2. 對 於 雌 激 素 受 體 為 陽 性、第二型人類表皮生長因 子 接 受 體 (HER2) 呈 陰 性 之 局部晚期或轉移性乳癌之婦 女 ， IBRANCE 可 合 併 fulvestrant 用於先前曾接受 過內分泌治療者。 說明：停 經 前 / 停 經 前 後 (pre/perimenopause)婦女，接 受內分泌治療應合併黃體生 成 素 - 釋 放 激 素 (luteinizing hormone-releasing
hormone；LHRH)致效劑
100mg
、 125mg
三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）
本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。
來源 報告日期
CADTH/pCODR
（加拿大）
pCODR 於 2016 年 11 月 21 日公告一份最終建議(Final recommendation) ， 建 議 給 付 Ibrance
®
(palbociclib) 與 letrozole 合併使用，用於治療荷爾蒙受體呈陽性、第二 型人類表皮生長因子接受體(HER2)呈陰性、先前未曾使 用全身性療法治療其晚期疾病之晚期乳癌之停經後婦 女。PBAC（澳洲）
於 2017 年 3 月公告，不建議 palbociclib 用於荷爾蒙受體 呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(Her2)呈陰性 之晚期乳癌的第一線內分泌治療。
NICE（英國） 於 2017 年 11 月公告初稿（TA915），此份完整報告預計
於 12 月 20 日 公 告 最 終 評 議 結 果 （ final appraisal determination）。NICE 初步決議，建議收載 palbociclib 與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor)合併使用，用 於治療荷爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮生長因子接 受體呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌患者，做為初始荷 爾蒙治療。
其他實證資料 SMC (蘇格蘭)於 2017 年 12 月 11 公告。
Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。
建議者提供之資料
註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。
(一) CADTH
/pCODR（加拿大）[15, 16]
加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會(pCODR Expert Review Committee , pERC) 於 2016 年 5 月發表針對建議者提出「本案藥品用於第一線治 療，合併 letrozole 使用於停經後之晚期乳癌且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型 人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性之婦女。」評估結果，委員決議不建 議納入給付。委員會對於建議者所提之第二期樞紐試驗(PALOMA-1)呈現之整體 存活期（overall survival, OS）、無疾病惡化存活期（pregression free survival, PFS）
以及病人生活品質結果存有疑慮，認為本案藥品合併 letrozole 與單獨使用 letrozole 之相對療效證據不明確。同時，對於本案藥品所提之可滿足目前醫療上 未滿足需求之條件也不明確。且委員認為合併 palbociclib, letrozole 合併治療對 建議族群並未達到經濟效益。在決議本案時，委員獲知近期即將發表第三期樞紐 試驗結果(PALOMA-2)，因此委員會也建議當證據更加完整時可重新申請納入給 付。
委員此次評估主要以 PALOMA-1 第二期樞紐試驗結果進行討論，此試驗比 較合併 palbociclib, letrozole 與 letrozole 之療效與安全性。委員同意 letrozole 為 合適比較品。但委員對於此試驗有些疑慮：如試驗納入人數過少(n=165)、且第 二期開放式作業試驗所取得之結果並不是為了獲得法規單位的核准而進行之查 驗登記用臨床試驗、加上大量試驗偏差（protocol deviation）。委員認為試驗結果 中合併 palbociclib, letrozole 達到無疾病惡化存活期的比例於統計上顯著高於單 獨使用 letrozole，可能是使用了單一樣本假設推定(one-side alpha level)而造成此 差異性；委員更察覺到，雖然尚未成熟，但兩組整體存活期並無明顯差異；更無 法從此試驗結果看出病人生活品質改善程度。委員同意合併 palbociclib, letrozole 具抗癌效果，但其他結果仍需更多實證佐證。
在安全性評估上，委員發現合併 palbociclib, letrozole 比單獨 letrozole 治療具 更高的不良反應比例，常見的不良反應為：嗜中性白血球低下、倦怠、貧血、噁 心及禿髮。委員認為 palbociclib 之不良反應與其他內分泌治療不同，雖然於臨床 上可以藉由劑量調整來降低不良反應，但仍需密切追蹤病人，因此雖然 palbociclib 為口服劑型，但因為需要密切監控其不良反應反而使許多偏遠病人不易接受此治 療。
委員也同意加拿大腫瘤藥物共同評估組織之臨床指導小組(pCODR Clinical Guidance Panel, CGP) 所 提 之 大 型 第 三 期 樞 紐 試 驗 (PALOMA-2) 中 比 較 合 併 palbociclib, letrozole 與 letrozole 為第一線治療於晚期或轉移性乳癌病人所呈現結 果如療效、安全性以及生活品質將具更大意義。雖然在審查時已透過媒體了解到 PALOMA-2 已達到主要評估指標(無疾病惡化存活期)，但考量到審查的嚴謹度，
無法將此訊息納入考量。加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會仍建議 當 PALOPMA-2 試驗結果完全公開時，建議者可再次提出申請。
而病人代表團體(Patient advocacy group)也回應，對於罹患晚期或轉移性乳 癌，且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰 性病人來說，新藥可延緩疾病惡化、降低毒性以及改善或維持目前生活品質，如 新藥療效更佳，病人願意承擔更多的不良反應。但以目前委員所收到的試驗結果 而言，合併 palbociclib, letrozole 治療似乎只能部分滿足病人需求。
委員認為本案藥品合併 letrozole 治療並不比單一 letrozole 治療更具經濟效 益。雖然委員也考慮提出給付方案，但 PAG (pCODR Provincial Advisory Group) 委員認為，本案藥品之高價位、大量病人族群以及可能造成的藥物浪費，以及增 加的醫療照護費用為目前加拿大醫療體系可能面對的難題。建議者所提出之預算 衝擊分析可能低估了本案藥品上市後的市占率。目前第一線 AI 藥品已有 anastrozole、exemestane 和 letrozole。因此，如果通過給付本案藥品，對於第一 線用藥成本將會升高。此外，委員對於建議者所提供之網絡統合分析，比較合併 palbociclib, letrozole 與其他藥品如 anastrozole、exemestane 以及 tamoxifen；委員 認為因 PALOMA-1 試驗結果不明確造成此網絡統合分析具限制性而無法達到準 確的結論。
建議者於 2016 年 6 月再次提出申請「用於第一線治療，合併 letrozole 使用 於停經後之晚期乳癌且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受 體 (HER2) 呈陰性，且未接受過治療之轉移性乳癌婦女」。而 pERC 委員審議後 提出，待建議者提出調降經濟成本方案後，即建議納入給付。
委員此次同意的原因在於建議者已提出 PALOMA-2 試驗中相關證據。委員 認為合併 palbociclib, letrozole 於臨床上表現優於單一 letrozole 治療，如無疾病惡
化存活時間延長、治療反應率（objective response rate, ORR）提升、且合併可耐 受之不良反應。委員也指出病人生活品質改善以及整體存活期尚無明顯證據。但 pERC 委員同意這項治療因為可以延後疾病惡化將可部分滿足病人期待。
委員的審議仍以 PALOMA-1 及 PALOMA-2 試驗結果為主。PALOMA-2 試 驗提供了新事證，證明如同 PALOMA-1 試驗，接受合併 palbociclib, letrozole 治 療病人群於臨床指標結果優於接受單一 letrozole 病人群。而對於合併治療所產生 的不良反應皆可以降低劑量、暫時中斷治療等改善。因上述原因委員認為合併 palbociclib, letrozole 具中度臨床淨效益。
對於臨床評估指標，由 PALOMA-2 試驗結果看來，無疾病惡化存活期 (pregression free survival，PFS)於合併治療組明顯優於單一治療組。合併治療組(合 併 palbociclib, letrozole)中位數 PFS 為 24.8 個月相較於單一治療組(letrozole)之 14.5 個月(HR 0.58；95%CI 0.46 to 0.72；one-sided P < 0.000001)；而這 10 個月的 差異與 PALOMA-1 試驗結果相同；而其他次要評估指標如整體反應率、治療反 應持續時間（duration of response）、疾病控制/臨床效益皆傾向於合併治療組。雖 然整體存活率尚未達到，但委員會大部分成員同意現階段觀察到的無疾病惡化存 活期效益已具臨床意義。
對於病人生活品質改善，PALOMA-1 試驗並未評估，僅 PALOMA-2 試驗以 不同生活品質量表評估，但由於這些量表皆具限制，且並未依個案做校正，因此 委員認為對於試驗結果頇小心判讀。
常見的不良反應為嗜中性白血球低下、禿髮、倦怠、噁心以及貧血。兩試驗 中最常見 grade 3-4 不良反應為嗜中性白血球低下: 兩試驗(PALOMA-1 及 PALOMA-2)中，合併治療組比例為 54%及 55%，相較於單一治療之 1%及<1%。
同時在 PALOMA-2 試驗中，也發現因嗜中性白血球低下而導致發燒合併治療組 為 1.6%，相較於單一治療組織 0%。
建議者同時提出一份網絡統合分析，將其他第一線用藥一起納入分析，但由 於各個限制不一，且每試驗皆具差異性，因此 pERC 委員同意加拿大腫瘤藥物共 同評估組織之臨床指導小組之審議結論，認為解讀此份報告結果頇謹慎。
審查的臨床醫師也針對本案藥品提出意見，對於尚未達到 OS 及無長久安全 性資料，可能讓一些醫師不敢嘗試使用。但另一派醫師卻認為，因為可以延長無 疾病惡化存活期，因此可預期將會延長疾病控制期及延緩惡化；且對於不良反 應，這些醫師認為是可預期、暫時性且可以中斷治療來控制。
病人團體認為本案藥品將可能改善疾病控制以及生活品質、讓症狀得以緩 解，且認為本案藥品之不良反應為可耐受的。因此仍盼望納入本案藥品以增加一
項治療選擇。
(二) PBAC（澳洲）[17]
建 議 者 提 出 「 palbociclib 合 併 NSAI(non-steroidal aromatase inhibitor) 如 letrozole 或 anastrozole，以第一線治療用於停經後之晚期乳癌且雌激素受體 (ER) 呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性之婦女。」之納入條 件。PBAC 於 2017 年 3 月公告，因本案藥品之療效及經濟效益不明確而不建議 納入給付。
在審查本案藥品期間建議者提出 PALOMA-2 大型樞紐試驗結果正經由澳洲 醫療用品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)審議中。PBAC 委員經由 TGA 第二次臨床審查報告中得知對於本案藥品 TGA 並未持正面態度。
建議者提出 NSAI (non-steroidal aromatase inhibitor)單一治療為此次申請之 比較品。PBAC 在審議時，認為以第一線用藥來說，本案藥品也可能取代 tamoxifen 以及 exemestane。然而無論在澳洲亦或美國之治療指引，對於大部分婦女的建議 為 NSAI 勝於 tamoxifen，且第一線治療的選擇需綜合考量療效、不良反應及病 人/醫師偏好。故以臨床角度思考的話，PBAC 委員同意建議者所提為合適比較 品。
同時建議者也提出到會說明，邀請臨床醫師講解 palbociclib 使用經驗，PBAC
同時建議者也提出到會說明，邀請臨床醫師講解 palbociclib 使用經驗，PBAC