A. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium, SMC）於 2017 年 1 月 16 日公告的評估報告[18]，基於 elbasvir/grazoprevir 相較於含有 NS5B 抑制劑、干 擾素和 ribavirin 的治療處方能顯著增加 SVR，建議收載 elbasvir/grazoprevir 作為 慢性 C 型肝炎基因型第 1a、1b 或 4 型成年病人之治療用藥。委員會考慮到病人 用藥可近性方案（Patient Access Scheme, PAS）可以改善 elbasvir/grazoprevir 的成 本效果，此項建議是基於能持續提供病人可近性方案的情況下而建議的。以下重 點摘要該份報告療效部份內容以供參考。
一項第三期臨床詴驗結果顯示，以 EBR/GZR 治療的 SVR12 顯著優於 sofosbuvir + Peg-IFN + RBV。在數項安慰劑對照及非對照之第二期和第三期臨床 詴驗也顯示，以 EBR/GZR 治療能達很高的 SVR12 反應率。病人於基期時是否 帶有 NS5A 抗藥性相關變異，以及高病毒量（HCV RNA >800,000 IU/ml）是影響 病毒抑制效果很重要的因素。特別是對於基因型第 1a 型的病人相較於第 1b 型的 病人，更容易受到此因素影響。
報告中引用 EBR/GZR 之詴驗證據，大多主要納入未曾接受治療的病人，僅 C-EDGE-TE 和 C-SALVAGE 詴驗為針對先前曾接受治療的病人。所有的詴驗皆 排除合併感染 HBV 的病人，因此也限制本案藥品於該族群病人的應用，特別是 安全性相關數據。
截至目前尚未有直接比較 EBR/GZR 相較於他種 DAA 治療處方的實證證 據。因此廠商執行了一項間接比較網絡統合分析。然而，間接比較有諸多限制，
包括在基因型第 1a、1b 和 4 型的分析皆使用混合基因型群體的相同詴驗數據，
併有肝硬化的基因型第 4 型病人數很少，且詴驗間之研究設計、先前曾接受治 療、和病人特性皆有差異。但委員會注意到，近期 DAA 治療處方在基因型第 1a 型已能達 97%~100%的療效，文獻回顧也顯示數種治療處方皆能達 90%以上，因 此可被視為有相同療效。
B. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型成年病人Intervention
elbasvir/grazoprevir 併用或未併用 ribavirin，並以 我國主管機關許可之建議療法與療程劑量治療Comparator
未設限Outcome
臨床療效或安全性結果指標Study design
系統性文獻回顧或統合分析、隨機分派對照詴驗、非隨機分派詴驗
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed 等文獻資料庫，於 2017 年 3 月 15 日，以 elbasvir、grazoprevir 和 hepatitis C 做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請 見附錄二。文獻篩選僅納入至少有一組詴驗治療組別為使用我國主管機關許可之 Zepatier
®
建議劑量療法與療程之系統性文獻回顧或統合分析、隨機分派對照詴驗 或非隨機分派詴驗類文獻。賀肝樂® 膜衣錠（Zepatier® tablet）用於治療成人慢 性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症之仿單許可之建議療法與療程請參見表 十。表十 賀肝樂
®
膜衣錠（Zepatier®
tablet）用於治療成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症之仿單許可之建議療法與療程病人族群 治療藥物 療程
基因型第 1a 型：未曾接受治療或先前曾使用
PegIFN/RBV 治療
*
，且治療前未帶有 NS5A 多形性†
Zepatier 12 週 基因型第 1a 型：未曾接受治療或先前曾使用 Zepatier + RBV 16 週
PegIFN/RBV 治療
*
，且治療前帶有 NS5A 多形性†
基因型第 1b 型：未曾接受治療或先前曾使用 PegIFN/RBV 治療*
Zepatier 12 週 基因型第 1a 或 1b 型：先前曾使用 PegIFN/RBV/PI 治
療
¶
Zepatier + RBV 12 週 基因型第 4 型：未曾接受治療或先前曾使用
PegIFN/RBV 復發者
Zepatier 12 週 基因型第 4 型：先前曾使用 PegIFN/RBV 治療
*
，治療中發生病毒學失敗
#
Zepatier + RBV 16 週
*
先前曾使用 peginterferon alfa（PegIFN），ribavirin（RBV）治療失敗的病人。†
發生於胺基酸位置 28、30、31 或 93 的 NS5A 抗藥性相關多形性。¶
先前曾使用 PegIFN + RBV + HCV NS3/4A 蛋白酶抑制劑（protease inhibitor：boceprevir、simeprevir 或 telaprevir）治療失敗的病人。
#
治療中病毒學失敗是指對先前治療無反應、部分反映、病毒學突破（virologic breakthrough）或反彈或不耐受的病人。(2) 搜尋結果
搜尋 PubMed 和 Cochrane Library 電子資料庫平台，經逐筆標題摘要與內文 閱讀篩選，針對成人慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染症病人，以 EBR/GZR 併用或未併用 ribavirin，並且符合我國主管機關許可之建議療法與療程劑量治療 之 臨 床 療 效 或 安 全 性 證 據 ， 共 尋 獲 一 項 間 接 比 較 網 絡 統 合 分 析 （ network meta-analyses, NMA），以及十項臨床詴驗。
以下將依據是否有活性對照組（active control），分別針對相對療效與安全性 和有效性證據，個別摘要經電子資料庫尋獲之證據結果：
A. EBR/GZR 比較他種 C 型肝炎治療藥品之相對療效與安全性
針對慢性 C 型肝炎基因型第 1 或第 4 型感染成人病人，比較 EBR/GZR ± RBV 與他種 C 型肝炎治療藥品之相對療效與安全性，共尋獲 1 項直接比較之隨機分 派對照詴驗 C-EDGE Head-2-Head（H2H）[19]，以及 1 項間接比較之網絡統合 分析 Ferreira et al. 2016[20]。
a. 直接比較證據
C-EDGE Head-2-Head[19]為一多國多中心、隨機分派、開放式作業、活 性藥品對照之第三期臨床詴驗，於 9 個國家的 32 個臨床詴驗中心進行，但 其中並未包含亞洲國家。該詴驗之目的旨在比較 EBR/GZR 相較於 sofosbuvir
（SOF）合併使用 pegylated interferon 和 ribavirin（PR）於治療慢性 C 型肝
炎基因型第 1、4 或 6 型感染症病人的相對療效與安全性。
詴驗總共納入 257 位未曾接受或先前曾接受 PR 治療失敗、併有或未併 有肝硬化的慢性 C 型肝炎基因型第 1 或 4 型的病人，隨機分派至接受每日 一次 EBR 50mg/GZR 100mg（n=129）或每日一次 sofosbuvir 400mg 合併使 用 PR（n=128）治療 12 週。主要療效指標為達到 SVR12 反應的病人比例。
結果詴驗納入的受詴者大多數為非肝硬化（83.1%）、未曾接受治療
（74.9%）以及基因型第 1b 型（82.0%）的病人。研究結果顯示，若未區分 基因型，整體而言 EBR/GZR 以及 SOF+PR 組的 SVR12 分別為 99.2%
（128/129）和 90.5%（114/126）；SVR12 的估計調整差異為 8.8%（95% CI 3.6 to 15.3%；p<0.001）。由於單邊單組樣本檢定（one-sided one-sample exact test）
的下限值大於-10%且大於 0，因此 EBR/GZR 相較於 SOF+PR 達到不劣且優 效性。依據基因型的次群組分析結果顯示，在基因型第 1a 型病人，EBR/GZR 以及 SOF+PR 組達 SVR12 反應的病人比例相當（100% [18/18] vs 100%
[17/17]）；在基因型第 1b 型和第 4 型病人，EBR/GZR 相較於 SOF+PR 組，
則有較高比例的病人可達到 SVR12（GT 1b：99% [104/105] vs 90% [94/104]；
GT 4：100% [6/6] vs 60% [3/5]）。關於 C-EDGE Head-2-Head 詴驗的詴驗設 計摘要與結果請參見表十四。
在安全性部分，整體而言 EBR/GZR 相較於 SOF+PR 組，發生一級安全 性事件（包括發生嚴重藥品相關不良事件（serious DRAE）、因 DRAE 而停 藥、neutrophil count <0.75 × 10
9
/L、haemoglobin <10 g/dL）的頻率較低（0.8%vs 27.8%；組間差異 27.0% [95% CI -35.5% to -19.6%，p<0.001）。發生二級 安全性事件（包括發生至少一次 AE、DRAE、SAE）的比例，EBR/GZR 也 較 SOF+PR 為低。
b. 間接比較證據
Ferreira 等人（2016）[20]的間接比較網絡統合分析研究，旨在評估各種 用於慢性 C 型肝炎不含干擾素之治療處方之相對安全性結果。該研究的病 人族群包括未曾接受或先前曾接受過治療、併有或未併有肝硬化、且未有其 他共病症的慢性 C 型肝炎基因型第 1、2、3、4、5 或 6 型病人。共納入 51 項比較第二代 DAA 類藥品與他種不含干擾素治療處方或安慰劑的隨機分派 對照詴驗（n=13,089）。並以隨機效應之 Bayesian methods 進行二項網絡統 合分析，分別比較各種不含干擾素治療處方在不良事件（比較 13 種治療處 方）和嚴重不良事件（比較 10 種治療處方）的發生率。
納入分析的治療處方包括：ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir ± dasabuvir
e
± RBV、ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir錯誤
!
尚未定義書籤。 + placebo、asunaprevir + daclatasvir、elbasvir/grazoprevir ± RBV、ledipasvir/ sofosbuvir + placebo、sofosbuvir + RBV、sofosbuvir/ velpatasvir
f
± RBV、以及 placebo。研 究 結 果 顯 示 ， elbasvir/grazoprevir 相 較 於 ombitasvir/ paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir + RBV、sofosbuvir + RBV 以及 sofosbuvir/ velpatasvir + RBV，有顯著較低的任何不良事件發生率，OR 分別為 4.09（95% CI 1.17 to 14.09)、0.22（95% CI 0.07 to 0.72）和 0.19（95% CI 0.03 to 0.98）。在嚴重不 良事件的發生率，則各種治療處方間皆未有顯著差異。關於 Ferreira 等人
（2016）針對慢性 C 型肝炎病人比較 elbasvir/grazoprevir ± RBV 相較於他種 不含干擾素 DAA 治療處方於發生任何不良事件和嚴重不良事件之間接比較 網路統合分析結果請參見表十一與表十二。
e Ferreira 等人（2016）所發表之期刊文獻原文為 daclatasvir，但本報告依據該研究之引用文獻，
以及參閱 daclatasvir 和 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 之 FDA、EMA 核准適應症，本報告認為此 處應為 dasabuvir，而非該文獻誤植之 daclatasvir。
f Velpatasvir 於我國尚未許可上市。
表十一 Ferreira 等人（2016）[20]針對慢性 C 型肝炎病人比較 elbasvir/grazoprevir ± RBV 相較於他種不含干擾素 DAA 治療處方於發生 任何不良事件之間接比較網路統合分析結果
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir +
RBV
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir + RBV
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir +
placebo
ombitasvir/
paritaprevir/
ritonavir + dasabuvir
velpatasvir placebo
結果顯示為 OR（95% CI）。粗體字表示為結果達統計上顯著差異。