商品名：Kyprolis for Injection 學名：carfilzomib
事由：
1. 本案申請藥品 Kyprolis®(carfilzomib) 於我國主管機關核准之適應症為：「Kyprolis 與 dexamethasone 併用或與 lenalidomide 以及 dexamethasone 併用，治療之前曾用 過 1 到 3 種療法之復發型或頑固型多發性骨髓瘤病人」。醫藥品查驗中心(以下 簡稱本中心) 於民國 107 年 7 月獲健保署委託，針對建議者台灣安進藥品有限公 司重新提送本案藥品合併 dexamethasone 的雙重藥品合併治療，再次進行醫療科 技評估作業。基於本中心於民國 107 年 2 月業已完成完整評估報告，此次，以補 充報告格式，彙整更新的相對療效資料並輔以更新之經濟評估結果，作為會議參 考之用。
2. 本案後經 108 年 5 月藥品專家諮詢會議討論後之給付規定草案「患者須具有良好 日常體能狀態（ECOG < 2）及足夠腎功能（CrCl ≥ 50 ml/minute）方可使用本品 合併 dexamethasone（以下簡稱 Cd）作為三線以上治療」，以及同年 8 月藥品專 家諮詢會議討論後，建議者提出更新本品之給付價格及藥品給付協議方案，本中 心再度接獲健保署委託，針對上述之更新條件，再次於有限時間內更新財務影響 報告，俾供審議之參考。
完成時間：民國 108 年 9 月 30 日 評估結論
1. 主要醫療科技評估組織給付建議
(1) 加拿大 pCODR 建議在成本效益改善至可接受的條件下，收載 carfilzomib，
dexamethasone 合併治療(以下簡稱 Cd) 用於之前接受過 1 至 3 種治療並具有良好 的日常體能狀態的復發多發性骨髓瘤病人。
(2) PBAC 基於臨床試驗數據支持 Cd 療效優於 bortezomib，dexamethasone 合併治療 ( 以 下 簡 稱 Bd) 而 建 議 收 載 ， 但 僅 可 用 於 第 100 條 款 下 的 特 別 安 排 [special arrangements under Section 100 (Efficient Funding of Chemotherapy Public and Private Hospital)]。
(3) NICE 則建議收載 Cd 用於治療之前只接受過一個治療(不包含 bortezomib)的多發 性骨髓瘤成年病人，並且廠商需於用藥可近性方案(patient access scheme, PAS)下 提供折扣。
2. 臨床相對療效實證與安全性 (1) 相對療效
ENDEAVOR 試驗中，與 Bd相比，Cd在 PFS具有統計上顯著改善(HR=0.53，
95%CI：0.44至0.65，p<0.0001)，PFS中位數在Cd與Bd分別為18.7個月與9.4個月；
OS中位數於Cd與Bd則分別為47.6個月及40.0個月(HR=0.79，95% CI：0.65至 0.96，單側p值=0.01)。
(2) 安全性
ENDEAVOR之第二次期中分析顯示三級或以上不良事件比率在Cd與Bd分別為 81%及71%，嚴重不良事件比率則分別為59%及40%。與Bd相比，Cd有較低的周 邊神經病變不良事件；但有較高比率的病人發生心臟毒性問題。
3. 財務影響評估
建議者此次提出兩種建議情境，以下分述之：
(1) 健保給付 Cd 於第二線以上治療：依據建議者假設，給付 Cd 治療於第 二線以上，未來第一年將增加健保支出約 6,200 萬，至第五年將增加約 2.09 億元。查驗中心重新進行評估後，若考慮第二線至第四線治療，預 期將增加健保支出，第一年增加約 3.24 億元至 4.03 億元，第五年約 4.11 億元至 4.94 億元。
(2) 健保給付 Cd 於第三線以上治療：依據建議者假設，給付 Cd 治療於第 三線以上治療，未來第一年將增加健保支出約 1.34 億元，至第五年將 增加約 2.25 億元。查驗中心重新進行財務影響評估後，未來第一年約 增加 2.66 億元至 3.22 億元，第五年約增加 3.14 億元至 3.71 億元。
建議者與查驗中心財務影響估算結果之差異主要來自於對於患者人數、
盛行患者藥費以及四線治療費用之估算方式不同所致。在患者人數估算部 分，由於查驗中心更新癌症登記資料至 104 年，同時假設新發生患者皆接受 第一線治療(100%)，故接受第二線治療之人數估算值略高於建議者；其次，
建議者僅考慮 108 年起新發生患者之後續治療藥品費用，不考慮盛行個案在 健保收載 Cd 後可能申請本品治療之費用；再其次，建議者之藥品費用僅估算 至第三線治療，不考慮第四線治療部分，故建議者之財務影響結果較查驗中 心之估算結果為低。
整體而言，依據建議者建議之健保給付規範，未來若將 Cd 納入健保後，
可能取代目前第二線、第三線治療藥品，亦可能新增為第四線治療藥品，處 於不同治療地位時，患者平均治療時間可能受先前接受之治療而有所差異，
無惡化存活期亦可能不同，進而影響各年度藥品費用之估算值，所以，財務 影響的推估可能會受這些參數影響。
健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估
本案後經 108 年 5 月藥品專家諮詢會議討論後之給付規定草案「患者須 具有良好日常體能狀態（ECOG < 2）及足夠腎功能（CrCl ≥ 50 ml/minute）方 可使用本品合併 dexamethasone（以下簡稱 Cd）作為三線以上治療」，以及同 年 8 月藥品專家諮詢會議討論後，建議者提出更新本品之給付價格及藥品給 付協議方案，本中心再度接獲健保署委託，針對上述之更新條件，再次於有 限時間內更新財務影響報告，結果如後表。因藥品給付協議方案涉及建議者 商業機敏資料，故本報告僅呈現藥品給付協議方案還款前之財務影響評估。
單位 分析項目
還款前財務影響評估 (億元)
第1年 第2年 第5年 建議者 基本分析 1.34 2.00 2.25
查驗 中心
基本分析 1.52 1.44 1.61 敏感度分析一：第一線治療比例92% 1.39 1.32 1.48 敏感度分析二：以PFS估算藥費 1.72 1.57 1.76
本案申請藥品Kyprolis®(carfilzomib)獲得我國食品藥物管理署許可之適應 症為：「Kyprolis與dexamethasone併用或與lenalidomide以及dexamethasone併用，
治療之前曾用過1到3種療法之復發型或頑固型多發性骨髓瘤病人」。
2018年2月醫藥品查驗中心(以下簡稱本中心)接獲健保署委託完成本案藥品 合併lenalidomide及dexamethasone的三藥合併治療之醫療科技評估報告一份，經3 月藥品專家諮詢會議審議認為本案成本效益不足，且整體財務影響大，故暫不同 意納入健保給付。
2018年7月本中心再度接獲健保署委託，針對建議者台灣安進藥品有限公司 重新提送本案藥品合併dexamethasone的雙重藥品合併治療，再次進行醫療科技 評估作業，所建議的健保給付規定依據治療地位如後表，故本中心於2018年8月 完成本案相對療效與經濟評估之評估報告乙份。
建議一 建議二
健 保 給 付 規 定
1. Kyprolis®與 dexamethasone 合併使 用於先前接受過至少一種治療失 敗之多發性骨髓瘤患者。
2. 每位病人限給付 12 個療程，每療 程為 4 週。
3. 使 用 4 個 療 程 後 ， 必 須 確 定 paraprotein(M-protein)未上升(即表 示對藥物有反應或為穩定狀態)或 對部分 non-secretory type MM 病 人以骨髓檢查 plasma cell 為療效 依據，方可繼續使用。
4. 須經事前審查核准後使用，每次申 請事前審查之療程以 4 個療程為 限，每 4 個療程須再次申請。
5. 本品不得與 bortezomib 合併使用。
1. Kyprolis®與 dexamethasone 合併使 用於先前接受過至少兩種治療失 敗之多發性骨髓瘤患者。
2. 每位病人限給付 10 個療程，每療 程為 4 週。
3. 使 用 4 個 療 程 後 ， 必 須 確 定 paraprotein(M-protein) 未 上 升 ( 即 表示對藥物有反應或為穩定狀態) 或對部分 non-secretory type MM 病人以骨髓檢查 plasma cell 為療 效依據，方可繼續使用。
4. 須經事前審查核准後使用，每次申 請事前審查之療程以 4 個療程為 限，每 4 個療程須再次申請。
5. 本品不得與 bortezomib 合併使用。
本案後經2019年5月藥品專家諮詢會議討論後之給付規定草案「患者須具有 良好日常體能狀態（ECOG < 2）及足夠腎功能（CrCl ≥ 50 ml/minute）方可使用 本品合併dexamethasone（以下簡稱Cd）作為三線以上治療」，以及同年8月藥品 專家諮詢會議討論後，建議者提出更新本品之給付價格及藥品給付協議方案，本 中心再度接獲健保署委託，針對上述之更新條件，再次於有限時間內更新財務影 響報告，俾供審議之參考。
二、療效評估
本報告主要參考pCODR、PBAC及NICE之醫療科技評估報告及建議者提供 之資料；視需要輔以其他醫療科技評估組織報告或Cochrane/PubMed/Embase相關 文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
pCODR（加拿大） 2017 年 3 月 30 日。
PBAC（澳洲） 2016 年 11 月、2017 年 7 月、2018 年 3 月。
NICE（英國） 2017 年 7 月 19 日。
其他實證資料 SMC（蘇格蘭）醫療科技評估報告：2017 年 8 月 7 日。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者送審資料於2018年7月6日(查驗中心開始進行評 估的第一日)收訖。
主 要 醫 療 科 技 評 估 組 織 均 以 臨 床 試 驗 ENDEAVOR 作 為 carfilzomib ， dexamethasone合併治療(以下簡稱Cd)的療效評估證據，故將試驗設計與療效結 果先行摘要，並於各評估報告章節中說明相關討論議題。
ENDEAVOR[1]為開放性第三期隨機分派對照試驗(randomized controlled trials, RCTs) ， 納 入 18 歲 以 上 、 美 國 東 岸 癌 症 臨 床 研 究 合 作 組 織 (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)日常體能狀態(performance status, PS)為0至 2分、肌酸酐廓清率(Creatinine Clearance, CrCl) ≥ 15毫升/分，且曾接受過1至3種 治療(並對其中至少一種治療至少有部分反應)的復發型或頑固型多發性骨髓瘤 病人。之前接受的治療可包括carfilzomib或bortezomib，前提為病人在復發或惡 化前至少達到部分反應、未因為毒性停止治療，並且在進入試驗前蛋白酶體抑制 劑治療空窗期至少6個月。病人隨機分派至Cd及Bd(bortezomib，dexamethasone 合併治療)，治療給予至疾病惡化或無法接受之毒性。
病人基礎特性方面，亞洲病人占12%，年齡中位數為65歲，大部分病人的 ECOG PS狀態為0或1分(93%)。接受過1、2及3種治療的病人分別有50%、33%
及17%；並且54%接受過bortezomib治療，38%接受過lenalidomide治療，49%接受 過thalidomide治療，以及小於1%接受過carfilzomib治療；而對bortezomib治療無 效
a
的病人有3.7%，對lenalidomide治療無效的病人有25%。
a 定義為完成任何包含 bortezomib 治療療程後 60 天內發生疾病惡化。
治療組別
$
Cd (n=464)Bd
(n=465) 治療差異
主要療效指標：PFS
PFS中位數 18.7個月 9.4個月 HR=0.53 (95% CI：0.44至0.65)，p < 0.0001 次要療效指標：OS、ORR
OS中位數 47.6個月 40.0個月 HR=0.79 (95% CI：0.65至0.96)，單側p=0.01 ORR
†
77% 63% OR=2.03 (1.52至2.72)，p < 0.0001PFS (progression-free survival)：無惡化存活期；OS (overall survival)：整體存活期；ORR (overall response rate)：整體反應率。HR：hazard ratio；OR：odds ratio；95% CI：95% confidence interval。
#
表中PFS與ORR的分析時間為2014年11月10日，Cd組及Bd組的追蹤期中位數分別為11.9個月及 11.1個月，接受治療的中位數時間在Cd組及Bd組分別為39.9週及26.8週。表中OS分析時間為 2017年1月3日，Cd組及Bd組的追蹤期中位數分別為37.5個月及36.9個月，接受治療的中位數時 間在Cd組及Bd組分別為48.0週及27.0週。$
Cd組：28天為一個療程。Carfilzomib每次靜脈輸注30分鐘，第一個療程的第1-2天予20 mg/m2， 第8-9天予56 mg/m2，第15-16天予56 mg/m2；於之後的療程，第1-2天、第8-9天，及第15-16天 予56 mg/m2。每次的28天療程中，dexamethasone則於第1、2、8、9、15、16、22及23天予20 mg。Bd組：21天為一個療程。Bortezomib為靜脈注射或皮下注射，每個療程的第1、4、8及11天給 予1.3 mg/m2。每次的21天療程中，dexamethasone則於第1、2、4、5、8、9、11及12天給予20 mg。
†
整體反應率(overall response rate, ORR)之定義為部分反應或更佳(partial response or better)，包 括嚴格完全反應、完全反應、很好的部分反應(very good partial response)及部分反應(partial response)。Cd組與Bd組的反應期間中位數分別為21.3個月與10.4個月。(一) CADTH/pCODR（加拿大）[3]
加 拿 大 腫 瘤 藥 物 共 同 評 估 組 織 (pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR)於2017年3月發佈評估報告，專家審查委員會(pCODR expert review committee pERC)建議在成本效益改善至可接受的條件下，收載Cd用於治療之前 接受過1至3種治療並具有良好日常體能狀態的復發多發性骨髓瘤病人。委員會作 此建議是由於與Bd相比，Cd具有淨臨床效益，其基於PFS有統計上顯著與臨床上 有意義的改善、有OS改善的趨勢，以及至少可維持病人的生活品質。委員會認 為Cd具有可處理但並非不重要的毒性，並且符合病人價值。但pERC指出基於申 請收載價格，相對於Bd，Cd並不被視為具有成本效益。
1. 臨床療效與安全性
報告引用 ENDEAVOR 試驗數據，相關試驗設計與結果已摘錄於表一，此處 不贅述。雖然 OS 數據尚不成熟，pERC 同意與 Bd 相比，Cd 有較佳的趨勢；並 且接受 Cd 治療的病人有更高比率達到客觀反應，包括 Cd 與 Bd 達完全反應的比
發性骨髓瘤可能與存活效益有關。病人報告結果方面，與 Bd 相比，Cd 的整體健 康狀態及/或生活品質於數值上較佳(治療差異：3.51，95% CI：1.97 至 5.06)，
但未達最小重要差異(定義為 5 分)
b
，pERC 因此同意 Cd 對病人生活品質的影響 至少與 Bd 相似。安全性方面，pERC指出Cd組於三級(包含)以上不良事件(Cd與Bd分別有 73.2%及66.9%)與三級(包含)以上嚴重不良事件(Cd與Bd分別有20%及15%)的 發生率較高。委員會亦指出Cd組有較高的病人比率發生心臟毒性。pERC因此同 意心臟毒性需持續關注並且進行監測。事後次族群分析顯示在ENDEAVOR試驗 中，75歲以上者在所有級別的心臟衰竭發生情形均較高。
ASPIRE
c
與ENDEAVOR最明顯的不同為腎功能的納入條件，CrCl在兩個試驗 分別為≥50毫升/分與≥15毫升/分。其他的差異包括於ENDEAVOR試驗中，更多的 病人有高染色體核型風險、周邊神經病變病史、ECOG為0，以及之前接受過免 疫調節劑治療(lenalidomide及thalidomide)；並且有較少病人之前接受過三線治 療。ENDEAVOR與ASPIRE的PFS結果在組間治療差異及HR相似，但ENDEAVOR 的PFS比ASPIRE短上許多。這些差異的解讀需謹慎，兩個試驗的PFS差異是否與 納入的病人特性有關並不清楚，亦可能是未知的干擾因子差異導致的偏差。在劑 量方面，ASPIRE與ENDEAVOR的carfilzomib給予劑量不同，目前並無臨床證據 確認或反對兩個劑量具有相似的療效。2. 適用族群
pERC已建議收載CLd的三藥合併治療。考量到ASPIRE試驗與ENDEAVOR 試驗的病人族群重疊，委員會同意只要病人合適，三藥合併治療是較為偏好的選 擇。基於ASPIRE試驗以及CLd的收載建議，若病人之前在接受bortezomib治療期 間沒有惡化則適合接受CLd治療。另外，若病人之前接受Ld治療(lenalidomide，
dexamethasone合併治療)，只要未因以下原因停止治療亦適合接受CLd治療：不 良反應、治療的最初3個月疾病惡化；或是Ld是最近一次的治療，於治療中的任 何時間發生疾病惡化。對於不適合接受CLd治療的病人而言，pERC認為應考慮 Cd治療，包括(但不限於)之前接受過含有lenalidomide的治療但不再適合三藥合 併治療的病人，以及年齡大的病人因為健康狀態而不適合三藥合併治療(例如腎 功能受損)。pERC進一步指出lenalidomide被認為對於腎功能受損的病人而言是 難以耐受的治療，而蛋白酶體抑制劑在這族群有較佳的毒性數據，因此不會有病 人同時適合接受雙重藥品合併治療及三藥合併治療的情形，而Cd為不適合接受 CLd治療病人的替代治療。最後，pERC指出Cd及其他用於多發性骨髓瘤的治療，
b MID (minimal important difference)：視為具有臨床意義之組別間最小差異值。
c ASPIRE 試驗是探討 carfilzomib，lenalidomide，dexamethasone 合併治療(CLd)的療效與安全性。
pERC無法對之前接受bortezomib治療無效的病人使用Cd的療效與安全性並 進行評論
d
，並認為需要證據確認將新的蛋白酶體抑制劑用於對bortezomib治療無 效之病人的結果。另外，pERC指出Cd應給付於有良好日常體能狀態者；但如果 病人的日常體能狀態下降(如ECOG PS ≥ 2)是與骨髓瘤相關且認為經由治療具 可逆性，可能可從Cd治療中獲益。年齡方面，ENDEAVOR試驗有納入70歲以上 病人，試驗結果可外推至此族群，但pERC同意年齡較大的病人在心臟衰竭的風 險可能增加，需要進一步的研究進行確認。關於治療順序，醫師指出適合 Cd治療的病人包括接受自體幹細胞移植 (autologous stem cell transplantation, ASCT)並且在lenalidomide維持治療下復發 者(第1或2次復發)、具有高染色體核型風險的復發病人；或年齡大的病人之前接 受 過 bortezomib ， melphalan ， prednisone 合 併 治 療 ( 或 cyclophosphamide ， bortezomib ， dexamethasone 合 併 治 療 ) ， 並 於 後 續 第 二 線 治 療 接 受 含 有 lenalidomide，dexamethasone合併使用的治療。醫師指出carfilzomib不應給予具有 活動性心臟問題或心臟功能不全，或是對bortezomib治療無效的病人。
3. 病人觀點
病人對於此疾病的重視面向為有效的治療選擇、維持或改善生活品質、有治 療的選擇性，以及處理疾病與治療相關的症狀。pERC 指出 ENDEAVOR 試驗的 結果顯示 Cd 治療符合病人所重視的有效治療；但是 carfilzomib 有較高的三級以 上不良事件與嚴重不良事件，雖然這些不良反應可處理，但並非不重要。此外，
密集的劑量排程對於一些病人而言會有用藥可近性的障礙，但對於可處理看診次 數增加者，Cd 治療符合病人所重視的條件。
(二) PBAC（澳洲）[4-6]
PBAC 於 2016 年 11 月發佈評估報告，指出送審資料針對兩種 carfilzomib 療 程申請收載用於治療復發性或頑固性多發性骨髓瘤，分別為 Cd 與 CLd，並分為 兩個情境，一為只收載 Cd 治療，一為同時收載 Cd 與 CLd。基於高遞增成本效 果比值(Incremental cost-effectiveness ratio, ICER)及其不確定性，PBAC 決定拒絕 收載，並認為 Cd 與 CLd 的臨床地位不清，且沒有兩者的臨床數據比較。廠商於 2017 年再次送審要求收載 Cd，PBAC 基於臨床試驗數據(OS)支持 Cd 療效優於 Bd 而建議收載，但僅可用於第 100 條款下的特別安排[special arrangements under Section 100 (Efficient Funding of Chemotherapy Public and Private Hospital)]。2018 年 3 月再次發佈評估報告，建議收載 carfilzomib 10 mg 劑型。
d 這群病人僅占 ENDEAVOR 整體病人的 3.7%。
carfilzomib用於治療多發性骨髓瘤的條件如下：起始治療方面，病人必須有組織 學確診、之前接受過至少1種治療後疾病惡化，以及接受過(或不適合)幹細胞移 植；持續治療方面，病人必須在接受此藥品治療期間未發生疾病惡化。在起始治 療 與 持 續治 療 時， 均須 與 dexamethasone 合併 使 用 ， 並 且 不能 與 PBS 補 助 的 bortezomib、thalidomide或其類似物併用[7]。
PBAC 評估報告引用 ENDEAVOR 試驗，相關試驗設計與結果摘錄於表一，
此處不贅述。安全性部分，在 Cd 與 Bd 的治療期間中位數分別為 11 個月與 6.2 個月時，兩組與治療相關的三級(包含)以上不良事件分別為 81.4%及 71.1%；嚴 重不良事件分別為 59.0%及 39.9%。特定不良事件方面，Cd 與 Bd 在與治療相關 的三級(包含)以上不良事件通報比率在貧血分別為 16.4%及 10.1%、高血壓各為 14.5%及 3.3%、心臟衰竭各為 2.8%及 0.7%，與周邊神經病變各為 1.3%及 6.1%。
雖然 Cd 有較低的周邊神經病變不良事件，但在更長的追蹤後，嚴重不良事件的 比率更高，尤其在高血壓與心臟衰竭部分。 PBAC 指出美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) (2017 年)對於 carfilzomib 相關之 心血管不良事件的系統性文獻回顧與統合分析顯示所有級別以及三級(包含)以 上心血管不良事件分別有 18%及 8%，最常見的為心臟衰竭與高血壓，24%與 25%
病 人 分 別 有 無 法 分 類 的 呼 吸 困 難 (undifferentiated dyspnea) 與 水 腫 ， 並 且 carfilzomib 劑量愈高與更高級別的心血管不良事件有關。因此 PBAC 認為 Cd 與 Bd 具有不同的安全性數據是合理的，但 carfilzomib 的整體安全性較差。
送審資料指出雖然 Cd 也可能取代 Ld，但考量到 Cd 與 Ld 的試驗並無共同 參考組別，因此無法相比。有一網絡統合分析探討復發性或頑固性多發性骨髓瘤 的治療比較，發現 Cd 相對於 dexamethasone 的 PFS HR 為 0.36(95% CI：0.26 至 0.48)，與 Ld 相對於 dexamethasone 的結果相似(HR=0.35，95% CI：0.29 至 0.43)。
但 PBAC 認為此研究具有一些限制，故不足以作為決定的依據。參考品方面，
Bd 是合適參考品。雖然 Ld 亦可為參考品，但 Cd 與 Ld 缺乏比較證據，且 bortezomib 是 carfilzomib 的藥理類似物。PBAC 指出於 PBS 下，Bd 可第一次使 用於復發性或頑固性多發性骨髓瘤；或是可作為部分第一線治療後，並於疾病惡 化時的重新治療。Cd 在以上兩種情境下皆可能取代 Bd。
(三) NICE（英國）[8]
NICE於2017年7月發佈評估報告，建議符合以下情境時收載Cd用於治療多發 性骨髓瘤之成年病人：
之前只接受過一個治療(不包含bortezomib)；
廠商於用藥可近性方案(patient access scheme, PAS)下提供折扣。
廠商基於病人之前所接受的治療情形(依據 NICE 臨床指引及臨床上最常使
床專家認為在臨床上是合理的；故在此份 NICE 評估報告中，與本案相關之 Cd 的臨床地位為第二線治療，參考品為 Bd。委員會意識到在適應症中，carfilzomib 理論上可考慮用於其他臨床地位(例如在第二線時作為 Ld 的替代治療，或是第 三線以後的後續治療)，但是廠商並未提供充足的證據。
對於 carfilzomib 的療效估計，廠商做了事後的次族群分析。委員會指出這 些次族群分析的限制與結果的不確定性是因並非事先定義，雖然廠商試圖用模型 來校正病人基礎特性的不平衡，但選用的共變項並不清楚。廠商後來呈現了一系 列的方法來校正共變項以探討各個不同共變項組合的合理性。委員會認為廠商有 效地探討了共變項選擇的不確定性，而相對療效估計合理並可作為決定的考量。
ENDEAVOR 中病人年齡中位數為 64 歲，HMRN(Haematological Malignancy Research Network)於 2001 年至 2012 年在英國收集的數據則顯示病人被診斷的年 齡中位數為 73 歲。臨床專家解釋試驗中的病人年齡較輕是因為這些病人較願意 及有能力至治療中心接受治療；另外，現在的病人更早被診斷，導致英格蘭的診 斷平均年齡比 HMRN 的紀錄來的年輕。安全性方面，嚴重不良反應及毒性可經 由劑量減低及併用其他藥品處理，且相對於 bortezomib，其神經性不良反應較不 明顯。雖然 carfilzomib 與嚴重不良反應相關，但與其他現行藥品所經歷相比並 未更明顯，並且於臨床上可處理。
(四) 其他實證資料
1. 其他醫療科技評估組織：SMC（蘇格蘭）[9]
SMC於2017年8月發佈Cd評估報告，建議收載其用於治療患有多發性骨髓瘤 且接受過至少1種治療的病人；並指出相對於其他與dexamethasone合併使用的蛋 白酶體抑制劑，Cd可延長患有復發或頑固性多發性骨髓瘤並且接受過1至3種治 療病人的PFS。此建議考量了PAS對於carfilzomib成本效益的幫助；並在蘇格蘭 NHS下PAS持續可行，或是給付價格相同或更低的條件下。
本報告引用ENDEAVOR作為療效證據，相關試驗設計與結果摘錄於表一，
此處不贅述。安全性方面，幾乎所有病人接通報至少一件不良事件；三級(包含) 以上不良事件在Cd與Bd的通報率分別為73%與67%。嚴重不良事件方面，Cd與 Bd的通報率分別為48%與36%。
表二 ENDEAVOR試驗之不良事件發生率
治療組別間的不良事件發生率差異至少 5% (分析時間：2014 年 11 月 10 日) 發生率在 Cd 組高於 Bd 組至少 5% 發生率在 Bd 組高於 Cd 組至少 5%
Cd 組 Bd 組 Cd 組 Bd 組
發熱 28% 14% 便秘 15% 27%
呼吸困難 28% 13% 周邊神經病變 9% 26%
高血壓 25% 9% 感覺異常 8% 16%
咳嗽 25% 14% 暈眩 8% 15%
上呼吸道感染 20% 15% 周邊感覺神經病變 6% 15%
支氣管炎 16% 9%
肌肉痙攣 19% 6%
頭痛 17% 10%
嘔吐 14% 9%
與 Bd 相比，Cd 組有較高的靜脈血栓栓塞不良事件發生率(Cd vs. Bd：10.6%
vs.3.1%)；以及較低的二級(包含)以上周邊神經病變發生率(Cd vs. Bd：6.0%
vs.32%)，其中基礎期即有周邊神經病變的病人中，Cd 與 Bd 發生二級(包含)以 上周邊神經病變不良事件的比率分別為 7.5%與 38%，而基礎期未患有周邊神經 病變的病人中，Cd 與 Bd 發生二級(包含)以上周邊神經病變不良事件的比率分別 為 4.8%與 26%。因不良事件停止試驗藥品治療在 Cd 與 Bd 具有相似的比率，分 別為 20%與 21%。因為不良事件降低劑量則分別為 23%與 48%，Bd 組降低劑量 主要來自於神經病變相關的不良事件。
臨床專家認為多發性骨髓瘤的第二線及第三線治療取決於第一線治療的選 擇。接受bortezomib，thalidomide，dexamethasone合併治療作為第一線的病人，
第二線可能接受lenalidomide，dexamethasone合併治療。對於接受thalidomide(未 合併蛋白酶體抑制劑)療程
e
作為第一線治療的病人，後續治療包括Bd或Ld，通常 Bd作為第二線與Ld作為第三線治療。臨床專家另指出一些病人有未滿足的需 求，包括不適合現行第二線治療或在bortezomib，thalidomide，dexamethasone合 併使用的誘導治療下疾病惡化。ENDEAVOR試驗的開放性研究設計可能導致病人處置的差異，例如病人或 醫師對於停止治療的決定，以及可能影響主觀結果的評估，如不良事件與生活品 質。病人特性方面，納入試驗的病人(年齡中位數為65歲，47%小於65歲)一般比 蘇格蘭大部分的多發性骨髓瘤病人年輕。2014年於蘇格蘭被診斷為多發性骨髓瘤 的435位病人，70%至少65歲，43%至少75歲，診斷的年齡中位數介於70歲至74 歲。樞紐試驗進行了年齡的次族群分析，但至少75歲的病人數量有限，約15%。
約9成病人的ECOG PS為0或1分，這可能限制了其研究結果應用於較差PS的病 人。另外，病人若有顯著的神經病變則被試驗排除，這會導致試驗結果應用於這 些族群有限，尤其是安全性數據部分。而在事先定義的次族群分析方面，包括之
e Cyclophosphamide，thalidomide，dexamethasone 合併治療；或 melphalan，prednisolone，thalidomide 合併治療。
果大體上一致。
臨床專家表示實務上bortezomib給予皮下注射，大部分病人(年齡傾向大於試 驗病人)會接受仿單外的劑量療程(例如每週一次1.3 mg/m
2
，給予4週，並停用1 週；或每週一次1.5至1.6 mg/m2
，給予2週，並停用1週)，直到達原劑量療程總劑 量的八成左右。樞紐試驗原計畫所有病人均給予bortezomib核准劑量(每週兩次 1.3 mg/m2
，給予2週，並停用1週)，但試驗期間48%(218/456)接受bortezomib治 療的病人因為不良事件降低劑量，其中62%(135/218)是因神經病變相關的事 件。從核准劑量開始治療並在需要時降低劑量，病人可能可以接受到可耐受的理 想劑量，並且持續使用更長的時間，但這樣的研究設計可能導致與實務f
相比，bortezomib治療的不良事件發生率較高。
病人與臨床專業共同參與(Patient and Clinician Engagement, PACE)小組指 出相對於Bd，Cd提供了增加OS與PFS的機會，並且又降低了周邊神經病變的比 率。因為可延長疾病控制時間與降低周邊神經病變率，carfilzomib可明顯地改善 病人的生活品質與生理症狀。另外，carfilzomib不良事件數據的不同讓需要個人 化治療路徑的病人有更多的治療選擇。
參考品方面，復發及/或頑固性多發性骨髓瘤的治療是依據之前接受過的治 療及其反應進行選擇。於第二線治療，Bd與Ld均有核准適應症，但SMC限用 lenalidomide於之前接受過bortezomib治療且不適合thalidomide治療者；於第三線 或 更 後 線 治 療 ， 則 有 數 種 治 療 可 以 選 擇 ， 例 如 Bd 、 Ld 、 pomalidomide ， dexamethasone合併治療，或是panobinostat，bortezomib，dexamethasone合併治療。
2. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列PICOS做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人群 (population)、治療方法(intervention)、療效對照品(comparator)、療效測量指標 (outcome)及研究設計與方法(study design)，其搜尋條件整理如下：
Population
multiple myelomaIntervention
carfilzomib AND dexamethasonef 開始治療前可能因為病人特性而影響劑量選擇，例如年齡與虛弱程度；另外為降低毒性，實 務上所有病人均給予 bortezomib 皮下注射，但試驗中有 77%病人接受皮下注射。
Outcome
未設限Study design
納入條件：隨機分派對照臨床試驗、系統性文獻回顧及統合分析研究。
依照上述之PICOS，透過Cochrane/PubMed/Embase等文獻資料庫，於2018年 7月17日進行搜尋，搜尋策略請見附錄。
(2) 搜尋結果
A. PubMed 搜尋結果
依上述搜尋策略得文獻126篇。經標題與摘要閱讀後得7篇臨床試驗文獻及1 篇網絡統合分析文獻
g
。7篇臨床試驗中，2篇ENDEAVOR試驗設計與結果已於前 述[1, 2]，以下摘錄第二次期中分析(2017年1月3日)的安全性結果。另5篇文獻則 是將ENDEAVOR試驗依年齡、染色體核型風險、是否接受過ASCT治療、之前接 受過的治療數量，以及復發時間進行次族群分析。a. ENDEAVOR試驗之安全性結果(第二次期中分析)[2]
Cd 組 (n=463) 的 carfilzomib 治 療 期 間 中 位 數 為 48 週 ， Bd 組 (n=456) 的 bortezomib治療期間中位數為27週。三級或以上不良事件比率在Cd與Bd分別為 81%及71%，嚴重不良事件比率則分別為59%及40%。導致治療停止最常見的不 良事件在Cd組為心臟衰竭(2%，n=8)、射出分率(ejection fraction)降低(1%，
n=5)、衰弱(1%，n=5)，與急性腎衰竭(1%，n=5)；在Bd組為周邊神經病變(5%，
n=22)、感覺周邊神經病變(2%，n=7)、疲勞(1%，n=6)、呼吸困難(1%，n=6)，
與腹瀉(1%，n=6)。而在二級或以上周邊神經病變不良事件在Cd與Bd分別有7%
與35%。不論原因，在Cd組與Bd組各有32%與50%病人降低劑量。另外，Cd組有 189位病人死亡，其中118位死於疾病惡化、30位的死亡與不良事件相關，以及41 位死於其他或未知原因；Bd組則有209位病人死亡，其中130位死於疾病惡化、
19位的死亡與不良事件相關，以及60位死於其他或未知原因。
b. ENDEAVOR試驗之次族群分析
染色體核型風險是事前定義的分析；年齡、是否接受過ASCT與復發時間皆為事 後分析；而之前接受過的治療則未提及。相關結果如表三：
g 網絡統合分析結果已摘錄於 107 年 2 月完成之評估報告。
治療組別 Cd Bd 治療差異：HR (95% CI) 年齡 [10]
< 65 歲 NE (n=223) 9.5 個月(n=210) 0.58 (0.44 至 0.77) 65 至 74 歲 15.6 個月(n=164) 9.5 個月(n=189) 0.53 (0.38 至 0.73)
≥ 75 歲 18.7 個月(n=77) 8.9 個月(n=66) 0.38 (0.23 至 0.65) 染色體核型風險 [11]
高風險 8.8 個月(n=97) 6.0 個月(n=113) 0.65 (0.45 至 0.92) 標準風險 NE (n=284) 10.2 個月(n=291) 0.44 (0.33 至 0.58) 是否接受過ASCT [12]
接受過ASCT NE (n=266) 10.2 個月(n=272) 0.61 (0.47 至 0.79) 未接受過ASCT 17.7 個月(n=198) 8.5 個月(n=193) 0.43 (0.32 至 0.59) 1R1T
1
NE (n=123) 11.2 個月(n=141) 0.46 (0.30 至 0.69) 之前接受過的治療 [13]接受過一種治療 22.2 個月(n=232) 10.1 個月(n=232)
0.45 (0.33
至0.61)
接受過兩種以上治療 14.9 個月(n=232) 8.4 個月(n=233)
0.60 (0.47
至0.78)
接受過bortezomib治療
2
15.6 個月(n=250) 8.1 個月(n=252) 0.56 (0.44 至 0.73) 接受過lenalidomide治療
3
12.9 個月(n=177) 7.3 個月(n=177) 0.69 (0.52 至 0.92) 復發時間4
[14]早期復發 13.9 個月(n=123) 5.7 個月(n=116) 0.60 (0.42 至 0.85) 晚期復發 22.2 個月(n=335) 10.2 個月(n=340) 0.49 (0.38 至 0.62)
1
接受第一線 ASCT 治療且疾病第一次復發。2
基於我國健保給付與臨床實務，bortezomib 與其他藥品合併使用通常作為第一線治療，而次 族群分析顯示接受過 bortezomib 第一線治療的病人族群中，Cd 與 Bd(作為第二線治療)的 PFS 中位數分別為 18.7 個月與 8.7 個月。3
基於我國健保給付與臨床實務，lenalidomide 與其他藥品合併使用通常作為第二線(包含)以 上治療，而次族群分析顯示接受過 2 至 3 種治療(包含 lenalidomide)的病人族群中，Cd 與 Bd(作為第三或四線治療)的 PFS 中位數分別為 9.7 個月與 6.6 個月。4
早期復發定義為開始最近一次治療後一年內復發，晚期復發定義為開始最近一次治療後一 年後復發。B. EMBASE 搜尋結果
依上述搜尋策略得文獻 589 篇。經標題與摘要閱讀去除重複之文獻，無合適
C. Cochrane 搜尋結果
依上述搜尋策略得文獻186篇。經標題與摘要閱讀去除重複之文獻，無合適 之文獻。
(五) 建議者提供之資料 1. 建議健保給付規範
建議者依治療地位建議兩種健保給付規定：
(1) 作為第二線(包含)以上治療：Kyprolis®與 dexamethasone 合併使用於先前接 受過至少一種治療失敗之多發性骨髓瘤患者。每位病人限給付 12 個療程，
每療程為 4 週。
(2) 作為第三線(包含)以上治療：Kyprolis®與 dexamethasone 合併使用於先前接 受過至少兩種治療失敗之多發性骨髓瘤患者。每位病人限給付 10 個療程，
每療程為 4 週。
2. 國外最新之給付規定
建議者指出韓國於 2018 年 2 月 5 日建議 CLd 與 Ld 使用於先前接受至少一 種療法之復發型或頑固型多發性骨髓瘤病人。
3. 參考文獻
建議者提供3篇與本案藥品相關的文獻，為ENDEAVOR試驗及其次族群分 析，已於前述。
(六) 療效評估結論
1. 主要醫療科技評估組織給付建議
pCODR 建議在成本效益改善至可接受的條件下，收載 Cd 用於之前接受過 1 至 3 種治療並具有良好的日常體能狀態的復發多發性骨髓瘤病人。PBAC 基於臨 床試驗數據支持 Cd 療效優於 Bd 而建議收載，但僅可用於第 100 條款下的特別 安排[special arrangements under Section 100 (Efficient Funding of Chemotherapy Public and Private Hospital)]。NICE 則建議收載 Cd 用於治療之前只接受過一個 治療(不包含 bortezomib)的多發性骨髓瘤成年病人，並且廠商需於 PAS 下提供 折扣。
(1) 臨床治療地位
本案藥品Kyprolis®(carfilzomib)申請給付之適應症內容是與dexamethasone 併用，用於治療之前曾用過1到3種療法之復發型或頑固型多發性骨髓瘤病人。
pCODR指出Cd與其他現行用於多發性骨髓瘤治療的使用順序尚未知。PBAC認為 Bd可第一次使用於復發性或頑固性多發性骨髓瘤；或是可作為部分第一線治療 後，並於疾病惡化時的重新治療；而Cd在以上兩種情境下皆可能取代Bd。英國 NICE將Cd視為第二線治療。
(2) 療效參考品
考量直接比較試驗結果，合適之療效參考品為Bd，但bortezomib與其他藥品 合併使用通常作為第一線治療。若考量我國收載情形與臨床現況，可能合適之療 效參考品為Ld或是pomalidomide，dexamethasone合併治療。
3. 臨床相對療效實證與安全性 (1) 相對療效
ENDEAVOR試驗中，與Bd相比，Cd在PFS具有統計上顯著改善(HR=0.53，
95%CI：0.44至0.65，p<0.0001)，PFS中位數在Cd與Bd分別為18.7個月與9.4個月；
OS中位數於Cd與Bd則分別為47.6個月及40.0個月(HR=0.79，95% CI：0.65至 0.96，單側p值=0.01)。
(2) 安全性
ENDEAVOR 之第二次期中分析顯示三級或以上不良事件比率在 Cd 與 Bd 分別為 81%及 71%，嚴重不良事件比率則分別為 59%及 40%。與 Bd 相比，Cd 有較低的周邊神經病變不良事件；但有較高比率的病人發生心臟毒性問題。
4. 醫療倫理
雖無系統性收集之相關資訊可供參考。但已於主要醫療科技評估組織之評估 報告重點摘要段落，呈現加拿大pCODR評估報告中的病人意見以及蘇格蘭SMC 評估報告中的臨床專業共同參與(PACE)小組意見，以彌補現有醫療倫理議題不 足之處。
三、經濟評估
（一）、其他經濟評估報告
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大） 於 2017 年 3 月 30 日公告。
PBAC（澳洲） 於 2016 年 11 月、2017 年 7 月及 2018 年 3 月各公告一 份醫療科技評估報告。
NICE（英國） 於 2017 年 7 月 19 日公告（TA457）。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）：於 2017 年 8 月 7 日公告一份醫療科技 評估報告（1242/17）。
電子資料庫 Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者未提供其他成本效益研究資料。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[3]
加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會（pCODR Expert Review Committee, pERC）於 2016 年 9 月 9 日公布一份評估報告，建議在成本效益程度 改善至可接受的情況之下，給付 carfilzomib（以下簡稱 C）合併 dexamethasone
（以下簡稱 d）於過去曾經接受過 1 至 3 種治療，且治療當時身體狀況良好（good performance status）之復發型多發性骨髓瘤患者。
委員會之建議乃基於與 bortezomib（以下簡稱 B）合併 dexamethasone 相較，
Cd 療法已被證實較具有臨床效益，前者可將患者之無疾病惡化存活中位數
（median progression free survival, median PFS）延長 9.3 個月（ 18.7 月 vs. 9.4 月），整體存活率（overall survival, OS）的資料雖尚不完整，但亦呈現改善的趨 勢，同時亦可維持患者之生活品質（quality of life, QoL）。但 pERC 亦提醒，依 據申請價格，Cd 療法與 Bd 療法相比，不認為具有成本效益。
pCDOR 之經濟指導小組（Economic Guidance Panel, EGP）針對復發型多發性 骨髓瘤且先前曾接受過 1 至 3 種治療之患者，比較 Cd 與 Bd 兩種療法，進行成 本效益（cost-effectiveness）及成本效用（cost-utility）分析，其中，成本、臨床
效益及藥品費用如下所述：
(1) 成本：包含藥品取得成本、後續治療成本、藥品行政成本、監測成本、副作 用管理成本以及緩和醫療成本。
(2) 臨床效益：臨床試驗 ENDEAVOR 期間之整體存活率（OS）、疾病無惡化存 活率，以及外推後超過試驗期之 OS 與 PFS。除此之外，其他臨床效益尚包 含停止治療時間、副作用、因後續治療產生之副作用。
(3) carfilzomib 藥品費用：
A. 建議零售價為每瓶 1533.33 加幣/60mg。本品以靜脈注射給藥，每療程 4 週（28 日），第 1、2、8、9、15、16 天給藥。
B. 第一個療程中，第一週（第 1、2 天） 本品建議劑量為 20mg/m
2
，第二 至三週若患者可耐受則增加至 56mg/m2
（第 8、9、15、16 天）；自第二 個療程起，本品建議劑量為 56mg/m2
（第 1、2、8、9、15、16 天給藥）。C. 第一個療程中，每 28 天本品藥費為 11,466.84 加幣，若不考慮開瓶共用，
則為 15,330.00 加幣。自第二個療程起，每 28 天本品藥費為 14,594.16 加幣，若不考慮開瓶共用，則為 18,396.00 加幣。
(4) bortezomib 藥品費用：
A. 一般零售價為每瓶 1,402.42 加幣/3.5mg。每療程 21 天，第 1、4、8、11 天給藥，建議劑量 1.3mg/m2。
B. 每 28 天藥品費用為 4,722.82 加幣。
(5) dexamethasone 藥品費用：
A. 每錠 4mg，價格為 0.3046 加幣。
B. 與 bortezomib 併用時，每 28 天藥品費用為 16.2456 加幣。
C. 與 carfilzomib 併用時，每 28 天藥品費用為 12.18 加幣。
pERC 考慮到 EGP 提及的經濟評估模型參數之不確定性，並同意模型中對 ICER 值（Incremental cost-effectiveness ratio）影響最大之參數為評估時間。臨床 指導小組（Clinical Guidance Panel, CGP）指出，復發型多發性骨髓瘤的患者確 診年齡中位數為 70 歲，且多數在進行以 carfilzomib 為基礎的治療前已接受過數 種治療，故申請者提供之模型中設定 20 年的評估區間是不恰當的，故同意 EGP 改以 10 年之評估區間重新進行評估。此外，效用值（utility）及 bortezomib 使用 頻率亦會影響 ICER 值。CGP 指出，申請者提出之評估模型中，基本案例
（base-case）採用經校正後的文獻效用值進行評估，但一般而言，此數值高於這 類患者之效用期望值，此外，CGP 亦確認臨床實務上，bortezomib 乃每週給藥一 次而非兩次，故 pERC 同意 EGP 改採用來自臨床試驗之效用值，bortezomib 亦 改以每週給藥一次之方式重新進行評估；此外，EGP 重新評估時亦同時考慮後 續治療所花費的時間及以外推方式得到的整體存活率。
申請者提供之評估結果中，基本案例之 ICER 值為 192,997 加幣/QALY，EGP 重新評估後，ICER 值範圍在 261,648 加幣/QALY 至 294,931 加幣/QALY 間，故 pERC 認為，不論由前述哪個結果來看，Cd 療法與 Bd 療法相比是不符合成本效 益的。
財務衝擊分析（Budget impact analysis）部分，影響最大的因子包含治療時 間、不適合移植患者的治療途徑、適用患者數以及市占率。整體而言，pERC 同 意，由於藥品費用高昂、使用患者人數多，以及患者將治療至疾病惡化或不耐受 為止故治療時間長度不確定，這些因素皆使得給付 Cd 治療將導致可觀的財務影 響。
2. PBAC（澳洲）[4,5,6]
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee, PBAC）於 2016 年 11 月公布一份評估報告，該份報告中有兩種申請情境，一為 只收載 Cd，二為同時收載 CLd（L 為 lenalidomide 之簡稱）及 Cd 治療復發型多 發 性 骨 髓 瘤 ， 基 於 過 高 且 不 確 定 之 遞 增 成 本 效 果 比 值 （ Incremental cost-effectiveness ratio, ICER），建議不收載。
申請者提出兩個成本效用分析（cost-utility analysis），分別為Cd vs. Bd，及 CLd vs. Ld，使用的方法為決策分析模型（decision analytic model），模型中將病 人的健康狀態分為疾病無惡化存活期（progression free）、疾病惡化後存活期
（progressed disease）以及死亡（dead）三個階段，評估期為15 年，循環週期為 28 天並進行校正（half-cycle correction），主要結果為人年（LYs）及品質人年
（QALYs），疾病無惡化存活期之效用（utility）假設為0.81，疾病惡化後存活 期之效用則假設為0.64，以分段存活方法（partitioned survival method）估算三個 階段之間的轉移機率，不計算疾病惡化後之費用。不論是Cd vs. Bd 或者Cd vs.
CLd 均採用相同的經濟模型，僅輸入的參數不同，前者之參數主要來自 ENDEAVOR試驗，後者之參數主要來自ASPIRE試驗。
由於復發型多發性骨髓瘤患者可能有初次（initial）及再次（subsequent）復 發的情形，復發後可能會進行二線以上的治療，經濟評估次委員會（Economic Sub Committee, ESC）認為廠商提出的模型無法充分反映復發型多發性骨髓瘤的進展
情形、可能被取代的治療方式以及疾病惡化後的治療費用；其次，若同時給付 Cd 及CLd 時，符合條件的患者中，無法耐受lenalidomide 或使用lenalidomide 後復發者才會選擇使用Cd，故ESC 認為將Cd vs. Bd 和CLd vs. Cd 以兩個獨立的 模型進行估算並不合適，建議應同時放在一個模型中進行評估；此外，考慮病人 的年齡以及適合移植的病人是在進行幹細胞移植後復發，不適合移植的病人乃在 接受治療後復發，ESC 認為廠商提出之模型採用15 年評估期並不合理而建議應 以10 年進行評估，若改以10 年進行評估，則ICER 值將增加。PBAC 雖認為15 年評估期是合理的，但也同意ESC 的觀點，認為評估期的若縮短至10年將使得 ICER 值顯著增加。
PBAC認為由於臨床試驗數據尚不成熟亦無顯著差異，故carfilzomib對於患 者整體存活率之延長程度尚不確定，同時認為當模型評估期間為15年，同時假設 評估期間之整體存活率具長期效應時，將增加此種不確定性，並認為10年的評估 期較為合理。
PBAC認為申請者提出之情境一分析基本案例結果中，Cd vs. Bd的ICER值為 45,000-75,000澳幣/QALY，此數值極有可能低估。若依據ESC的建議，將評估期 改為10年，則ICER值將增加為75,000~105,000澳幣/QALY。敏感度分析的結果則 顯示，ICER值對於外推整體存活率、效用值以及後期部分療程不計算carfilzomib 費用最為敏感，敏感度分析的結果為ICER值介於75,000~105,000澳幣/QALY至超 過200,000澳幣/QALY。其他在評估時之不確定性，包含三階段模型之影響及整 體存活率之長期效應，由於需要改變模型結構故無法測試。PBAC認為，申請者 提出之成本效用基本案例之ICER值具有高度不確定性，且有低估的可能性。
PBAC於2017年7月，再次公告一份評估報告，廠商申請收載Cd於先前接受 過一種以上治療之復發或難治型多發性骨髓瘤患者，最後PBAC基於更新後之臨 床試驗數據顯示使用Cd治療之患者其整體存活期顯著較Bd佳，證實Cd之療效顯 著優於Bd，且對於前一次申請時經濟評估部分之考量亦有處理，故PBAC建議只 有在Section 100--Efficient Funding of Chemotherapy Public and Private Hospital計 畫之下進行特殊安排才收載carfilzomib。
申請者此次提出之成本效用分析乃採用前次申請之模型架構，但使用的臨床 試驗數據更新為2016年3月之資料，雖然該試驗於2017年1月3日有再次更新之數 據，但因僅有摘要值（summary data）故申請者並未使用，除了更新臨床試驗數 據外，申請者亦將疾病無惡化存活期之效用值（utility）修改為0.75（來自 ENDEAVOR臨床試驗），評估期亦由前次的15年縮短為10年，此外並修改部分參 數，但因資料保密故無法得知細部情形。依據更新後數據估算出之ICER值介於 45,000澳幣/QALY與75,000澳幣/QALY間，與PSCR使用2017年1月3日之臨床試驗 數據估算出之ICER值是相近的。敏感度分析的結果顯示，ICER值對於carfilzomib
藥費以及評估期長度敏感，但對於疾病惡化期之效用值則較不敏感；此外，由於 carfilzomib藥費可能低估以及存活資料外推後結果較偏袒carfilzomib，皆可能使 得此ICER值有低估的情形發生。PBAC認為本次評估之ICER值是具有成本效益 的，但建議應降價以使ICER值維持在45,000澳幣/QALY與75,000澳幣/QALY間。
2017年7月之評估報告中建議收載carfilzomib 30mg及60mg兩種規格。PBAC另於 2018年3月公告一份評估報告，建議收載10mg規格。
3. NICE（英國）[8]
英國國家健康暨照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）於 2017 年 7 月 19 日公布一份評估報告（TA457），建議在同 時符合下述兩條件的情況下，給付本品（以下簡稱 C）合併 dexamethasone（以 下簡稱 d）用於治療成人多發性骨髓瘤之二線治療藥品：
患者過去曾進行過一種治療（不包含 bortezomib）
廠商於可近性方案（patient access scheme）下提供 carfilzomib 藥價折扣 此項建議不打算影響報告公布前已使用本品之治療，對於已經使用其他方式治療 之患者，除非醫師建議停止，否則持續治療不需改變。Cd 治療用於二線之比較品為 bortezomib 合併 dexamethasone （以下簡稱 Bd），主要數據來自臨床試驗 ENDEAVOR。廠商以 Cox proportional hazards model 進行調整，以期能在患者基本特性（basic characteristics）相同的情況下進行效益 評估。由於試驗中存活率資料尚不成熟，故申請者嘗試以不同的母數分布模型外 推長期存活率，以期估算出儘量正確的成本效益結果。不同的分布模型對於估算 之 ICER 值結果影響甚大。在 ENDEAVOR 試驗提供更新的整體存活率數據後，
委員會接受，在評估 Cd 與 Bd 於二線用藥之成本效益時，以 Weibull 分布外推存 活率最佳，最有可能的 ICER 估算值是 27,629 英鎊/QALY，對 NHS 而言具有成 本效益。
4. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[9]
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2017 年 8 月 7 日公告一份評估報告（1242/17），建議於用藥可近性方案（Patient Access Scheme, PAS）下以改善成本效益，給付 Cd 於至少接受過一種治療之成人多發性骨髓瘤。
本品（carfilzomib）被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency）指定 為孤兒藥，並符合 SMC 孤兒藥標準，由於 carfilzomib 屬於孤兒藥，故 SMC 可 接受其經濟評估結果具較大之不確定性。
申請者提出一項成本效用分析（cost-utility analysis），針對接受過至少一種 以上治療的成人復發性骨髓瘤患者，比較接受 Cd 或 Bd 治療之成本效用。使用 的方法為分段存活模型（partitioned survival model），模型中將病人的健康狀態分 為疾病無惡化存活期（PFS）、疾病惡化後存活期（progressed disease, PD）以及 死亡（dead）三個階段，評估期為 30 年。臨床資料藉由 ENDEAVOUR 試驗更新 後之（cut-off 3
rd
March 2016）PFS 及 OS 曲線配適（fitting）得到，並假設患者 皆 65 歲（與臨床試驗相同）。醫療成本包含藥物取得成本（acquisition cost）、行政成本（administration cost）、副作用治療成本（treatment of adverse events）
以及監測成本（monitoring cost）。申請者並提交一份用藥可近性方案（Patient access scheme, PAS），經 PASAG（Patient Access Scheme Assessment Group）評 估後認為可接受，此外申請者亦同時將 Bortezomib 的用藥可近性方案納入分析 中。
在用藥可近性方案（PAS）之下，基本案例之 ICER 值為 33,522 英鎊/QALY，
先前僅接受過一種治療患者之 ICER 值則為 24,820 英鎊/QALY。在 PAS 之下並 進行多項敏感度分析，包含調整評估期（25、20、15 年）、bortezomib 行政成本
（administration cost）、bortezomib 費用、Bd 治療之療程數或劑量、用以估算 PFS 及 OS 之相對風險比值（hazard ratio, HR），結果顯示 ICER 值介於 30,848 至 50,152 英鎊/QALY 之間。
5. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、結果測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：relapsed multiple myeloma 排除條件：無Intervention
carfilzomib AND dexamethasoneComparator
未設限Outcome
未設限Study design
cost-effectiveness analysis；cost-utility analysis；cost-benefit analysis；cost-minimization analysis；
cost-consequence analysis；cost studies.
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 7 月 30 日，以（relapsed multiple myeloma 等）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策 略請見附錄二。
(2) 搜尋結果
依前述策略搜尋於 Pubmed、Embase 及 Cochrane Library 等文獻資料庫，並 經標題與摘要閱讀和排除與設定之 PICOS 不一致的文獻，若為相同主題且為同 一作者群但於研討會或期刊發表之文獻則僅保留於期刊發表之文章，發現與本品 此次申請的建議給付條件相關且比較品亦一致之經濟評估研究共 2 篇。
A. Cost-effectiveness of carfilzomib plus dexamethasone compared with bortezomib plus dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma in United States.[15]
本文第一作者及通訊作者皆曾擔任本藥商之諮詢委員並接受報酬。
本 研 究 使 用 ENDEAVOR 試 驗 結 果 評 估 carfilzomib （ 56mg/m
2
） 合 併 dexamethasone（以下簡稱 Cd56）與 bortezomib 合併 dexamethasone（以下簡稱 Bd）治療復發/難治型多發性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma,以下簡 稱 R/RMM）之經濟價值。作者使用分段存活模型（partitioned survival model）估算疾病無惡化存活、
整體存活及終身直接成本並進行成本效益分析。作者以 Surveillance Epidemiology and End Results （SEER）與 ENDEAVOR 試驗個案進行配對後進行存活資料之 外推。效用值來自文獻以及 ENDEAVOR 試驗患者回報之生活品質，藉此以人年
（life-years, LYs）估算經健康生活品質校正人年（quality-adjusted life-years, QALYs）。
該模型預測，與 Bd 治療相比，以 Cd 治療平均可增加 1.66LYs 及 1.50QALYs，
同時增加 182,699 元之費用，故 ICER 值為 121,828 美元/QALY。對於之前接受 過一種治療的患者，ICER 值為 114,793 美元/QALY；對於未接受移植的患者，ICER 值為 99,263 美元/QALY；若 bortezomib 價格減少至 85%，則 ICER 值低於 150,000 美元/QALY。
在願付費閾值（willingness-to-pay）為 150,000 美元/QALY 的條件下，以 Cd56 治療復發/難治型多發性骨髓瘤符合成本效益。模型中使用臨床試驗資料可能限 制該模型之普遍性，但 SEER 資料的使用可能減少此影響。次族群分析結果下，
Cd56 治療仍具有其特殊價值，即使在比較品（bortezomib）降價的情況下，Cd56 治療仍符合成本效益。
B. Economic evaluation of carfilzomib + dexamethasone (Cd) vs bortezomib + dexamethasone (Bd) in relapse or refractory multiple myeloma (R/RMM). [16]
本文為研討會之摘要，作者皆曾擔任本藥商之顧問或為員工。
本文由美國付費者觀點，以 ENDEAVOR 試驗資料及 SEER 長期整體存活資 料評估 Cd 與 Bd 治療復發性/難治型多發性骨髓瘤患者之成本效益。作者使用分 段存活模型將患者之疾病分為疾病無惡化（progression-free, PF）、疾病惡化後
（post-progression, PP）以及死亡三個階段，評估期為 30 年。PFS 部分以 log-logistic 分布曲線進行配適，為了估算對於整體存活率之效益並將治療效益納入模型中，
作者使用與時間相依多變項半母數 Cox 迴歸分析（time-dependent multiple semiparametric Cox regression analyses）調整基本變項，並以該模型估算 Cd 相對 於 Bd 患者，0-12 個月內以及超過 12 個月之相對風險比值（HR），進一步估算 Cd 治療之整體存活率曲線。超過 36 個月之整體存活率則以 SEER 資料外推。作 者將 SEER 註冊資料與 ENDEAVOR 試驗患者進行配對，並假設其可代表 Bd 治 療患者之存活率，再以 Weibull 分布外推存活率。為了外推 Cd 治療患者超過 36 個月以上之存活率，作者採用治療效益（整體存活情形）進行模式化。
作者同時考慮 ENDEAVOR 試驗任一組中，grade3 且發生率大於或等於 2%
之副作用。效用值則是參考文獻以及 ENDEAVOR 試驗中患者疾病惡化後治療對 於生活品質之改善程度。成本包含藥品成本、行政成本、監測成本、副作用管理 成本以及後續治療成本。基本案例分析採用 2016 年 3 月更新之整體存活率資料，
成本與效益之年折扣率皆假設為 3%。
基本案例分析之結果顯示，與 Bd 相比，以 Cd 治療可增加患者 1.854 人年（LY）
及 1.654 經生活品質校正後人年（QALY），費用部分亦增加 227,703 美元，ICER 值為 137,660 美元/QALY。在美國一般可接受的願付費閾值為 150,000 美元/QALY 以及 300,000 美元/QALY 的情況下，與 Bd 相比，以 Cd 治療之成本效益值乃在 可接受的範圍內。
6. 建議者提供之其他成本效益研究資料。
無。
（二）、核價參考品之建議
建議者申請將本品合併 dexamethasone 之二合一療法（Cd）納入健保給付作 為二線以上或三線以上之治療選項。目前健保給付規定中，針對復發型多發性骨 髓瘤患者之二線治療為 lenalidomide 合併 dexamethasone（Ld），或者以 bortezomib 合併 dexamethasone（Bd）再次治療，但臨床上以 Ld 為主要之二線治療藥品；
三線以上主要治療藥品則為 pomalidomide 合併 dexamethasone（Pd）；故查驗中 心建議將目前已給付之 Ld 及 Pd 作為二線以上治療之核價參考品；將 Pd 作為三 線以上治療之核價參考品。
（三）、財務影響
依據本案建議者提供之財務影響評估報告，若依其建議給付條件、建議價格 及償還比率，收載 carfilzomib（Kyprolis）合併 dexamethasone 治療復發型多發性 骨髓瘤之財務影響如下：
建議一：Cd 作為二線以上治療組合，最多給付 12 個療程。未來第一年將增 加健保支出約 6,200 萬元，至第五年將增加約 2.09 億元。建議者並進行敏感 度分析，以臨床試驗中的相對劑量強度（RDI）進行劑量調整後之財務影響 結果，由於建議者僅提供還款後之財務影響結果，因涉及廠商商業機密，故 不於此呈現。
建議二：Cd 作為三線以上治療組合，最多給付 10 個療程。未來第一年將增 加健保支出約 1.34 億元，至第五年將增加約 2.25 億元。建議者並進行敏感 度分析，以臨床試驗中的相對劑量強度（RDI）進行劑量調整後之財務影響 結果，由於建議者僅提供還款後之財務影響結果，因涉及廠商商業機密，故 不於此呈現。建議者之財務影響評估報告之主要假設及理由如後：
1. 多發性骨髓瘤患者人數：建議者以 2012 至 2014 年癌症登記資料，採複合成 長率推估未來五年多發性骨髓瘤患者人數，第一年約 590 人，至第五年約 620 人。
2. 接受一線治療比率：建議者假設新診斷病人中有 90%患者接受一線治療。
3. 復發率：建議者分析 2010 至 2012 年健保資料庫，定義接受過一線治療後有 換藥之比率為復發率（約 40%）。
4. 接受二線治療比率：建議者假設復發之患者全數接受二線治療（100%），估 算未來接受二線治療患者人數，第一年約 210 人，至第五年約 220 人。
5. 疾病惡化比率：建議者假設接受二線治療後有 70%患者接受三線治療，據此 預估未來接受三線治療患者人數，第一年約 150 人，第五年約 160 人。接受 三線治療患者中，有 50%患者接受四線治療，且新發生患者將於同一年接受 一線至三線治療。
6. 二線以上可能用藥流程：建議者假設原情境及新情境之臨床用藥流程如下圖 所示，僅估算至第三線治療部分，不考慮第四線治療：
1 線
2 線
3 線
Ld
Bd
Pd Bd
Ld
Pd
原情境
Bd
Cd Ld
Pd Cd Pd
Ld
Cd Bd
Pd Cd Pd
1 線
2 線
3 線
新情境
7. 三線以上可能用藥流程：建議者假設如後圖所示：
8. 原情境市占率：建議者假設，原情境下（目前狀態），第一線使用 Bd 治療 的患者比例高於 Ld 治療患者。
9. 新情境市占率（二線以上治療）：建議者假設，若 Cd 納入健保給付至二線 以上治療，則新情境下，第一線以 Bd 治療患者比例高於使用 Ld 治療者（70%
vs. 30%）；以 Bd 做一線治療的患者中，可能以 Cd 或 Ld 進行二線治療，且 前者所占比例將逐年增加（第一年約 15%，第五年約 30%）；以 Ld 進行一 線治療的患者，二線可能以 Cd 或 Bd 治療，且前者所占比例將逐年增加（第 一年約 50%，第五年約 70%）。不論以 Ld 或 Bd 進行二線治療的患者，皆可 能以 Cd 或 Pd 進行三線治療，且前者所佔比例將逐年增加（第一年約 50%，
第五年約 85%）。
10. 新情境市占率（三線以上治療）：建議者假設，若 Cd 納入健保給付至三線 以上治療，則新情境下，患者使用 Cd 或 Pd 進行三線治療時，前者所佔之 比率將自第一年的 50%逐年增加至第五年的 85%。
11. 醫療花費：建議者僅考慮藥品費用，不考慮其他費用。
12. 每療程費用：由於併用之 dexamethasone 藥品單價低（建議者假設 1.5 元 /0.5mg），對於計算療程藥費影響不大，故未納入分析。在藥品費用部分：
(1) Bortezomib：每三週一個療程，每療程注射 4 天（第 1、4、8、11 天），
每次注射劑量為 1.3mg/m
2
，體表面積以 1.6m2
計算，每人每天最多注射 一瓶（3.5mg），以健保支付價 36,914 元計算，最多給付 8 個療程，每 療程藥費約 14.8 萬元。需經事前申請，每次申請 4 個療程。原情境 1 線
2 線
3 線
4 線
Bd/Ld
Ld/Bd
Pd Cd
Cd Pd 新情境 Bd/Ld
Ld/Bd
Pd
(2) Lenalidomide：每四週一個療程，每療程連續服用 21 天，每天服用一顆，
每顆 25mg，健保支付價 5,399 元，最多給付 18 個療程，每療程藥費約 11.3 萬元。需經事前申請，每次申請 4 個療程。
(3) Pomalidomide：每四週一個療程，每療程連續服用 21 天，每天服用一 顆，每顆 4mg，健保支付價 9,268 元，最多給付 6 個療程，每療程藥費 約 19.5 萬元。需經事前申請，每次申請 3 個療程。
(4) Carfilzomib：每四週一個療程，每療程注射六天（第 1、2、8、9、15、
16 天），第一個療程的前兩天注射劑量為 20mg/m
2
，其餘使用劑量為 56mg/m2
，體表面積以 1.6m2
計算，以每瓶 30mg 及 60mg 兩種規格之建 議價計算，若給付於 2 線以上治療，建議最多給付 12 個療程，若給付 於 3 線以上治療則建議最多給付 10 個療程。13. 平均用藥時間、停藥率及藥費：Kd、Ld 治療部分，建議者採用臨床試驗 ENDEAVOR 及 ASPIRE 之個別患者試驗資料，估算各治療組合之用藥期間 中位數，Pd 則以 MM-003 試驗之無惡化存活中位數進行估算。建議者假設 患者之用藥時間服從指數分配，據此估算出平均用藥時間及停藥率，並假設 每 28 天為一個週期，進一步估算患者每週期之用藥機率。由於目前已給付 之藥品皆須事前審查，故建議者假設患者於該次審查通過後之治療期間，可 能已發生惡化但未察覺而繼續治療，故採階梯式曲線遞減方式，假設首次審 查後前 4 個週期內，第二次審查起，審查通過後的每 3 個週期內，患者之用 藥機率皆相同，以估算每個週期的藥費。
14. 敏感度分析：建議者分別以臨床試驗中（ASPIRE、ENDEAVOR、MM-003）
各治療組合的相對劑量強度（RDI，%）進行劑量調整，以此進行敏感度分 析。
查驗中心對於建議者所做的財務影響評估分析評論如後：
1. 在多發性骨髓瘤新發人數估算部分，建議者僅使用 3 年之癌症登記資料
（2012 至 2014）進行人數估算，因 2015 年之癌症登記資料已經發佈，建議 更新至最新年度之資料。
2. 接受一線治療比率、疾病惡化比率及市占率部分，由於建議者未說明其假設 之根據，故無法驗證是否合理。
3. 可能用藥流程：依據目前健保藥品給付規定，Ld 治療僅給付於二線以上治 療，故建議者假設 Ld 可用於一線治療並不符合目前給付之現況，且建議者 僅估算至三線治療而忽略四線治療費用。此外，依據建議者建議之健保給付
規定，同時參考臨床專家意見，若未來 Cd 納入健保後，二線以上治療順序 有下列幾種可能情形：
(1) LdPdCd。
(2) LdCdPd。
(3) CdLdPd。
4. 接受二線以上治療患者數：建議者假設各年度新發生患者皆於同一年度接受 二線或三線以上治療，且未說明理由。考慮到患者接受治療需要時間，且治 療後亦可能有一段無惡化期，故以建議者之假設估算時，在各年度接受各線 治療之患者人數之估算可能有所偏誤。
5. 藥費估算：建議者假設用藥時間服從指數分配並以階梯式曲線遞減方式估算 藥費，但估算過程中，假設 Cd、Ld 治療的前 4 個週期內每週期用藥機率及 藥費相同，但後續部分則假設每 3 個週期內每週期藥費相同，此假設與事前 申請以 4 個療程為單位之規定不符，亦未說明如此假設之理由。針對 Pd 治 療之藥費估算亦有同樣狀況。
6. Pd 及 Cd 每療程費用：建議者在兩種給付情境下（二線以上/三線以上），使 用之 Pd 及 Cd 每療程費用不同。建議者之申請文件中提及，前述藥品每療 程費用於兩種給付情境下皆相同，但建議者實際進行估算時，在給付 Cd 於 三線以上治療之情境下，Cd 及 Pd 之每療程費用皆二線以上治療之情境低，
且未說明原因，有誤植之虞。
7. 敏感度分析：建議者以各藥品之相對劑量強度（RDI）進行劑量調整。參考 健保署 2018 年 8 月份之給付藥價，雖然 lenalidomide、bortezomib 自 2018 年 2 月起，健保署已給付單價較低之學名藥，但由於時間尚短，目前尚無法 獲得充分之健保申報資料進行分析，而 lenalinomide 之 10、15、25mg 規格 原廠藥價皆相同，僅 5mg 規格之價格較低，pomalidomide 之 1、2、3、4mg 規格之藥價皆相同，而靜脈注射劑型之 bortezomib 及 carfilzomib，由於不考 慮開瓶共用，即使患者單次注射量少於一瓶，仍需以一瓶之藥價計算，故即 使患者之劑量減少，對財務之影響應有限；由於建議者未提供詳細估算方法 及過程，在調整劑量時是否考量到前述情形亦不可得知，故無法進行驗證。
查驗中心更新建議者使用之癌症登記資料(2012 至 2015 年) [17]中多發性骨 髓瘤新發生患者人數以中推計數估算 2016 至 2023 年新發生之多發性骨髓瘤人 數，2019 年新發生患者數約 710 人，至 2023 年約 830 人。參考國內文獻[18]及 臨床專家意見，多發性骨髓瘤患者約有 40-50%復發，且在進行一線治療後平均 約 2 年會復發，考慮進行第一線治療之時間後，查驗中心假設第一年新發生之患
