Outcome
未設限Study design
cost-effectiveness analysis；cost-utility analysis；cost-benefit analysis；cost-minimization analysis；
cost-consequence analysis；cost studies.
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 7 月 30 日，以（relapsed multiple myeloma 等）做為關鍵字進行搜尋，搜尋策 略請見附錄二。
(2) 搜尋結果
依前述策略搜尋於 Pubmed、Embase 及 Cochrane Library 等文獻資料庫，並 經標題與摘要閱讀和排除與設定之 PICOS 不一致的文獻，若為相同主題且為同 一作者群但於研討會或期刊發表之文獻則僅保留於期刊發表之文章，發現與本品 此次申請的建議給付條件相關且比較品亦一致之經濟評估研究共 2 篇。
A. Cost-effectiveness of carfilzomib plus dexamethasone compared with bortezomib plus dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma in United States.[15]
本文第一作者及通訊作者皆曾擔任本藥商之諮詢委員並接受報酬。
本 研 究 使 用 ENDEAVOR 試 驗 結 果 評 估 carfilzomib （ 56mg/m
2
） 合 併 dexamethasone（以下簡稱 Cd56）與 bortezomib 合併 dexamethasone（以下簡稱 Bd）治療復發/難治型多發性骨髓瘤（relapsed/refractory multiple myeloma,以下簡 稱 R/RMM）之經濟價值。作者使用分段存活模型（partitioned survival model）估算疾病無惡化存活、
整體存活及終身直接成本並進行成本效益分析。作者以 Surveillance Epidemiology and End Results （SEER）與 ENDEAVOR 試驗個案進行配對後進行存活資料之 外推。效用值來自文獻以及 ENDEAVOR 試驗患者回報之生活品質，藉此以人年
（life-years, LYs）估算經健康生活品質校正人年（quality-adjusted life-years, QALYs）。
該模型預測，與 Bd 治療相比，以 Cd 治療平均可增加 1.66LYs 及 1.50QALYs，
同時增加 182,699 元之費用，故 ICER 值為 121,828 美元/QALY。對於之前接受 過一種治療的患者，ICER 值為 114,793 美元/QALY；對於未接受移植的患者，ICER 值為 99,263 美元/QALY；若 bortezomib 價格減少至 85%，則 ICER 值低於 150,000 美元/QALY。
在願付費閾值（willingness-to-pay）為 150,000 美元/QALY 的條件下，以 Cd56 治療復發/難治型多發性骨髓瘤符合成本效益。模型中使用臨床試驗資料可能限 制該模型之普遍性，但 SEER 資料的使用可能減少此影響。次族群分析結果下，
Cd56 治療仍具有其特殊價值，即使在比較品（bortezomib）降價的情況下，Cd56 治療仍符合成本效益。
B. Economic evaluation of carfilzomib + dexamethasone (Cd) vs bortezomib + dexamethasone (Bd) in relapse or refractory multiple myeloma (R/RMM). [16]
本文為研討會之摘要，作者皆曾擔任本藥商之顧問或為員工。
本文由美國付費者觀點，以 ENDEAVOR 試驗資料及 SEER 長期整體存活資 料評估 Cd 與 Bd 治療復發性/難治型多發性骨髓瘤患者之成本效益。作者使用分 段存活模型將患者之疾病分為疾病無惡化（progression-free, PF）、疾病惡化後
（post-progression, PP）以及死亡三個階段，評估期為 30 年。PFS 部分以 log-logistic 分布曲線進行配適，為了估算對於整體存活率之效益並將治療效益納入模型中，
作者使用與時間相依多變項半母數 Cox 迴歸分析（time-dependent multiple semiparametric Cox regression analyses）調整基本變項，並以該模型估算 Cd 相對 於 Bd 患者，0-12 個月內以及超過 12 個月之相對風險比值（HR），進一步估算 Cd 治療之整體存活率曲線。超過 36 個月之整體存活率則以 SEER 資料外推。作 者將 SEER 註冊資料與 ENDEAVOR 試驗患者進行配對，並假設其可代表 Bd 治 療患者之存活率，再以 Weibull 分布外推存活率。為了外推 Cd 治療患者超過 36 個月以上之存活率，作者採用治療效益（整體存活情形）進行模式化。
作者同時考慮 ENDEAVOR 試驗任一組中，grade3 且發生率大於或等於 2%
之副作用。效用值則是參考文獻以及 ENDEAVOR 試驗中患者疾病惡化後治療對 於生活品質之改善程度。成本包含藥品成本、行政成本、監測成本、副作用管理 成本以及後續治療成本。基本案例分析採用 2016 年 3 月更新之整體存活率資料，
成本與效益之年折扣率皆假設為 3%。
基本案例分析之結果顯示，與 Bd 相比，以 Cd 治療可增加患者 1.854 人年（LY）
及 1.654 經生活品質校正後人年（QALY），費用部分亦增加 227,703 美元，ICER 值為 137,660 美元/QALY。在美國一般可接受的願付費閾值為 150,000 美元/QALY 以及 300,000 美元/QALY 的情況下，與 Bd 相比，以 Cd 治療之成本效益值乃在 可接受的範圍內。
6. 建議者提供之其他成本效益研究資料。
無。
（二）、核價參考品之建議
建議者申請將本品合併 dexamethasone 之二合一療法（Cd）納入健保給付作 為二線以上或三線以上之治療選項。目前健保給付規定中，針對復發型多發性骨 髓瘤患者之二線治療為 lenalidomide 合併 dexamethasone（Ld），或者以 bortezomib 合併 dexamethasone（Bd）再次治療，但臨床上以 Ld 為主要之二線治療藥品；
三線以上主要治療藥品則為 pomalidomide 合併 dexamethasone（Pd）；故查驗中 心建議將目前已給付之 Ld 及 Pd 作為二線以上治療之核價參考品；將 Pd 作為三 線以上治療之核價參考品。
（三）、財務影響
依據本案建議者提供之財務影響評估報告，若依其建議給付條件、建議價格 及償還比率，收載 carfilzomib（Kyprolis）合併 dexamethasone 治療復發型多發性 骨髓瘤之財務影響如下：
建議一：Cd 作為二線以上治療組合，最多給付 12 個療程。未來第一年將增 加健保支出約 6,200 萬元，至第五年將增加約 2.09 億元。建議者並進行敏感 度分析，以臨床試驗中的相對劑量強度（RDI）進行劑量調整後之財務影響 結果，由於建議者僅提供還款後之財務影響結果，因涉及廠商商業機密，故 不於此呈現。
建議二：Cd 作為三線以上治療組合，最多給付 10 個療程。未來第一年將增 加健保支出約 1.34 億元，至第五年將增加約 2.25 億元。建議者並進行敏感 度分析，以臨床試驗中的相對劑量強度（RDI）進行劑量調整後之財務影響 結果，由於建議者僅提供還款後之財務影響結果，因涉及廠商商業機密，故 不於此呈現。建議者之財務影響評估報告之主要假設及理由如後：
1. 多發性骨髓瘤患者人數：建議者以 2012 至 2014 年癌症登記資料，採複合成 長率推估未來五年多發性骨髓瘤患者人數，第一年約 590 人，至第五年約 620 人。
2. 接受一線治療比率：建議者假設新診斷病人中有 90%患者接受一線治療。
3. 復發率：建議者分析 2010 至 2012 年健保資料庫，定義接受過一線治療後有 換藥之比率為復發率（約 40%）。
4. 接受二線治療比率：建議者假設復發之患者全數接受二線治療（100%），估 算未來接受二線治療患者人數，第一年約 210 人，至第五年約 220 人。
5. 疾病惡化比率：建議者假設接受二線治療後有 70%患者接受三線治療，據此 預估未來接受三線治療患者人數，第一年約 150 人，第五年約 160 人。接受 三線治療患者中，有 50%患者接受四線治療，且新發生患者將於同一年接受 一線至三線治療。
6. 二線以上可能用藥流程：建議者假設原情境及新情境之臨床用藥流程如下圖 所示，僅估算至第三線治療部分，不考慮第四線治療：
1 線
2 線
3 線
Ld
Bd
Pd Bd
Ld
Pd
原情境
Bd
Cd Ld
Pd Cd Pd
Ld
Cd Bd
Pd Cd Pd
1 線
2 線
3 線
新情境
7. 三線以上可能用藥流程：建議者假設如後圖所示：
8. 原情境市占率：建議者假設，原情境下（目前狀態），第一線使用 Bd 治療 的患者比例高於 Ld 治療患者。
9. 新情境市占率（二線以上治療）：建議者假設，若 Cd 納入健保給付至二線 以上治療，則新情境下，第一線以 Bd 治療患者比例高於使用 Ld 治療者（70%
vs. 30%）；以 Bd 做一線治療的患者中，可能以 Cd 或 Ld 進行二線治療，且 前者所占比例將逐年增加（第一年約 15%，第五年約 30%）；以 Ld 進行一 線治療的患者，二線可能以 Cd 或 Bd 治療，且前者所占比例將逐年增加（第 一年約 50%，第五年約 70%）。不論以 Ld 或 Bd 進行二線治療的患者，皆可 能以 Cd 或 Pd 進行三線治療，且前者所佔比例將逐年增加（第一年約 50%，
第五年約 85%）。
10. 新情境市占率（三線以上治療）：建議者假設，若 Cd 納入健保給付至三線 以上治療，則新情境下，患者使用 Cd 或 Pd 進行三線治療時，前者所佔之 比率將自第一年的 50%逐年增加至第五年的 85%。
11. 醫療花費：建議者僅考慮藥品費用，不考慮其他費用。
12. 每療程費用：由於併用之 dexamethasone 藥品單價低（建議者假設 1.5 元 /0.5mg），對於計算療程藥費影響不大，故未納入分析。在藥品費用部分：
(1) Bortezomib：每三週一個療程，每療程注射 4 天（第 1、4、8、11 天），
每次注射劑量為 1.3mg/m
2
，體表面積以 1.6m2
計算，每人每天最多注射 一瓶（3.5mg），以健保支付價 36,914 元計算，最多給付 8 個療程，每 療程藥費約 14.8 萬元。需經事前申請，每次申請 4 個療程。原情境 1 線
2 線
3 線
4 線
Bd/Ld
Ld/Bd
Pd Cd
Cd Pd 新情境 Bd/Ld
Ld/Bd
Pd
(2) Lenalidomide：每四週一個療程，每療程連續服用 21 天，每天服用一顆，
每顆 25mg，健保支付價 5,399 元，最多給付 18 個療程，每療程藥費約 11.3 萬元。需經事前申請，每次申請 4 個療程。
(3) Pomalidomide：每四週一個療程，每療程連續服用 21 天，每天服用一 顆，每顆 4mg，健保支付價 9,268 元，最多給付 6 個療程，每療程藥費 約 19.5 萬元。需經事前申請，每次申請 3 個療程。
(4) Carfilzomib：每四週一個療程，每療程注射六天（第 1、2、8、9、15、
16 天），第一個療程的前兩天注射劑量為 20mg/m
2
，其餘使用劑量為 56mg/m2
，體表面積以 1.6m2
計算，以每瓶 30mg 及 60mg 兩種規格之建 議價計算，若給付於 2 線以上治療，建議最多給付 12 個療程，若給付 於 3 線以上治療則建議最多給付 10 個療程。13. 平均用藥時間、停藥率及藥費：Kd、Ld 治療部分，建議者採用臨床試驗 ENDEAVOR 及 ASPIRE 之個別患者試驗資料，估算各治療組合之用藥期間 中位數，Pd 則以 MM-003 試驗之無惡化存活中位數進行估算。建議者假設 患者之用藥時間服從指數分配，據此估算出平均用藥時間及停藥率，並假設 每 28 天為一個週期，進一步估算患者每週期之用藥機率。由於目前已給付 之藥品皆須事前審查，故建議者假設患者於該次審查通過後之治療期間，可 能已發生惡化但未察覺而繼續治療，故採階梯式曲線遞減方式，假設首次審 查後前 4 個週期內，第二次審查起，審查通過後的每 3 個週期內，患者之用 藥機率皆相同，以估算每個週期的藥費。
13. 平均用藥時間、停藥率及藥費：Kd、Ld 治療部分，建議者採用臨床試驗 ENDEAVOR 及 ASPIRE 之個別患者試驗資料，估算各治療組合之用藥期間 中位數，Pd 則以 MM-003 試驗之無惡化存活中位數進行估算。建議者假設 患者之用藥時間服從指數分配，據此估算出平均用藥時間及停藥率，並假設 每 28 天為一個週期，進一步估算患者每週期之用藥機率。由於目前已給付 之藥品皆須事前審查，故建議者假設患者於該次審查通過後之治療期間，可 能已發生惡化但未察覺而繼續治療，故採階梯式曲線遞減方式，假設首次審 查後前 4 個週期內，第二次審查起，審查通過後的每 3 個週期內，患者之用 藥機率皆相同，以估算每個週期的藥費。