於 加 拿 大 藥 品 及 醫 療 科 技 評 估 機 構 （ Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH）之公開網頁尋獲一份於 2016 年 5 月 19 日公告 之評估報告[15]與本案相關，以下重點摘要該份報告療效部份內容以供參考。
1. CADTH 建議
加拿大藥物專家委員會（Canadian Drug Expert Committee, CDEC）建議 收載 elbasvir/grazoprevir（EBR/GZR）作為成人的慢性 C 型肝炎基因型第 1、
3 或第 4 型感染之治療用藥，須滿足下列情況：
■ 應由有治療慢性 C 型肝炎經驗的醫師開始治療。
■ 實惠的價格降低。
2. 建議理由（療效部分）
■ 根據七項詴驗（兩項隨機分派、雙盲、安慰劑對照詴驗－C-EDGE TN
（treatment-naïve）和 C-SURFER，兩項比較 EBR/GZR 與歷史性對照－
C-EDGE TE（treatment-experienced）和 C-EDGE Coinfection，三項非對 照、開放性詴驗－C-WORTHY、C-SALVAGE 和 C-SCAPE）的結果顯 示，EBR/GZR 使用於未曾接受治療和曾接受過治療的基因型第 1 型或 第 4 型感染病人，都能有高比例的病人可達到 SVR12 反應。此外，對 於有合併感染 HIV 之未曾接受治療的基因型第 1 型或第 4 型感染病人，
也有高比例的 SVR12 反應。對於有慢性腎臟疾病（chronic kidney disease, CKD）之未曾接受治療和曾接受過治療的基因型第 1 型病人，使用 EBR/GZR 治療與高比例的 SVR12 相關。
■ 一項開放性第二期臨床詴驗 C-SWIFT 結果顯示，EBR/GZR 合併 sofosbuvir（SOF）治療於未曾接受治療且併有或未併有肝硬化的基因型 第 3 型病人，能達到高比例的 SVR12（併有肝硬化 83%；95% CI 51.6%~97.9%；未併有肝硬化 100%；95% CI 76.8%~100%）。
註：
■ 委員會注意到某些病人若帶有 NS5A 抗藥性相關變異（RAV），可能導 致藥品療效降低或需要較長的治療期。有關抗藥性檢測的可及性和成本 的影響仍有待確定。
■ 對於所有慢性 C 型肝炎感染的病人，不論其 fibrosis score 多少都應考慮 進行治療。考量到治療所有的病人對健康系統的可持續性將造成的影 響，應優先治療較為嚴重的病人。
■ EBR/GZR 使用於 CKD 的病人是安全和有效的。
委員會注意到，目前可獲得的實證資料仍有以下缺口：
■ 缺乏比較 EBR/GZR 與其他未含干擾素之 DAA 藥品處方之直接或間接 比較證據。
■ 依據抗藥性檢測的結果，來決定適當治療選擇和治療期長短的相關性與 實用性，以個體化每個慢性 C 型肝炎病人的治療，還需要進一步的研 究來確定。
3. 實證資料
CDEC 決策參酌的主要證據包括由共同藥物審查（Common Drug Review, CDR）進行的系統性文獻回顧（針對 EBR/GZR 的隨機分派研究和樞紐詴 驗）、一項針對廠商提供之藥物經濟評估的評析（critique）（請參見本報告五 之（二）小節），以及病人代表團體提出的意見。
(1) 病人代表團體意見：以下內容源自五個病人代表團體提出的意見
■ 慢性 C 型肝炎感染是一項嚴重可能危及生命的疾病，可能導致肝纖維 化、肝硬化、癌症、肝衰竭、甚至死亡。病人可能歷經疲勞、全身虛弱、
腹部、肌肉或關節疼痛，瘙癢、循環不良、便秘、噁心、食慾不振、頭 痛、睡眠障礙和黃疸的症狀。在某些病人中還可能會影響到認知功能。
■ 病人必須面對與慢性 C 型肝炎感染相關的污名，並且由於害怕受到歧 視或排斥，而通常不願意公開其 HCV 狀態。
■ 由於感染的症狀可能導致病人完全依賴，而無法在經濟上、身體上、心 理上或感情上對家庭作出貢獻，病人的親屬將面臨很大的負擔。
■ 期待 EBR/GZR 能解決 HCV 病人未被滿足的需求，例如治療無效或復 發的病人，有禁忌症或不能耐受干擾素治療者，有合併感染 HIV、腎功 能不全、有代償性肝硬化，以及被多種 HCV 基因型感染的病人。病人 也對以 EBR/GZR 來治癒有很高的期望。一旦能治癒 C 型肝炎，病人期 望他們的肝纖維化或肝硬化將能逆轉，並降低演變成末期肝臟疾病的風 險。
■ 病人強調，不論他們的疾病狀態如何，他們希望能儘早接受治療。
EBR/GZR 的可及性和可負擔性是 HCV 病人非常關心的問題。
■ 病人看到 EBR/GZR 的優勢包括治療期較短、副作用較少、藥丸負擔較 小，以及對病人最重要的是有高反應率。
(2) 臨床詴驗
系統性文獻回顧共納入 8 項詴驗分別為：2 項隨機分派、雙盲、安慰劑 對照詴驗（C-EDGE TN [N = 421]和 C-SURFER [N = 237]）；三項隨機分派、
平行分組、開放性詴驗（C-EDGE TE [N = 420]、C-SWIFT [N = 143] 和 C-WORTHY [N = 573]）；3 項非隨機分派、開放性詴驗（C-EDGE Coinfection [N = 218]、C-SALVAGE [N = 79] 和 C-SCAPE [N = 98]）。其中有 4 項詴驗
（C-EDGE TN、C-SURFER、C-EDGE Coinfection 和 C-SCAPE）評估以 EBR/GZR 單獨治療 12 週的結果；一項詴驗（C-WORTHY）評估 EBR/GZR 單獨治療 8 週或 12 週的結果；一項詴驗（C-SALVAGE）評估 EBR/GZR 合 併 RBV 治療 12 週的結果；一項詴驗（C-EDGE TE）評估以 EBR/GZR 治療 12 週或 EBR/GZR 合併 RBV 治療 16 週的結果；一項詴驗（C-SWIFT）評估 EBR/GZR 合併 SOF 治療 12 週的結果。
這些詴驗中有納入慢性 C 型肝炎基因型第 1、4 或 6 型的成年病人
（ C-EDGE TN 、 C-EDGE Coinfection 、 C-EDGE TE ）、 基 因 型 第 1 型
（C-SURFER、C-SALVAGE）、基因型第 1 或 3 型（C-SWIFT、C-WORTHY）、 或基因型第 2、4、5 或 6 型的病人（C-SCAPE）。其中有四項詴驗納入未曾 接 受 治 療 的 病 人 （ C-EDGE TN 、 C-EDGE Coinfection 、 C-SWIFT 和 C-SCAPE ）； 二 項 詴 驗 納 入 先 前 曾 接 受 治 療 的 病 人 （ C-EDGE TE 和 C-SALVAGE ）； 二 項 詴 驗 納 入 未 曾 接 受 與 先 前 曾 接 受 治 療 的 病 人
（C-SURFER 和 C-WORTHY）。在 C-EDGE TE 詴驗，病人為對先前 PR
（peginterferon alfa plus ribavirin）治療無反應、部份反應或復發者；而 C-SALVAGE 詴驗則為對先前 PR + DAA 治療無反應、病毒量突破或復發 者。在 C-SURFER 詴驗中的病人為對先前 INF 或 PR 治療失敗，治療無反 應、部份反應或復發者。C-EDGE Coinfection 詴驗納入的病人為合併感染 HIV 者；而 C-SURFER 詴驗為有慢性腎臟病的病人。所有的詴驗都排除肝 功能代償不全、合併感染 HBV、惡性腫瘤、器官移植（除 C-SURFER 詴驗 有 納入 曾接 受腎 臟移 植者 ）、或近期濫用藥物的病人。 C-EDGE TN、
C-SURFER、C-SWIFT、C-SALVAGE 和 C-SCAPE 詴驗有排除合併感染 HIV 的病人。只有 C-SCAPE 詴驗有排除肝硬化的病人；其餘所有詴驗皆納入併 有或未併有肝硬化的病人。
詴驗結果：
A. 療效
■ C-EDGE TN 詴驗在未曾接受治療的基因型第 1、4 或 6 型病人，以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率為 95%（95% CI 92~97%）。95%
信賴區間的下限值（92%）超過歷史對照的反應率 73%。
■ C-EDGE Coinfection 詴驗在未曾接受治療的基因型第 1、4 或 6 型且合 併感染 HIV 的病人，以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率為 95%
（95% CI 91~98%）。95%信賴區間的下限值（91%）超過歷史對照的反 應率 70%。
■ C-SURFER 詴驗在未曾接受與先前曾接受治療的基因型第 1 型且有慢 性腎臟病的病人，以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率為 94%（95%
CI 89~98%）。95%信賴區間的下限值（95%）超過對照組的反應率 45%。
■ C-EDGE TE 詴驗在先前曾接受治療的基因型第 1、4 或 6 型病人，以 EBR/GZR 治療 12 週和 EBR/GZR + RBV 治療 16 週的 SVR12 反應率分 別為 92%（95% CI 86~97%）和 97%（95% CI 92~99%）。95%信賴區間 的下限值（86%和 92%）超過歷史對照的反應率 58%。
■ 整體而言，對於基因型第 1 型的病人以 EBR/GZR 治療 12 週能達 SVR12 反應率約 90%~100%，並且不論病人先前是否曾接受過治療、基因亞
型、合併有慢性腎臟病或肝硬化，都能有相似的反應率。
■ 對於未曾接受治療的基因型第 1 型且合併感染 HIV 的病人，以 EBR/GZR 治療 12 週也能達 SVR12 反應率約 87%~96%（C-EDGE Coinfection 和 C-WORTHY）。
■ 對於未曾接受治療的基因型第 1b 型且 METAVIR fibrosis score F0~F2 的 病人，以 EBR/GZR 治療 8 週能達 SVR12 反應率 97%（C-WORTHY）。
■ 先前曾接受 PR 治療的病人以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週，在基因型第 1a 型的病人 SVR 為 95%，在基因型第 1b 型的病人 SVR 為 100%
（C-EDGE TE）。
■ 先前曾接受 DAA 治療的病人以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週，在基因型 第 1a 型病人的反應率為 96%，基因型第 1b 型病人的反應率為 98%
（C-SALVAGE）。
■ 對於未曾接受治療的基因型第 4 型病人，以 EBR/GZR 治療 12 週的 SVR12 反應率約 90%~100%（C-SCAPE：90%；C-EDGE TN：100%；
C-EDGE Coinfection：96.4%），而 SVR 反應率為 78%（C-EDGE TE：
77.8%）。
■ 對於先前曾接受治療的基因型第 4 型病人，以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週能達 SVR 反應率 100%（C-EDGE TE：100%）。
■ 只有 C-SWIFT 詴驗有納入基因型第 3 型的病人。對於未曾接受治療的 基因型第 3 型病人，以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週，在未併有肝硬化 者的反應率為 100%，併有肝硬化者的反應率為 83%。
■ 在所有納入的詴驗當中很少有復發的案例發生，復發的案例與帶有 NS5A 多形性相關。在 C-EDGE TN 詴驗，10 例發生病毒學失敗的基因 型 1a 型病人當中，有 9 例（90%）在失敗時檢測到 NS5A RAVs。在發 生病毒學失敗的基因型 1b 型病人中，也檢測到 NS5A 抗藥性相關變異。
同樣的在 C-EDGE Coinfection 詴驗，4 位復發的病人中，發現有 2 位有 NS3 和 3 位有 NS5A RAVs。此外，基因型 1a 的病人若出現特定的 NS5A RAVs，與 EBR 體外抗病毒活性降低超過五倍相關。這可能可以解釋在 這些病人中所觀察到的療效降低。
■ 在生活品質部分，各項詴驗治療組和安慰劑組在 SF-36、EQ VAS scores 和 CLDQ-HCV 量表的變化並沒有顯著的差異。EBR/GZR 合併使用 RBV 相較於單獨使用 EBR/GZR 有較差的生活品質、fatigue levels、工作生產 率和日常活動能力。以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週後，治療前後相比 有相似或較佳的生活品質分數。
B. 安全性
■ 至少發生一次不良事件的病人比例分別如下：
○ 以 EBR/GZR 治療 12 週：53.3%~91.7%
○ 以 EBR/GZR 治療 8 週：54.8%
○ 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週：79.7%
○ 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週：89.6%
○ 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週：21.4%~33.3%
○ 安慰劑：68.6~84.1%
■ 至少發生一次嚴重不良事件的病人比例分別如下：
○ 以 EBR/GZR 治療 12 週：0%~3.8%
○ 以 EBR/GZR 治療 8 週：0%
○ 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週：5.1%
○ 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週：3.8%
○ 慢性腎臟病的病人以 EBR/GZR 治療 12 週：0%~14.4%
○ 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週：0%~8.3%
○ 安慰劑：C-EDGE TN 為 2.9%，慢性腎臟病的病人為 16.8%
■ 因不良事件而導致停藥的病人比例分別如下：
○ 以 EBR/GZR 治療 12 週：0%~1%
○ 以 EBR/GZR 治療 8 週：0%
○ 以 EBR/GZR + RBV 治療 12 週：1.3%
○ 以 EBR/GZR + RBV 治療 16 週：4.7%
○ 慢性腎臟病的病人以 EBR/GZR 治療 12 週：0%
○ 以 EBR/GZR + SOF 治療 12 週：0%
○ 安慰劑：C-EDGE 詴驗中未曾接受治療者為 1%，慢性腎臟病的病 人為 4.4%