第一章 緒論
1.2 類固醇之簡介與其自組裝之應用
除了前面章節提及含有胺基酸和尿素基團之自組裝結構外，也可以利用具有 生物相容性之類固醇作為建構單元體中自組裝部分，形成許多不同型態之超結構。
類固醇為自然存在之分子，存在於所有動植物中，並且在生物系統中扮演許多重 要的角色，且類固醇分子傾向聚集的特性，能廣泛的應用在自組裝材料當中。
1.2.1 類固醇結構和種類
類固醇 (steroids) 是廣泛分佈於生物界一大類重要的有機分子之總稱，存在於 植 物 、 動 物 與 菌 類 中 ， 其 種 類 繁 多 且 功 能 各 異 ， 但 均 具 有 環 戊 烷 多 氫 菲 (cyclopentanoperhydrophenanthrene) 的共同基本結構，是由三個六碳環己烷 (A、B、
C 環) 和一個五碳環戊烷 (D 環) 組成的十七個羰之環狀化合物，此種四環核心的 結構與環上各原子的標號法如圖 1-10 (a) 所示。各種類固醇化合物主要區別在環 的立體化學、環中雙鍵、羥基或其他官能基的分佈，以及 17 號位置上的不同側鏈 (R)。3 號位置上通常有羥基或酮基，18 號位置的碳並非類固醇所共有。環戊烷多 氫菲上含有六個立體中心 (stereocenter)，各取代基與碳環之間以及環與環間均可 有不同的立體結構，A/B 環之間可為順式 (cis) 或反式 (trans) (唯一例外是雌性激 素分子 A 環是芳香環為一平面結構)，而 B/C、C/D 環均以反式為主，如圖 1-10 (b) 所示，其中以所有立體中心均為反式的異構物 (all-trans isomer) 最為常見，結構 較具平面性 (planarity) 與剛性 (rigidity)。44
圖 1-10 (a) 類固醇結構與碳數編號。(b) 類固醇中 A/B 環為反式或順式之結構。
類固醇 (steroid) 是屬於脂類的一種，現時從植物、動物及真菌中確認的有數 以百種的類固醇。在人類生理及藥理上，最重要且最為人熟知的類固醇是膽固醇，
其在細胞的多項功能中擔任不可或缺的角色，作為構成動物細胞膜的普通元素，
也是脂溶性維生素與類固醇荷爾蒙的前驅物。大部分類固醇均由膽固醇轉化而來，
不同的激素，包括脊椎動物的性激素，都是由膽固醇建立的類固醇。在血液中，
類固醇負責運送蛋白質，但在生物系統中，類固醇最重要的角色是作為激素，類 固醇激素與其受體蛋白質結合以產生生理反應，引發基因轉錄及細胞功能的改變。
類固醇激素依功能主要區分為三類：45
(1) 腎上腺皮質素 (adrenocortical hormones)：又分為醣皮質激素 (glucocorticoid) 和礦物皮質激素 (mineralocorticoids)。醣皮質激素主要調節新陳代謝及免疫系統，
也是醫院常用的抗發炎藥物之成分，而礦物皮質激素則是維持血液量及控制腎臟 排出電解質。
(2) 性激素 (sex hormones)：又分為雌性激素 (female sex hormones；estrogens) 和 雄性激素 (male sex hormones；androgens)，主要功能是控制人體第二性徵之發育。
(3) 神經類固醇 (neurosteroids)：主要在腦部合成，影響許多腦部的功能，包括神 經內分泌 (neuroendocrine) 和行為能力。46
於女性身體合成之雌性激素又分三種，分別為雌激素酮 (estrone，E1)、雌二醇 (17β-estradiol，E2)、雌三醇 (estriol，E3)，結構如圖 1-11 所示，其中又以雌二醇活 性最強，雌激素酮和雌三醇均為雌二醇之代謝產物
圖 1-11 具生理活性之雌性激素結構。
1.2.2 類固醇衍生物之自組裝介紹
類固醇是廣泛存在的天然物，不僅具有生物相容性，其分子本身平面性、剛 性與疏水性結構有助於類固醇之間的堆疊，藉由偶極-偶極作用力 (dipole-dipole interaction) 和凡得瓦力，形成類固醇-類固醇堆疊結構，47 若在四環核心上修飾其 他官能基能增加分子間的作用力 (通常為氫鍵或 π-π 堆疊)，或改變分子整體極性，
會影響形成聚集的自組裝方式。48其中以類固醇中之膽固醇為基礎的自組裝材料最 被廣為研究。
1989 年 Weiss 教授及其研究團隊首位合成以膽固醇為基礎的低分子量化合物，
49 由修飾過的連接鏈 (linker，L) 連接芳香環 (aromatic moiety，A) 和類固醇 (steroidal group，S) 組成一具有自組裝能力的分子系統 (ALS)，此後便有大量研究 投入此系統中，甚至衍生出此系統二聚體 (A(LS)2) 或連接鏈兩端皆為類固醇基團 (LS2) 的分子結構，如圖 1-12 所示。
圖 1-12 以膽固醇為基礎的分子 ALS、A(LS)2和 LS2組分示意圖。49
雙組分 (two-component) 自組裝系統近來越來越受到關注且發展迅速，這個 領域的第一次嘗試在 1990 年代末期被報導，他們主要是基於宿主-客體 (host–guest) 複雜的相互作用來顯著地改變組分的自組裝能力。48現今，該領域更傾向研究分子 的自組裝能力可以通過向系統中添加其他分子來進行微調，而兩個分子的相互作 用還是以氫鍵為主，但當然也可以其他作用力作為自組裝的驅動力或輔力，如π-π
堆 疊 或 靜 電 作 用 力 等 。 2009 年 Yue 教 授 及 其 研 究 團 隊 利 用 1- 萘 胺 鹽 酸 鹽 (1-naphthylammonium chloride，NA) 和脫氧膽酸鈉 (sodium deoxycholate，NaDC) 形成一離子自組裝 (ionic self-assembly，ISA) 系統，50如圖 1-13 (a) 所示，兩個分 子具有相反電荷的親水端，可以通過庫侖吸引力結合，而系統親水性會因為形成 NA-DC 錯合物而下降，再藉由 NADC 分子類固醇骨架的疏水性和骨架上兩個羥基 形成的氫鍵網絡，在低溫 (5 ℃) 水溶液環境中會自發形成固體樣囊泡 (solid-like vesicles)，如圖 1-13 (b) 所示，隨著溫度增加囊泡狀結構會轉變為奈米帶 (nanobelts) 結構，如圖 1-13 (c) 所示。因此，通過簡單地改變 ISA 系統中不同的構建模塊，
可以發展出許多不同結構和功能的獨特有機-無機奈米材料。
圖 1-13 (a) NA 和 NADC 分子結構圖。(b) NA 和 NADC 分子於 5 ℃下自組裝結 構之 TEM 圖。(c) ISA 系統自組裝模式示意圖和 NA 和 NADC 分子於室溫下自組 裝結構之 TEM 圖。50
除了分子本身結構會影響自組裝結構外，通過改變分子本身所在環境條件，
如溶劑組成、溫度、pH 變化、金屬配位、光照射等也可以調控分子自組裝。2016 年 Yang 教授及其研究團隊發表的分子 POM-Chol，51在不同溶劑組成下會有不同
的自組裝結構，在 DMF/Toluene 溶劑中為三維絲狀網絡 (3D fibrous network) 結構；
在 CH3OH/CH2Cl2溶劑中為散亂短絲狀 (short fibrils) 結構；在 Acetone 溶劑中為 奈米片狀 (nanosheets) 結構，如圖 1-14 所示。
圖 1-14 在不同溶劑組成下 POM-Chol 分子自組裝結構示意圖。51
類固醇結構於自組裝領域上亮眼的表現，但以雌性激素為基礎的分子自組裝 研究卻很少，將類固醇分子修飾上螢光團並藉由螢光變化來觀察超分子結構生成 之研究更是少之又少，這引發我們的興趣並著手於雌性激素螢光衍生物自組裝的 研究，相信雌性激素分子較為平面的結構會使得分子更容易自組裝形成超分子結 構。