASCT治療且疾病第一次復發者(n=166)進行
o 2018 年更新之結果顯示高風險者接受 CLd 及 Ld 治療的 OS 中位數分別為 49.0 個月及 41.4 個 月(HR=0.74，95% CI：0.56 至 0.97)，而標準風險者接受 CLd 及 Ld 治療的 OS 中位數則各為 36.0 個月(HR=1.08，95% CI：0.67 至 1.74)[13]。
p 2018 年更新之結果顯示相對於 Ld，CLd 的 OS 中位數在<75 歲者(n=696)及≥75 歲者(n=96)的 HR 各為 0.80(95%CI：0.66 至 0.96)及 0.80(95%CI：0.50 至 1.30)[13]。
95% CI：0.46至1.07)，其中在12個月內復發者(n=38)的PFS中位數分別為15.2 個月及9.3個月(HR=0.75，95% CI：0.35至1.60)，在12個月後復發者(n=128) 的PFS中位數分別為33.5個月及24.3個月(HR=0.72，95% CI：0.43至1.20)。
(b) ASPIRE試驗之次族群分析與安全性結果(最終分析)[13] (HR=0.81，95% CI：0.62至1.06)；其中是接受bortezomib治療者的CLd及Ld 組的OS中位數分別為45.9個月及33.9個月(HR=0.82，95% CI：0.56至1.19)，
接受非bortezomib治療者則分別為48.3個月及40.4個月(HR=0.80，95% CI：
0.55至1.17)。之前接受過2種或以上治療的病人(n=451)，CLd及Ld組的OS中 位數分別為48.8個月及42.3個月(HR=0.79，95% CI：0.62至0.99)。
安全性方面，CLd組接受carfilzomib、lenalidomide與dexamethasone的治 療 期 間 中 位 數 分 別 為 72 週 、 85 週 與 80 週 ； Ld 組 接 受 lenalidomide 與 dexamethasone的治療期間中位數分別為57週與49週。CLd及Ld分別有85.9%
及90.4%病人停止治療，大部分是因疾病惡化(47.5%及56.6%)，因不良事件 停止治療的比率則分別為19.9%及21.5%。三級或以上不良事件比率分別為 87.0%及83.3%，嚴重不良事件比率分別為65.3%及56.8%
r
。所關注的三級或 以上的不良事件包括(發生比率：CLd vs. Ld)急性腎衰竭(3.8% vs. 3.3%)、心 臟衰竭(4.3% vs. 2.1%)、缺血性心臟病(3.8% vs. 2.3%)、高血壓(6.4% vs.2.3%)、血小板低下症 (20.2% vs. 14.9%) ，以及周邊神經疾病(2.8% vs.
3.1%)。治療後出現的不良事件(treatment emergent adverse event, TEAE)方 面，致命性TEAEs在CLd及Ld分別有11.5%(n=45)及10.8%(n=42)通報，其中 治療，大部分是因疾病惡化(39.8%及 50.1%)或因不良事件停止治療(15.3%及 17.7%)。另外，
在因不良事件降低劑量的病人比率方面，在 CLd 組，11.0%降低 carfilzomib 劑量，43.4%降低 lenalidomide 劑量；而在 Ld 組，39.1%降低 lenalidomide 劑量。三級或以上不良事件比率分別 為 83.7%及 80.7%，嚴重不良事件比率分別為 59.7%及 53.7%。
治療方式 HR vs. dexamethasone [95% Crl (credible interval)]
Daratumumab/lenalidomide/dexamethasone 0.13 (0.09 至 0.19) Carfilzomib/lenalidomide/dexamethasone 0.24 (0.18 至 0.32) Elotuzumab/lenalidomide/dexamethasone 0.25 (0.19 至 0.33) Daratumumab/bortezomib/dexamethasone 0.27 (0.18 至 0.38) Ixazomib/lenalidomide/dexamethasone 0.26 (0.19 至 0.35) Carfilzomib/dexamethasone 0.36 (0.26 至 0.48) Lenalidomide/dexamethasone 0.35 (0.29 至 0.43) Pegylated liposomal doxorubicin/bortezomib 0.37 (0.26 至 0.52) Panobinostat/bortezomib/dexamethasone 0.43 (0.31 至 0.56) Bortezomib/thalidomide/dexamethasone 0.47 (0.33 至 0.65) Pomalidomide/dexamethasone 0.48 (0.39 至 0.6) Vorinostat/bortezomib 0.52 (0.38 至 0.69) Bortezomib/dexamethasone 0.67 (0.53 至 0.84) Thalidomide/dexamethasone 0.76 (0.64 至 0.9)
Dexamethasone 1
Oblimersen/dexamethasone 1.08 (0.79 至 1.45) b. Embase 搜尋結果
依上述搜尋策略得文獻 333 篇，經標題與摘要閱讀，去除重複之文獻，得 6 篇間接比較或統合分析文獻，將 CLd 與其他治療相比，但其中 5 篇為研討會摘 要[27-31]，另 1 篇全文則是將 CLd 與 ixazomib/lenalidomide/dexamethasone 進行
統合分析，但納入第一或二期之臨床試驗，病人特性與第三期臨床試驗不同，例 如病人之前接受過的治療數量[32]，故此處不進行摘錄。
c. Cochrane 搜尋結果
依上述搜尋策略得文獻 84 篇。經標題與摘要閱讀去除重複之文獻，無合適 之文獻。