本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 CRD/Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付 建議及目前成本效益研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
(1) 於 2016 年 5 月 5 日公告。
(2) 於 2016 年 11 月 21 日公告。
PBAC（澳洲） 於 2017 年 3 月公告。
NICE（英國） 至 2017 年 11 月 7 日止查無資料，預計於 12 月 20 日公 告最終審議決定。
其他醫療科技評估 組織
SMC（蘇格蘭）於 2017 年 12 月 11 日公告醫療評估報告 1 份。
電子資料庫 CRD/Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料 建議者無提供本品與經濟評估相關之文獻。
註：CRD 為 Centre for Reviews and Dissemination, University of York, England.的縮寫。
1. CADTH/pCODR（加拿大）[17、18]
加拿大腫瘤藥物共同評估組織(pan-canadian oncology drug review，以下簡稱 pCODR) 於 2016 年 5 月 5 日公告一份初始建議(Initial recommendation)。加拿大 腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會(pCODR expert review committee，以下 簡稱 pERC)不建議給付 palbociclib（以下簡稱本品）與 letrozole 合併使用做為荷 爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(Her2)呈陰性、晚期乳癌之停 經後婦女之第一線內分泌治療。此建議乃基於 pERC 認為以當時的臨床試驗，還
無法確信本品的淨臨床效益，雖委員會確信本品能產生抗癌活性，但其臨床效益 仍有高度不確定性。經濟評估方面，pERC 認為本品與 letrozole 合併使用不符合 成本效益，且因臨床試驗提供的資訊不夠完整，模型使用的療效參數具有高度不 確定性。
而後廠商依據最新且資料較完善之第三期臨床試驗結果，重新提交申請，
pCODR 於 2016 年 11 月 21 日公告一份最終建議(Final recommendation)。pERC 建議給付 Ibrance
®
(palbociclib，以下簡稱本品)與 letrozole 合併使用，用於治療 荷爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(Her2)呈陰性、先前未曾使 用全身性療法治療其晚期疾病之晚期乳癌之停經後婦女。另外，pERC 表示廠商 並沒有提出本品與 fulvestrant 合併使用，做為第二線治療使用之申請，因此本品 與 fulvestrant 合併使用，用於治療過去曾使用荷爾蒙治療惡化的晚期乳癌病人並 不在本次申請範圍。廠商申請的內容，pERC 認為本品與 letrozole 合併相較於單一使用 letrozole 能顯著改善無惡化存活期(progression-free survival，以下簡稱 PFS)及客觀療效反 應率(objective response rate，以下簡稱 ORR)，但在生活品質及整體存活期(overall survival)並未證明有改善，整體來說有中等程度的淨臨床效益。本品能延遲疾病 的惡化，與病人價值相符合。經濟評估的部分，pERC 認為在廠商的建議價格下，
本品與 letrozole 合併使用相較於單一使用 letrozole 是不具有成本效益的，且廠商 低估了可觀的財務衝擊。經濟報告內容摘要如下：
廠商提交一份比較本品與 letrozole 合併使用相較於單一使用 letrozole 之成本 效果分析及成本效用分析，評估期為 10 年，使用分段存活模型(partitioned survival model)，模型包含三個健康狀態，分別為惡化前期、惡化期(或惡化後期)及死亡，
療效參數來源為臨床試驗 PALOMA-2、PALOMA-1，以 28 天為週期估算治療成 本，最後廠商估算本品之遞增成本效果比值(Incremental cost-effectiveness ratio, 以下簡稱 ICER)為 310,007 加幣/QALY gained。除此，廠商還以本品與 letrozole 合併使用相較於單一使用 anastrozole、exemestane 或 tomoxifen 藥品進行敏感度 分析。
pCODR 的臨床指導小組(Clinical Guidance Panel, 以下簡稱 CGP)認為此比 較設定能反映臨床上的標準治療，實屬合理，但仍有其他芳香環轉化酶抑制劑 (aromatase inhibitor, 以下簡稱 AI)如：anastrozole 和 exemestane 亦可能為荷爾蒙 受體陽性、Her2 陰性之第一線治療選項。但 PALOMA-1 和 PALOMA-2 的研究 設計沒有探討本品與其他荷爾蒙治療合併使用的情況。針對廠商提交的分析與假 設，有部分限制如下：惡化後的成本與惡化後積極治療時間(duration of active therapy)是影響成本的主要因素。廠商推論本品與 letrozole 合併使用的治療組有 較長的無惡化存活期，故維持在惡化期的時間較短，接受積極治療、化療和最佳
支持治療(best supportive care，以下簡稱 BSC)的時間也較短，單一使用 letrozole 組的惡化期間的治療成本因而較大。廠商在提出的經濟評估中，因假設接受積極 治療的病人群約有 43%的病人會接受 exemestane 與 everolimus 合併使用的荷爾 蒙治療，則此治療每個月的治療成本是高的。這是影響 ICER 值最顯著的因素。
經濟指導小組(Economic Guidance Panel, 以下簡稱 EGP) 與 CGP 皆認為兩組整 體存活期無顯著差異的情況下，兩組的積極治療時間至少應相同。再者，透過病 歷審查發現接受本品與 letrozole 合併使用治療與單一使用 letrozole 治療的病人，
其接受不同惡化後治療的比例是沒有不同的。從臨床觀點來看，單一使用 letrozole 相較於本品與 letrozole 合併使用，CGP 認為接受單一使用 letrozole 治療 的病人在惡化期應有較高的比例接受最佳支持治療(BSC)，並且有較低的比例會 接受積極治療(AT)。另外，影像相關的成本僅依照醫師的申報資料，而非影像的 總體成本；生活品質參數主要來自的 PALOMA-2 試驗，但 PALOMA-2 試驗僅有 惡化前期的數據，惡化後的資料是來自其他文獻。
EGP 重新進行本品與 letrozole 合併使用相較於 letrozole 單獨使用的成本效 用分析，但因網絡綜合分析有其限制與不確定性，故未重新進行本品與 letrozole 合併使用相較於單一使用 anastrozole、tamoxifen 和 exemestane 的成本效用分析。
在不同情境假設下，EGP 重新估計之 ICER 值為 295,925~745,785 加幣/QALY。
另外，透過 log-logistic parametric curves 估計在試驗期間的 OS 和 PFS 參數，及 在後續追踪治療期，假設兩組治療特定事件機率是相同的情境下，表示最佳估計 的 ICER 值是 327,303 加幣/QALY。另外，本品與 letrozole 合併使用的額外成本 約為 174,484~227,517 加幣，則影響額外成本最主要的因素是在於惡化後積極治 療的期間。
總結來說，在廠商的建議價格下，無論是廠商或 EGP 提出之結果，皆顯示 本品與 letrozole 合併使用不具成本效益。pERC 認為 PALOMA-2 試驗缺乏整體 存活期的資料，且無法從中取得生活品質參數，增加了成本效益分析的不確定 性。主要影響成本的因素為在惡化期的成本及惡化期接受積極治療期間。pERC 認為收載本品主要的挑戰在於本品成本過高、適用病患數量龐大、因監測副作用 需要額外的醫療成本。本品屬新增關係，若收載可預期整體的成本將增加，且廠 商因低估本品市佔率使財務影響分析也有所低估，本品需降低價格以增加成本效 益及減少財務衝擊。
2. PBAC（澳洲）[19]
澳洲藥品給付諮詢委員會（Pharmaceutical Benefits Advisory Committee，以 下簡稱 PBAC）於 2017 年 3 月發布一則公開摘要文件，基於 PBAC 尚未知澳洲 藥物管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)最終將許可本品的適應症範 圍為何，建議不收載 palbociclib 用於荷爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮生長因
子接受體(Her2)呈陰性之晚期乳癌的第一線內分泌治療。PBAC 提到，做為第一 線治療的單一內分泌治療(single agent endocrine therapy)對大部分病患來說已有 顯著的臨床效益，額外增加使用本治療會增加毒性，對整體存活期之效果無法確 定，且不確定對於何種條件的患者有最佳療效，將本品與 letrozole 合併使用於第 一線治療之成本效益具不確定性。此外，依廠商推估，在後續第二至五年每年的 淨成本將超過一億澳幣，對澳洲聯邦(Commonwealth)來說承擔的機會成本相當可 觀。經濟評估內容摘要如下：
廠商提交一份使用馬可夫模型(Markov model)、評估期間為 10 年、以 28 天 為循環週期之成本進行成本效用與成本效果分析，比較本品與 letrozole 合併使用 相較於單一使用 letrozole。該模式包含三個疾病狀態，分別為惡化前期、惡化期 及死亡，療效參數採用 PALOMA-1 試驗，折現率為 5%，計算之 ICER 值為 45,000
~75,000 澳幣/QALY。PBAC 認為此結果明顯被低估，理由為廠商採用療效資料 可能有所偏差的 PALOMA-1 試驗不甚恰當，本品的成本因治療的時間長度不正 確而有所低估，且以現有的整體存活期資料來說，10 年的評估期間過長。此外，
PBAC 對於存活資料的外推方法、疾病惡化期成本的估計等亦有所疑慮，且模型 中未考慮副作用對成本與生活品質的影響，綜合上述，PBAC 認為本品與非類固 醇芳香酶抑制劑(non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI) 合併使用的成本效益具 有高度不確定性。
本品使用量與財務影響的部分，根據廠商預估，未來五年的淨成本將超過一 億澳幣，PBAC 認為此結果被低估，原因為病患實際接受本品治療的帄均時間可 能較試驗的中位數 24.8 個月更長，且即使有終止治療的限制，病患仍有在疾病 惡化後繼續使用本品的可能。此外，原使用 letrozole、anastrozole 等內分泌治療 的病患可能轉為使用本品，且病患有多種管道能取得本品，符合適應症的病人數 應會較原推估的 10,000 人多。PBAC 認為可透過風險分攤協議來處理上述的不 確定性。
3. NICE（英國）[20]
英國國家健康及照護卓越研究院（National Institute for Health and Care Excellence，以下簡稱 NICE）目前於 2017 年 11 月公告與本品相關之醫療科技評 估 報 告（TA915），預 計於 12 月 20 日公告最終審議決定（final appraisal determination）。初步決議，其建議收載本品與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor, 以下簡稱 AI)合併使用，用於治療荷爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮 生長因子接受體呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌患者，做為初始荷爾蒙治療。
委員會表示 ICER 值仍有一些不確定，包含（1）整體存活模型；整體存活 和無惡化存活期間的關係︰使用 PALOMA-1 試驗中的整體存活數據，得到整體
存活中有 27.5%是無惡化存活期或假設得到的整體存活期與所得到的無惡化存 活期是相等的；（2）無惡化疾病的效用值；（3）後續治療的成本。然而，委員會 同意廠商所使用的疾病惡化之臨床實際成本（是比較接近 ERG 估計的結果），並 且將它折現後加總成為病人可近性方案，結果顯示 ICER 值是符合英國國民健康 服務(National Health Service, NHS)成本效益的範圍。因此，委員會建議收載本品
存活中有 27.5%是無惡化存活期或假設得到的整體存活期與所得到的無惡化存 活期是相等的；（2）無惡化疾病的效用值；（3）後續治療的成本。然而，委員會 同意廠商所使用的疾病惡化之臨床實際成本（是比較接近 ERG 估計的結果），並 且將它折現後加總成為病人可近性方案，結果顯示 ICER 值是符合英國國民健康 服務(National Health Service, NHS)成本效益的範圍。因此，委員會建議收載本品