1. 其他醫療科技評估組織 (1) SMC（蘇格蘭）[19]
蘇格蘭藥物委員會（Scottish Medicines Consortium，以下簡稱SMC）於2017 年11月10日評估並於12月11日發布的第1276/17號報告顯示，建議有條件收 載本申請藥品palbociclib與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor)合併使 用，用於治療荷爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體呈陰性 (HR-positive HER2-negative) 之局部晚期或轉移性乳癌患者的第一線治療。
2. 美國 FDA (Food and Drug Administration)
本案藥品於 2015 年於美國 FDA 以加速核可(accelerated approval)程序取得上 市許可，核准適應症為「Palbociclib 與 letrozole 合併使用，可用於停經後、
ER+、HER2−之晚期乳癌病人之第一線治療」[20]。於今年 2017 年 3 月更新 通過常規性核可(regular approval)，依據 PALOMA2 試驗結果，FDA 委員通 過本案藥品核可，用於「停經後罹患晚期或轉移性乳癌、ER+、HER2−、未 接受過內分泌治療病人；本藥可與芳香環轉化酶抑制劑( aromatase inhibitor) 合併為第一線治療」[21]。
3. 歐洲 EMA (European Medicines Agency)
EMA 於 2016 年發布評估結果。提到目前針對 ER+、HER2−之停經後罹患 晚期乳癌病人，最常用的第一線藥品為內分泌治療如 letrozole、 anastrozole、
exemestane、fulvestrant 以及 tamoxifen；而這幾個藥品均可延長病人之無疾 病惡化存活期達 5 至 15 個月。第二線治療也以內分泌治療為主，加上黃體 激素及雄激素，最常用的藥物仍為 letrozole 或 fulvestrant。對於接受過 letrozole 或 anastrozole 而病情仍持續惡化之病人，可用 everolimus 加上 exemestane 使用。而化療則保留至快速蔓延之疾病亦或確定不耐受內分泌治 療之病人。
CHMP（Committee for Medicinal Products for Human Use）評估與本案藥品 相關試驗(PALOMA-1、PALOMA-2、PALOMA-3)認為本案藥品無論是加上 letrozole 亦或 fulvestrant 皆可延長無疾病惡化存活期，但 CHMP 也提到，加 上本案藥品會增加更多的不良反應發生，尤其是嗜中性白血球低下所導致之 免疫降低、貧血、及因嗜中性白血球低下所產生之發燒。但在評估風險效益 分析時，結果還是偏向效益。
因此 CHMP 決議通過 palbociclib 許可，建議使用於以下條件：
IBRANCE®可用於治療荷爾蒙受體(HR)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接 受體 (HER2) 呈陰性且罹患晚期或轉移性病人群：
I. 與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor)合併使用；
II. 與 fulvestrant 合併使用於已接受過內分泌治療病人
本案藥品可用於停經前或停經後病人，且內分泌治療頇包含與促黃體素釋放 荷爾蒙致效劑(luteinizing hormone-releasing hormone [LHRH] agonist)合併使 用才行。
CHMP 同時建議本案藥品僅能醫師開立。納入後頇密切追蹤其安全性及更新 資訊。
4. 電子資料庫相關文獻 (1) 搜尋方法
本報告用於搜尋 Cochrane/PubMed/Embase 電子資料庫之方法說明如下：
以下列 PICOS 做為搜尋條件，即搜尋符合本次建議新藥給付條件下之病人 群（population）、治療方法（intervention）、療效對照品（comparator）、療效測 量指標（outcome）及研究設計與方法（study design），其搜尋條件整理如下：
Population
納入條件：postmenopausal advanced or metastatic breast cancer排除條件：premenopausal advanced or metastatic breast cancer
Intervention
合併 palbociclib, letrozoleComparator
letrozole、anastrozole 等Outcome
PFS、OSStudy design
randomized controlled trial、systematic review、meta-analysis
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2017 年 11 月 16 日，以「postmenopausal」、「advanced or metastatic breast cancer」、
「palbociclib」、「letrozole」做為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄一。
(2) 搜尋結果
於 PubMed 電子資料庫以上述關鍵字進行搜尋，共得到 14 篇文獻，再進一 步限縮研究設計後共有 3 篇隨機分派研究 (randomized controlled trial) 及 2 篇系
統性文獻回顧及統合分析研究 (systematic review and meta-analysis study)。
於 Embase 資料庫中以上述相同關鍵字進行搜尋，共找到 47 篇文獻；再進 一步限縮研究設計後共有 9 篇隨機分派研究、系統性文獻回顧及統合分析研究。
再針對以上兩文獻資料庫之搜尋結果，經逐筆文獻標題及摘要閱讀，排除不 符合研究主題 PICOS 者、無法取得全文之文獻及研討會摘要性質之文獻後，共 納入 2 篇臨床試驗文獻及 2 篇系統性文獻回顧及統合分析研究。
於 Cochrane Library 搜 尋 是 否 有 針 對「 postmenopausal 」、「 advanced or metastatic breast cancer」、「palbociclib」、「letrozole」之 Cochrane Reviews 或 Technology Assessments 文獻類型，共找到 3 篇 review 及 1 篇 technology assessment，但皆與本案藥品 palbociclib 無相關性。
於英國約克大學之 CRD (Centre for Reviews and Dissemination)題庫中搜尋相 關文字未搜尋到文獻。
綜上所述，最終納入共納入 4 篇文獻，包括 2 篇系統性文獻回顧及統合分 析研究、2 篇隨機分派試驗，結果彙整如下(兩篇臨床試驗為建議者所提供至三國 之相關試驗結果):
系統性文獻回顧及統合分析研究
I. Comparison of palbociclib in combination with letrozole or fulvestrant with endocrine therapies for advanced/metastatic breast cancer: network meta-analysis [22]
由 Chirila 等人於 2017 年發表於 Current Medical Research and Opinion 之網 絡統合分析。作者以系統性文獻回顧方式於 2015 年 1 月搜尋各大電子資料 庫(MEDLINE、Embase 及 Cochrane Library) 、其他相關網站及學會期刊，
以關鍵字「postmenopausal」、「ER+ or HR+」、「HER2−」、「locally advanced or metastatic breast cancer」、「no prior systemic treatment」(符合 palbociclib, letrozole 治療群) OR「disease progression after prior endocrine therapy」 (符合 palbociclib, fulvestrant 治療群)找尋隨機分派試驗。搜尋後以 Bayesian 分析 各 療 程 。 而 各 治 療 之 排 名 則 以 曲 線 下 表 面 累 計 排 名 (surface under the cumulative ranking curve, SUCRA)。
共 65 篇文獻符合初步納入條件，經過條件篩選後，針對未接受過治療 (treatment naïve)組病人，最後納入 3 篇文獻作分析，分別比較合併 palbociclib, letrozole、anastrozole 1mg、letrozole 2.5mg 及 tamoxifen 20mg；而對於接受
過內分泌治療(previously treated)組病人，最後納入 18 篇文獻加以分析。對 於 兩 組 病 人 所 納 入 之 文 獻 係 分 別 以 交 錯 療 效 比 較 法 (mixed-treatment comparison，MTCs) 進行分析。
在未接受過治療之病人群中，共納入 1,926 位病人、帄均或中位數年齡在 61 及 67 歲間。因為每個治療只納入一項隨機試驗，因此以固定式模型
（fixed-effects models）進行統合分析。
結果：
(I) 合併 palbociclib, letrozole 相較於其他治療如：letrozole 2.5mg、tamoxifen 20mg 或/及 anastrozole 1mg 達到統計上顯著較長的無疾病惡化存活 期，Hazard Ratio 從 0.41 至 0.58；在治療排名上，合併 palbociclib, letrozole 在四個治療比較中具較高的機率為最好的治療(99.8%)、
SUCRA 值為 99.9%，接近 100%。但因為納入的文獻過少，因此並未 進行敏感度分析。同樣的，也無法進行異質性分析，也未分析因不良 事件終止治療，因為不是每項試驗都提到原因。
(II) 在先前接受過治療之病人群中，共納入 6,843 位病人、帄均或中位數年 齡在 50.5 歲及 66.5 歲間；由於隨機式模型（random-effects model）
分析會增加可信區間差異寬度，因此同樣以固定式模型進行分析。合 併 palbociclib, fulvestrant 500mg 相較於其他治療如 fulvestrant 250 mg、fulvestrant 500/250 mg、anastrozole 1 mg、letrozole 2.5mg、
exemestane 25 mg、megestrol acetate 160 mg、合併 aminoglutethimide 500 mg, corticosteroid 達到顯著較長的無疾病惡化，HR 從 0.26 至 0.46；效益相較於合併 everolimus 10mg, exemestane 25mg 未達統計上 差異(PFS HR, 1.04, 95%CrI, 0.58 to 1.76)。於 10 個治療比較中，合併 palbocilcib, fulvestrant 500mg 為最佳治療的可能性位列第二，與合併 everolimus 10mg, exemestane 25mg 相似（SUCRA 值分別為 93.9%及 95%）。在因不良事件終止治療方面，則以隨機式模型分析，共納入 7,407 病人(16 項試驗)，於幾項治療比較有呈現較寬的可信區間傾 向。但仍可觀察到合併 palbociclib, fulvestrant 500mg 相較於合併 everolimus 10mg, exemestane 25mg 因不良事件而終止治療的機率顯 著較低。在針對安全性分析中，合併 palbociclib, fulvestrant 排名第 5 (2.9%)以及 SUCRA 值為第 8 高 (48.2%)，並未做敏感度分析。
(III) 小結
作者認為，交錯療效比較結果顯示，對於晚期或轉移性乳癌病人，無論 在未接受過治療族群亦或先前接受過治療族群病人，palbociclib 合併療法(無 論是 letrozole 亦或 fulvestrant)相較於內分泌治療可延長無疾病惡化。
II. Specific CDK4/6 inhibition in breast cancer: a systematic review of current clinical evidence[23]
由 Polk 等人於 2016 年發表於 ESMO Open 之系統性文獻回顧，希望能探討 CDK 4/6 抑制劑之療效與安全性。作者於 2016 年 6 月在電子資料帄台 (PubMed、EMBASE)、其他發表會議及 clinicaltrials.gov 以關鍵字「PD 0332991 OR palbociclib」、「breast cancer 」、「LY2835219 OR abemaciclib」、「ribociclib OR LEE011」搜尋。本篇文獻納入 Phase I、Phase II 以及 Phase III 試驗。
Palbociclib 共納入 6 篇文獻分析(2 篇 phase I 試驗 [合併 palbociclib, letrozole vs. letrozole]及[合併 palbociclib, paclitaxel]、2 篇 phase II 試驗[palbociclib]及 [合併 palbociclib, letrozole vs. letrozole]、2 篇 phase III [合併 palbociclib, letrozole vs. letrozole]及[合併 palbociclib, fulvestrant vs. fulvestrnat]試驗)。
Abemaciclib 共 納 入 3 篇 文 獻 ( 2 篇 phase I 試 驗 [abemaciclib 加 上 (A)letrozole 、 (B) anastrozole 、 (C)tamoxifen 、 (D) exemestane 、 (E) 合 併 exemestane, everolimus、(F) 合併 exemestane, trastuzumab] 及 [abemaciclib 及合併 abemaciclib, fulvestrant] 、1 篇 phase II 試驗 [abemaciclib])。Ribociclib 則納入 2 篇文獻，皆為 Ib/II 試驗 ([A1: 合併 ribociclib, letrozole、A2 : 合併 alpelisib, letrozole、A3: 合併 ribociclib, letrozole, alpesilib]及 [合併 ribociclib, everolimus, exemestane vs. 合併 ribociclib, exemestane])。
在療效分析上僅 palbociclib 之 phase III (PALOMA 2 和 PALOMA 3)試驗以及 phase II (PALOMA 1)呈現結果，合併 palbociclib, letrozole 達到中位數 PFS 之 24.8 個月相較於 letrozole 之中位數 PFS 14.8 個月。而合併 palbociclib, fulvestrant 達到中位數 PFS 9.5 個月對照 fulvestrant 之 4.6 個月。其他兩 CDK 4/6 抑制劑結果因為仍處於 phase I 或 phase II 試驗因此無法呈現結果。
在安全性分析，常見 CDK4/6 抑制劑的不良反應為：嗜中性白血球低下、嗜 中性白血球低下導致發燒、白血球低下、貧血、倦怠、血小板低下。
小結
作者認為，目前這三種 CDK 4/6 抑制劑試驗仍在發展追蹤中。雖然藥品機 轉類似，但作者在審閱文獻時，發現 abemaciclib 似乎較其他兩藥品更容易 穿越血腻障壁 (blood-brain barrier)，因此未來可用於治療腻轉移病人，相關 研究如：abemaciclib 合併內分泌治療或 trastuzumab 用於腻轉移之乳癌病人 (phase II)正在進行中。
由於本文獻搜尋適用族群為全部罹患乳癌病人，因此作者在結論中個別分析 不同次族群，以 ER+/HER2−病人群來說，僅 PALOMA 2 及 PALOMA 3 試
驗結果呈現具體結果。而作者另提到其他族群如 HER2+ 族群、以及 Triple negative 族群，這些族群的試驗仍在發展中階段。
而在安全性評估上，仍屬本案藥品具較多的結果，對於 palbociclib 所帶來的 血液不良反應，如嗜中性白血球低下，作者也提到皆可以調整藥品劑量來緩 解。而其他非血液不良反應為倦怠以及腸胃症狀。Ribociclib 在初期試驗中 出現高比例 grade 3 高血糖的不良反應，但由於試驗人數過少，仍需更大型 試驗佐證此結果。
CDK 4/6 抑制劑(palbociclib、ribociclib 以及 abemaciclib)合併 AI 相較於單獨 內分泌治療可增加中位數無疾病惡化存活時間，而其不良反應可藉由調整藥 物劑量來降低或緩解。
Randomized controlled trials
III. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer (PALOMA-2)[24]
此為 Finn 等人於 2016 年所發表之文獻，亦為加拿大 CADTH 及澳洲 PBAC 評估時所納入之文獻之一。此為一項雙盲設計、隨機分派樞紐試驗，共納入 666 位停經後、ER 陽性、HER-2 陰性晚期乳癌，未接受過治療之病人。以 2:1 比例隨機分派至給予合併 palbociclib, letrozole (N= 444；4 週週期，前三 週每日給予 palbociclib 125mg 後一週休息；letrozole 2.5mg 則是持續每日給 予)或安慰劑, letrozole (N=222)治療 (如表六及表七)。
納入試驗條件：停經後、ER 陽性、HER2 陰性晚期乳癌，未接受過全身性 治療(systemic therapy)之病人。先前接受過輔助治療如 nonsteroidal AI 可納 入，除非在治療時或完成輔助治療後之 12 個月內復發則被排除。病人需器 官功能正常、ECOG performance 0-2 以及可測量之 RECIST 指數(version 1.1)
納入試驗條件：停經後、ER 陽性、HER2 陰性晚期乳癌，未接受過全身性 治療(systemic therapy)之病人。先前接受過輔助治療如 nonsteroidal AI 可納 入，除非在治療時或完成輔助治療後之 12 個月內復發則被排除。病人需器 官功能正常、ECOG performance 0-2 以及可測量之 RECIST 指數(version 1.1)