共同前驅物化合物 8 之逆合成分析與合成步驟

由 於 HF-7α-Gly-EDIOL 、 HF-7α-U-EDIOL 、 DBD-7α-Gly-EDIOL 和 DBD-7α-U-EDIOL 均含有相同前驅物化合物 8，故在這邊一起講述化合物 8 的逆 合成分析與合成步驟。

如圖 2-3 所示，化合物 8 由化合物 6 先進行光延反應 (Mitsunobu reaction) 反 應再進行施陶丁格反應 (Staudinger reaction) 而得。化合物 6 由化合物 5 進行氫硼 化-氧化反應而得。化合物 5 則由化合物 3 進行還原反應，再將羥基以 THP 保護而 得。化合物 3 由化合物 2 和 6-碘-1 己烯 (6-iodohexene) 進行 α 位向之烷基化而得，

而其中 6-碘-1 己烯可由市售的 5-己烯-1-醇 (5-hexenol) 進行 Appel 反應而得。化 合物 2 可由市售的雌二醇先以 THP 將羥基保護，接著在雌二醇 6 號位置衍生出羥 基後，利用 PCC 試劑氧化成羰基而得。

圖 2-3 化合物 8 之逆合成分析。

參考 Robert G. Croy 教授與其研究團隊之研究，⁹²以雌二醇當作起始物開始合 成化合物 1。首先將雌二醇 3 號位置和 17 號位置羥基上保護，以免這兩個基團影 響 後 面 反 應 的 進 行 。 由 於 之 後 的 反 應 條 件 有 鹼 ， 所 以 選 用 耐 鹼 性 的 保 護 基 tetrahydropyranyl (THP) 。 以 二氯 甲 烷 為 溶 劑 ， 4- 甲 基 苯 磺 酸 吡 啶 (pyridinium p-toluenesulfonate，PPTS) 當作酸催化試劑，與 3,4-dihydro-2H-pyran (DHP) 在室 溫下反應 24 小時後，經加壓管柱層析純化，可得到化合物 1，產率 98%，如式 (1)。

(1)

由於之後需要在化合物 1 之 7 號位置進行烷基化，故須先在 6 號位置建立羰 基。以四氫呋喃為溶劑，第一步先於-78 ℃下利用正丁基鋰 (n-butyllithium) 將二 異丙胺 (diisopropylamine) 去質子化產生 LDA 後，慢慢加入化合物 1。於-78 ℃反 應 3.5 個小時，可移除 benzylic 位置的質子，第二步於 0 ℃下加入硼酸三乙酯 (trimethyl borate) 後回室溫反應兩個小時，形成 boronate 的中間產物，第三步於 0

℃下加入 30%過氧化氫水溶液進行氧化，回室溫反應 1 小時，即可在雌二醇 6 號 位置建立羥基。第四步抽去溶劑後再溶於二氯甲烷，於 0 ℃下加入氯鉻酸吡啶酯 (pyridinium chlorochromate，PCC) 進行氧化，將 6 號位置羥基氧化為羰基，回室 溫反應 2 小時，經加壓管柱層析純化後，可得到化合物 2，四步總產率為 30%，如 式 (2)。

(2)

以四氫呋喃為溶劑，叔丁醇甲 (KO^tBu) 當作鹼，將化合物 2 之 7 號位置進行 去質子化，之後於-78 ℃下慢慢滴入已溶於四氫呋喃的 6-碘-1 己烯進行烷基化，

滴完後移至冰浴下反應 2 小時，經加壓管柱層析純化後，可得到化合物 3，產率 46%，如式 (4)。而其中 6-碘-1 己烯是由市售的 5-己烯-1-醇進行 Appel 反應，將羥 基轉換成離去能力較高的碘基，以利於烷基化的進行。5-己烯-1-醇和三苯基膦 (triphenylphosphine，PPh3)、咪唑 (imidazole) 在二氯甲烷當溶劑條件，於 0 ℃下 慢慢加入碘，再回室溫反應 20 分鐘，經加壓管柱層析純化後，可得到 6-碘-1 己烯，

產率 64%，如式 (3)。本實驗室余柔靚學姊在其碩士論文中，已藉由 2D NMR ¹H-¹H NOESY 圖譜分析及 X-ray 結構鑑定分析，確認化合物 3 之 6 號位置烷基位向為 α 位向。⁸⁹

(3)

(4)

進行羰基還原時會部分去除 THP 保護，為避免去 THP 保護不完全，故在這之 前，先利用乙醯氯將化合物 3 之 THP 保護去除。⁹³以甲醇為溶劑，0 ℃下加入乙 醯氯，再回室溫反應 0.5 小時，經乙酸乙酯再結晶後，抽乾溶劑再溶於二氯甲烷，

0 ℃下加入三乙基矽烷 (Et3SiH) 及三氟化硼乙醚 (BF3．Et2O) 進行羰基還原反應，

回室溫反應 1 小時，經加壓管柱層析純化後，可得到化合物 4，兩步產率 96%，如 式 (5)。

(5)

為避免 3 號和 17 號位置的活性基團-羥基影響後面反應，且後續反應條件之中 也有鹼，故一樣選用 THP 當作保護基。以二氯甲烷為溶劑，4-甲基苯磺酸吡啶當 作酸催化試劑，化合物 4 與 DHP 在迴流下反應 0.5 小時，經加壓管柱層析純化後，

可得到化合物 5，產率 95%，如式 (6)。需注意此步驟不能迴流太長時間，否則產 物會被分解。

(6)

為引入親核性基團-胺基於化合物 5 之 7 號位置長碳鏈末端，需先引入羥基再 進行官能基轉換。故化合物 5 以四氫呋喃為溶劑，在 0 ℃下加入硼烷 (borane) 試 劑，回室溫反應 24 小時進行反馬可尼可夫 (anti-Markovnikov) 的氫硼化-氧化反應。

生成三烷基硼 (trialkylborane) 中間物後，於 0 ℃下加入氫氧化鉀與過氧化氫水溶 液，回室溫反應 3 小時，在鹼性條件將烷基硼氧化成羥基，經加壓管柱層析純化 後，可得化合物 6，兩步產率 82%，如式 (7)。

(7)

化合物 6 進行 Mitsunobu 反應可將羥基轉換為疊氮基。⁹⁴以四氫呋喃為溶劑，

三苯基膦與偶氮二甲酸二異丙酯 (DIAD) 形成具高度親電性的中間體後，和具有 親核性羥基之化合物 6 結合，藉由強的磷-氧健使羥基變成好的離去基，再與被中 間體去質子的親核試劑-疊氮酸 (HN₃) (疊氮化鈉與硫酸反應 in situ 製備)進行親核 性取代反應，室溫下反應 2 小時，經加壓管柱層析純化後，可得化合物 7，產率 97%，如式 (8)。

(8)

化合物 7 進行 Staudinger 反應可將疊氮基轉換為胺基。⁹⁵以四氫呋喃為溶劑，

化合物 7 上疊氮基團與樹酯上的三苯基膦進行親核性加成反應，分子內環化再脫 去一分子氮氣形成亞胺基膦烷中間體，之後將中間體水解為胺和副產物-三苯基氧 化膦 (triphenylphosphine oxide) ，室溫下反應 2 天，經過濾純化後，可得目標物化 合物 8，產率 100%，如式 (9)。使用三苯基膦樹酯的原因為反應產生的副產物可 直接經由過濾樹酯的方式除去，不需要再純化。

(9)