eCarfilzomib 共有 2 個第三期隨機分派對照試驗(randomized controlled trials, RCTs)，分別探討 CLd(臨床試驗：ASPIRE)及 Cd(臨床試驗：ENDEAVOR)之療效與安全性，本案申請療程為 CLd，
故僅摘錄 ASPIRE 試驗相關內容。
入曾接受過 1 至 3 種治療後疾病復發之多發性骨髓瘤病人，並隨機分派至 CLd 及 Ld (lenalidomide 及 dexamethasone 合併治療)治療，carfilzomib 給予至多 18 個療程，lenalidomide 及 dexamethasone 則給予至疾病惡化或無法接受之毒性，
相關療效結果如表四。
主要療效指標：無惡化存活期 (progression-free survival, PFS)
PFS 中位數 26.3 個月 17.6 個月 HR=0.69，95% CI：0.57 至 0.83，p=0.0001
大部分病人之美國東岸癌症臨床研究合作組織(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)狀態為 0 或 1 分(90.5%)，9.5%之 ECOG 為 2 分。病人接受過之治療數量的中位數為 2，65.8%接受過 bortezomib 治療，19.8%接受過 lenalidomide 治療，56%則接受過移植。
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以 28 天為一個療程。Carfilzomib 於每次靜脈輸注 10 分鐘，第一個療程的第 1-2 天予 20 mg/m2，第 8-9 天予 27 mg/m2，第 15-16 天予 27 mg/m2；於第 2-12 個療程，第 1-2 天、第 8-9 天，及第 15-16 天予 27 mg/m2；於第 13-18 個療程，第 1-2 天及第 15-16 天予 27 mg/m2。每次的 28 天療程中，
lenalidomide 於第 1-21 天予 25 mg，dexamethasone 則於第 1、8、15 及 22 天予 40 mg。
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CLd 及 Ld 之追蹤期中位數分別為 32.3 個月及 31.5 個月。CLd 組及 Ld 組各有 36.1%(143/396)及 40.9%(162/396)病人死亡，OS 第一四分位數(25th percentile)分別為 22.9 個月及 17.6 個月，24 個月 的 OS 比率分別為 73.3%及 65.0%。SMC 評估報告並指出 CLd 組及 Ld 組各有 38%及 46%病人開始 使用新的抗骨髓瘤治療[2]。
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完全反應或更佳(complete response or better)：包括嚴格完全反應(stringent complete response，CLd 及 Ld 分別為 14.1%及 4.3%)及完全反應(complete response，CLd 及 Ld 分別為 17.7%及 5.1%)。6
整體反應率(overall response rate, ORR)之定義為部分反應或更佳(partial response or better)，包括嚴 格完全反應、完全反應、很好的部分反應(very good partial response)及部分反應(partial response)。(一) CADTH
/pCODR（加拿大）
[14]加拿大腫瘤藥物共同評估組織(pan-Canadian Oncology Drug Review, pCODR) 於 2016 年 12 月發佈評估報告，專家審查委員會 （pCODR expert review committee，pERC）建議在成本效益改善至可接受的條件下，收載 carfilzomib, lenalidomide, dexamethasone 合併使用(CLd)於之前接受過至少 1 種治療的多發性 骨髓瘤病人。
依據 ASPIRE 試驗，病人必頇於接受 bortezomib 治療期間沒有疾病惡化；或是之 前接受 lenalidomide 及 dexamethasone 合併治療(Ld)f時沒有以下情形：
(1)因不良反應停止治療；
(2)治療的最初 3 個月疾病惡化；或
(3)若 lenalidomide 及 dexamethasone 合併使用是最近一次的治療，於治療中任何 時間發生疾病惡化。
此外，接受治療的對象應具有良好的日常體能狀態(good performance status)及足 夠的腎功能。Carfilzomib 治療應持續至疾病惡化或無法接受的毒性，最多至 18 個療程。
委員會作此建議是基於相對於 Ld，CLd 顯示具有淨臨床效益(net clinical benefit)，包括在 PFS 有統計上顯著與臨床上有意義的改善、具有 OS 改善的趨 勢、可處理的毒性，以及至少可維持病人的生活品質，CLd 亦符合病人價值。但 是 pERC 指出相對於 Ld，CLd 並不被視為具有成本效益。
1. 臨床療效與安全性
評估報告引用 ASPIRE 之結果，顯示 CLd 治療的 PFS 表現優於 Ld；雖然 OS 尚不成熟，兩組的 OS 中位數皆未達到，但 CLd 有較佳的趨勢
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。而經由事後 次族群分析，70 歲以上的族群亦有相似的療效，CLd 及 Ld 的 PFS 分別為 23.8 個月及 16.0 個月(HR=0.74，95% CI：0.51 至 1.07，p=0.0521)。相對於 Ld，CLd 於第 12 個療程的健康相關生活品質(health-related quality of life, HRQoL)達最小 重要差異(minimal important difference，MID)h
，但其他時間點在兩組則無差異，
f CADTH 評估報告簡稱為 Len-Dex，本報告為與前述段落簡稱一致，在此簡稱為 Ld。
g ASPIRE 試驗更新之 OS 數據已於 2018 年 1 月 17 日發表，相關結果已於前述。
h 最小重 要差異： 視為具有臨 床意義之 組別間最 小差異 值， ASPIRE 將 EORTC QLQ-C30 GHS/QoL[包括 5 個功能面向(生理、情緒、認知、社會及角色功能)及 9 個症狀面向(疲倦、噁
治療的毒性是可處理的。第三與第四級不良事件在兩組相似，三級與以上之心臟 衰竭不良事件在 CLd(3.8%)的比率高於 Ld(1.8%)，經由事後次族群分析顯示在 ASPIRE 中 70 歲以上的病人，CLd 及 Ld 之心臟衰竭比率分別為 8.7%及 1.8%，
因此心臟毒性在這族群可能需特別關注且需要進行監測。
2. 適用族群
多發性骨髓瘤病人接受起始治療後，疾病會復發， bortezomib 或 lenalidomide 為基礎之治療是第二線標準治療，治療選擇主要依據第一線之療程。但不論使用 何種治療，預期壽命仍有限，故有新治療需求。然而目前並無 carfilzomib 用於 Ld 治療期間疾病惡化者(ASPIRE 未納入這群病人)或用於第一線治療之證據，當 Ld 給付於第一線治療後
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，CLd 的使用人數將會有限。在維持治療方面，pERC 指出於 ASCT 後接受 bortezomib 或 lenalidomide 為基礎的維持治療者，尚無使用 CLd 治療的療效與安全性證據；而在接受 lenalidomide 單獨維持治療後疾病惡化 者，亦無證據支持或反駁 CLd 在此情境下之使用。但委員會同意如果病人接受 過 lenalidomide 維持治療並且已不在維持治療期間，但仍符合納入條件，應讓其 有接受 CLd 治療的資格。評估報告並指出在給付 CLd 後，其需求可能是短期、 逆，可能可從 CLd 治療中獲益。腎功能方面，試驗僅納入肌酸酐廓清率(Creatinine Clearance, CrCl) ≥ 50 ml/minute 的病人，但 pERC 同意對於 CrCl < 50 ml/minute 者，CLd 可能是合理的治療選擇，因為 carfilzomib 並非由腎臟排出。但考量到 伴隨 carfilzomib 治療的心臟毒性與病人耐受 2 小時液體輸注的能力，CLd 治療 應用於腎功能足以耐受治療相關液體負荷的病人。pERC 認為在這群病人的臨床 效益程度仍具有不確定性，並指出需要前瞻性的證據收集以確認 CLd 治療用於 CrCl<50 ml/minute 但被視為足以耐受治療相關液體負荷者的療效與安全性。3. 病人觀點 與低劑量 dexamethasone 合併用於新診斷多發性骨髓瘤且不適合幹細胞移植者[16]。
PBAC 於 2016 年 11 月發佈評估報告，指出送審資料針對兩種 carfilzomib 療 程申請收載用於治療復發性或頑固性(refractory)多發性骨髓瘤，分別為 Cd 與 CLd
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，並分為兩個情境，一為只收載 Cd 治療，一為同時收載 Cd 與 CLd，但並 未 申 請 僅 收 載 CLd 治 療 之 情 境 。 基 於 高 遞 增 成 本 效 果 比 值 (Incremental cost-effectiveness ratio, ICER)及其不確定性，PBAC 決定拒絕收載，並認為 Cd 與 CLd 的臨床地位不清k
，且沒有兩者的臨床數據比較。廠商於 2017 年再次送 審，僅要求收載 Cd，未要求收載 CLd 之原因是因為顯示其具有成本效益具有挑 戰性。以下僅以 2016 年之評估報告與 CLd 相關資料進行摘要。在安全性方面，三級或以上與治療相關的不良事件在 CLd 及 Ld 分別為 67.1%及 60.2%，其中接受 CLd 治療者有較高的比率發生三級或以上的高血壓 (CLd 及 Ld 分別為 4.3%及 1.8%)、血小板減少症(CLd 及 Ld 分別為 16.6%及 12.3%) 及低血鉀(CLd 及 Ld 分別為 9.4%及 4.9%)不良事件。送審資料主張相對於 Ld，
CLd 具有較佳的療效與較差的安全性數據，PBAC 認為由於 OS 在兩組未達統計 上顯著差異，不足以支持其主張，並同意 CLd 的安全性較差。
(三) NICE（英國）
[19]NICE 於 2017 年 7 月發佈評估報告，對於兩個 carfilzomib 療程(Cd 與 CLd)，
建議收載 Cd 用於治療多發性骨髓瘤之成年病人，其之前只接受過一個治療(不包 含 bortezomib)。委員會結論認為與參考品相比，carfilzomib 的合併治療具有 PFS 好處，並在 NHS 下具有成本效益；但不建議收載 CLd 用於治療多發性骨髓瘤，
委員會結論認為與參考品相比，CLd 具有 PFS 好處，但在 NHS 下不具成本效益。
1. 臨床需求
Carfilzomib 可提供多發性骨髓瘤病人另一耐受性良好的治療選擇。此疾病的 早期階段有許多有效的治療，但在後期階段需要新的治療。臨床專家強調出現細 胞對於現有治療產生抗性的問題，因此雙重藥品合併治療及三藥合併治療常在治 療流程中用於後期階段，將不同的機轉合併以控制產生抗性的細胞。病人專家指 出 carfilzomib 雖然是靜脈注射，但其提供了現有治療外的重要好處，尤其是與 標準治療相比，carfilzomib 並未有相同程度的神經性相關不良反應，並增加緩解 的時間，讓病人願意接受靜脈注射。
2. 治療地位
j Cd 及 CLd 在第 1 個療程的頭 2 次劑量皆給予 carfilzomib 20 mg/m2，之後 Cd 治療給予 carfilzomib 56 mg/m2 per dose，CLd 則給予 carfilzomib 27 mg/m2 per dose。
k 評估報告指出 Cd 與 CLd 若同時被收載，CLd 可能用於所有可耐受三藥合併治療者，Cd 則用 於無法耐受三藥合併治療者，如對 lenalidomide 不耐受或有禁忌、或 lenalidomide 治療無效者。
一種治療下可使用，亦即可用於第二、三及四線。在 NICE 建議之臨床指引中，
Ld 在多發性骨髓瘤的治療流程為第三線治療[20]，亦即病人之前需要接受 2 種或 以上的治療。而廠商基於病人之前所接受的治療情形(依據 NICE 臨床指引及臨 床上最常使用的治療)，將 carfilzomib 與參考品的比較限於第二線(Cd)
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及第三線 (CLd)m
，臨床專家認為在臨床上是合理的；故在此份 NICE 評估報告中，與本 案相關之 CLd 之臨床地位為第三線治療，參考品為 Ld。3. 臨床議題
ASPIRE 試驗中，carfilzomib 至多使用 18 個療程，但其適應症為使用至疾病 惡化或無法接受的毒性。廠商表示在 ENDEAVOR 試驗(Cd 治療)中，並未有停 止使用的限制，治療平均長度為 16.5 個療程，臨床專家指出可反應於臨床實務 上。安全性方面，嚴重不良反應及毒性可經由劑量減低及併用其他藥品處理，且 相對於 bortezomib，其神經性不良反應較不明顯。雖然 carfilzomib 與嚴重不良反 應相關，但與其他現行藥品所經歷相比，並未更明顯且於臨床上可處理。