財團法人醫藥品查驗中心 醫療科技評估報告補充資料

醫療科技評估報告補充資料

商品名：Ibrance Capsules 75mg、100mg、125mg 學名：Palbociclib

事由：

1. 輝瑞大藥廠股份有限公司（以下簡稱建議者）依據民國 107 年 12 月藥品專家諮詢 會議結論，重新提出本案藥品之給付規定、給付價格及還款方案之建議，因此，

健保署委請財團法人醫藥品查驗中心 (以下簡稱本中心) 於 14 個工作天內協助完 成財務影響評估。

2. 本案業經 108 年 8 月健保署藥品專家諮詢會議討論後修改相關給付規定，另 ribociclib 成分藥品 Kisqali 200mg Film-Coated Tablets 已於 108 年 9 月公告將於 108 年 10 月 1 日納入健保給付，同時公告最新之「9.72.CDK4/6 抑制劑藥品給付規定」； 因此，本中心根據最新公告之給付規定，重新估算財務影響，俾供審議時參考。

完成時間：民國 108 年 9 月 27 日 評估結論

1. 有關建議者本次提出之給付規定草案，與 107 年 12 月藥品專家諮詢會議所提之 草案主要差異在於建議者將每人使用總療程設定為以 24 個月為上限。

2. 建議者以人口中推估資料、癌症登記資料、專家意見、臨床試驗結果及相關文獻 等，推估未來五年本品新增用藥個案數為第一年約 320 人至第五年約 420 人，因 病人可能用藥超過一年，因此每年實際用藥人數為第一年約 440 人年至第五年約 600 人年，並依給付規定每人最高給付上限金額推估本品之年度藥費為第一年約 3.2 億至第五年約 4.2 億。

3. 本報告認為建議者在新發個案上未能反映出該族群病人數成長的趨勢，而在復發 人數的推估上，建議者所參考之文獻亦未能反映出 ER/PR(+)/HER-2(-)族群遠端轉 移的發生率，因此本報告認為建議者在整體人數推估上具有不確定性。另建議者 在本品年度藥費推估上，未將病人用藥時間可能會超過 1 年的因素納入不同年度 藥費計算考量。此外，建議者並未依送審時間更新財務影響推估年度，也未以最 新公開癌登年報更新相關參數之推估，故整體而言，本報告認為建議者之財務影 響推估具有不確定性。

4. 本報告在修正相關參數後，並依建議者所設定之本品市場滲透率，重新推估本品 未來五年新增用藥個案數為第一年約 290 人至第五年約 430 人，每年實際用藥人 數為第一年約 290 人至第五年約 730 人，本品年度藥費第一年約 2.3 億元至第五 年約 5.8 億元，對健保整體財務影響為第一年約 2.3 億元至第五年約 5.8 億元。

5. 考量「本品市佔率」、「“復發”ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女病人數 推估」及「荷爾蒙受體（ER/PR）陽性中強陽性之佔率」等參數推估具高度不確 定性，因此本報告分別調整上述參數進行敏感度分析，推估未來五年整體財務影 響範圍為第一年約 1.3 億元至第五年約 11.8 億元。

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健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估

本案藥品經 108 年 8 月健保署藥品專家諮詢會議討論後，專家建議修改給付規 定；另外，健保署將於 108 年 10 月開始給付同為 CDK4/6 抑制劑藥品 Kisqali。據此，

本報告更新財務影響推估資料，推估本品未來五年新增用藥個案數為第一年約 310 人至第五年約 530 人，且考量用藥可能會超過一年，因此每年實際用藥人數第一年 約 310 人至第五年約 890 人，本品年度藥費第一年約 2.5 億元至第五年約 7.2 億元，

扣除所取代的 Kisqali 藥費支出後，對健保整體財務影響為第一年約-0.1 億元至第五 年約-0.3 億元。

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一、背景

輝瑞大藥廠股份有限公司（以下簡稱建議者）曾分別於2017年10月13日及 2018年6月21日函文衛生福利部中央健康保險署（以下簡稱健保署）提出愛乳適 膠囊

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本案藥品經2018年1月藥品專家諮詢會議審議，主要結論為「目前停經後局 部晚期或轉移性乳癌之第一線治療尚有許多其他藥品可使用，本案藥品並無臨床 急迫性，且無法釐清本案藥品之成本效益，建議暫不納入健保給付」，後續，本 案再次於2018年12月藥品專家諮詢會議審議，結論為「本品整體財務衝擊大，且 建議者提議之還款方案仍有很高的不確定性，無法釐清本案藥品之成本效益，惟 考量HER2(-)之病患目前可用藥品有限，建議健保署參考民眾反映之自費購藥折 扣情形，與廠商協議，倘廠商願意再度降價或提供明確之還款方式，則可建議納 入給付」。

因此，建議者於2019年7月2日再次函文健保署，依2018年12月份之藥品專家 諮詢會議結論重新提出給付規定、給付價格及還款方案之建議。有關2018年12 月藥品專家諮詢會議所提之給付規定草案與建議者本次所提之版本對照如後表 所示，主要差異為建議者將每人使用總療程設定為以24個月為上限。

2018 年 12 月藥品專家諮詢會議建議草案 建議者本次重新提出之建議給付規定 9.○.CDK4/6 抑制劑 (如 Ibrance; kisqali 製劑)：

(○○/○○/1)

1. 本類製劑適用於與芳香環轉化酶抑制併用，為 停經後乳癌婦女發生遠端轉移後之第 1 線內分 泌治療，須完全符合以下二點︰

（1） 荷爾蒙接受體為強陽性︰ER/PR 為 2+

或 3+。

（2） HER-2 Fish 檢測為陰性。

2. 經事前審查核准後使用，核准後每 24 週須檢附 療效評估資料再次申請，若疾病惡化即不得再 次申請。

9.○.CDK4/6 抑制劑 (如 Ibrance; kisqali 製 劑)：(○○/○○/1)

1. 本類製劑適用於與芳香環轉化酶抑制 併用，為停經後乳癌婦女發生遠端轉移 後之第 1 線內分泌治療，須完全符合以 下二點︰

（1） 荷爾蒙接受體為強陽性︰

ER/PR 為 2+或 3+。

（2） HER-2 Fish 檢測為陰性。

2. 經事前審查核准後使用，核准後每 24 週 須檢附療效評估資料再次申請，每人使

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3. 使用限制︰

（1） 本類製劑僅得擇一使用，唯有在無法忍受其 副作用時方可互換。

（2） Ibrance 每日最多處方 1 粒，Kisqali 每日最 多處方 3 粒。

（3） HER-2 Fish 檢測為陰性。

用總療程以 24 個月為上限，若疾病惡化 即不得再次申請。

3. 使用限制︰

（1） 本類製劑僅得擇一使用，唯有在無法 忍受其副作用時方可互換。

（2） Ibrance 每日最多處方 1 粒，Kisqali 每日最多處方 3 粒。

因此，健保署再次委請本中心在14個工作天內協助進行財務影響評估，俾供 審議之參考。基於本中心針對本案已於2017年12月完成一份完整評估報告及多份 補充報告，此次亦將以補充報告格式，就建議者所提出之新建議方案再次進行預 算影響分析。

本案再經 2019 年 8 月健保署藥品專家諮詢會議討論後修改相關給付規定，

另 ribociclib 成分藥品 Kisqali 200mg Film-Coated Tablets 已於 2019 年 9 月公告將 於 2019 年 10 月 1 日納入健保給付，同時公告最新之「9.72.CDK4/6 抑制劑藥品 給付規定」；因此，本報告根據公告之給付規定，重新估算財務影響。

二、療效評估 略。

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三、經濟評估

建議者本次提出更新後之財務影響推估，並提供本品新建議給付價格、假設 本品納入健保給付後市佔率，預估未來五年本品新用藥個案數為第一年約 320 人至第五年約 420 人，此外，因病人用藥時間可能會超過 1 年，並依給付規定每 人最高給付上限金額推估本品之年度藥費為第一年約 3.2 億至第五年約 4.2 億，

此外，同時考量原情境與新情境，預估整體財務影響為第一年約 3.2 億至第五年 約 4.2 億元。有關建議者財務影響推估之主要假設與估算理由摘述如後︰

（一）臨床使用地位

建議者認為本品將新增於與芳香轉化酶抑制劑併用，做為停經後乳癌婦女發 生遠端轉移後之第一線內分泌治療，須完全符合以下二點︰（1）荷爾蒙接受體 為強陽性︰ER/PR 為 2+或 3+；（2）HER-2 Fish 檢測為陰性。

（二）目標病人族群

建議者推估過程包含「新發」及「復發」之荷爾蒙受體呈陽性（以下簡稱 ER/PR(+)）、第二型人類表皮生長因子受體呈陰性（以下簡稱 HER-2(-)）的停經 後轉移性乳癌婦女；另建議者經諮詢臨床專家倘若在給付條件限縮於荷爾蒙受體

（ER/PR）為強陽性（ER/PR2+或 3+）及 HER-2(-)需經由 HER-2 Fish 檢測為陰 性者，僅 2/3 之病人符合此給付規定進行推估。建議者之目標族群推估過程如後︰

1. 「新發」ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女人數

建議者依據國家發展委員會「中華民國人口中推估」中 2019 至 2023 年女性 人口數[1]，再利用國健署癌症登記線上互動查詢系統中 2010 至 2014 年女性乳 癌粗發生率[2]推估 2019 至 2023 年乳癌女性病人數。

建議者再依 2011 至 2015 年癌症登記年報中新發乳癌患者中第Ⅳ期比率、

2016 年癌症登記年報中第Ⅳ期 50 歲以上患者比率（作為第Ⅳ期停經患者比率：

約 74%）及國外文獻中第Ⅳ期乳癌患者中 ER(+)/HER-2(-)比率[3]推估未來五年

「新發」ER(+)/HER2(–) 的停經後轉移性乳癌婦女病人數，第一年約 440 人至第 五年約 620 人。

2. 「復發」為 ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女人數

建議者進行產學合作，分析癌登資料庫粗估每年復發之新病人數約 700 人，再依 2015 年癌症登記年報中第Ⅰ至Ⅲ期之各期比例、國外文獻中第Ⅰ至Ⅲ

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期各期乳癌患者 6 年（2005 至 2010）復發為遠端轉移性乳癌比例及癌登停經後 轉 移 性 乳 癌 婦 女 的 ER(+)/HER-2(-) 佔 率 （ 65% ） 推 估 未 來 五 年 「 復 發 」 ER(+)/HER2(–) 的停經後轉移性乳癌婦女，第一年約 480 人至第五年約 570 人。

建議者考量復發人數推估之不確定性，因此將上述產學合作癌登資料庫分 析粗估每年復發人數約 700 人視為高推估，將上述「復發」為 ER/PR(+)/HER-2(-) 的停經後轉移性乳癌婦女之推估方式視為低推估，最後再以高推估及低推估平 均患者數作為復發人數之推估結果。

3. 「新發」及「復發」之 ER/PR 為 2+或 3+及 HER-2 Fish 檢測為陰性的停經後 轉移性乳癌婦女合計人數

建議者另考量本品將限縮用於 ER/PR(+)為強陽性（ER/PR2+或 3+）及 HER-2(-) 需經由 HER-2 Fish 檢測為陰性者，並經諮詢臨床專家推估僅 2/3 之病人符合此給 付規定，因此綜合上述考量推估未來五年“ER/PR(+)為強陽性（ER/PR 為 2+或 3+）

及 HER-2 Fish 檢測為陰性之停經後遠端轉移乳癌婦女人數為第一年約 690 人至 第五年約 840 人。

（三）本品使用人數

建議者假設本品之市場滲透率第一年 46%至第五年約 50%之間，並根據本品 臨床試驗內部資料，即以試驗組於第一至第二年之無疾病存活比例，加權推估未 來五年本品使用人年第一年約 440 人年至第五年約 600 人年。

建議者也考量本品之市場滲透率之假設，具有高度的不確定性，因此以假設 本品市場滲透率為 100%的情境下進行敏感度分析，本報告將於後續呈現。

（四）本品年度藥費

建議者依本品新建議給付價格及新建議給付規定，再依本品每人最高給付 上限（24 個月）推估本品未來五年之年度藥費第一年約 3.2 億至第五年約 4.2 億。

（五）整體財務影響

建議者分別推估現行健保給付條件下之原情境藥費，以及本品納入給付後 之新情境藥費，再推估本案之整體財務影響；推估過程如後：

1. 原 情 境 藥 費 推 估 ︰ 建 議 者 依 上 述 推 估 之 目 標 病 人 數 ， 並 假 設 Femara (letrozole)、Arimidex (anastrozole)及 Aromasin (exemestane) 藥品市占率相當

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加權推估芳香環轉化酶抑制劑之每日藥費，再以 365 天推估每人年之藥費，

綜合上述，未來五年原情境年度藥費第一年約 1,200 萬元至第五年約 1,500 萬元。

2. 新情境藥費推估︰建議者除考量本品與芳香環轉化酶抑制劑併用之年度藥 費及未使用本品之其他使用人數，仍以芳香環轉化酶抑制劑單獨使用進行治 療，綜合估算後，未來五年新情境年度藥費第一年約 3.3 億至第五年約 4.4 億。

3. 整體財務影響推估：建議者未考慮其他醫療成本，依據前述之新情境藥費減 原情境藥費，推估本案整體財務影響為第一年約 3.2 億至第五年約 4.2 億元。

（六）敏感度分析

建議者假設本品市場滲透率為 100%時，本品未來五年的使用人年為第一年 約 980 人年至第五年約 1,200 人年，依本品建議給付價及本品每人年最高給付金 額推估未來五年本品年度藥費第一年約 6.9 億元至第五年約 8.4 億元，本品的整 體財務影響第一年約 7 億元至第五年約 8.6 億元。

本報告就建議者之推估評論如後︰

（一）臨床使用地位

本報告認為建議者依 2018 年 12 月 6 日藥品專家諮詢會議通過之「CDK4/6 抑制劑藥品給付規定草案」調整後所提出之新給付規定，在臨床使用地位上應屬 合理。

（二）目標病人族群

1. 「新發」ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女

有關建議者使用之國發會「人口推估」中 2019 至 2023 年女性人口數，本報 告發現有誤植之情況，且建議者亦未依送審時間更新推估之年度，也未以最新公 開之癌登年報數據更新相關人數推估參數。

此外，相較於建議者所採用之 2019 至 2023 年女性人口中推估數複合成長率 0.19%，以及 2010 至 2014 年乳癌粗發生率複合成長率 4.25%，本報告以 2012 至 2016 年癌登報告中 50 歲以上第Ⅳ期乳癌人數所估算之病人數複合成長率約為 10.5%，明顯高於建議者所推估之病人數成長趨勢，因此本報告認為建議者之人

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數推估方式可能無法真實反映出目標病人族群新發人數成長趨勢。

因此，在「新發」ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女推估上，本報 告直接以國健署 2011 至 2016 年癌登報告中 50 歲以上第Ⅳ期乳癌患者人數，以 複合成長率推估，再根據國外文獻中第Ⅳ期 ER/PR(+)/HER-2(-)之比例[3]，推未 來五年人數新發病人數為第一年約 560 人至第五年約 830 人。

2. 「復發」ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女

建議者並未說明產學合作在癌登資料庫中之推估過程，因此本報告難以驗證 其正確性；另外，建議者引用國外第Ⅰ至Ⅲ期乳癌患者復發為遠端轉移比例[4]

推估早期乳癌患者復發為轉移性乳癌婦女之人數，但經本報告檢視該文獻，發現 建議者所引用參數未考慮各期別乳癌基因亞型在復發為遠端轉移比例略有不 同。從過去文獻可知「ER/PR(+)/HER-2(-)」之病人群相較於其他乳癌基因亞型 有較好的癒後[5]，因此本報告認為應以各期別「ER/PR(+)/HER-2(-)」之遠端轉 移發生率來推估本品目標病人群人數才較為合理。

本報告修改上述不確定參數，以 2011 至 2016 年癌登報告中第Ⅰ至Ⅲ期之人 數 、 台 灣 第 Ⅰ 至 Ⅲ 期 「 ER/PR(+)/HER-2(-) 」 比 例 [6] 及 第 Ⅰ 至 Ⅲ 期

「ER/PR(+)/HER-2(-)」5 年無遠端轉移復發存活率（5-year distant recurrence-free survival rate ） [7] 轉 換 為 年 度 遠 端 轉 移 復 發 率 ， 推 估 未 來 五 年 「 復 發 」 ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女患者數。

由於目前國內在早期乳癌 ER/PR(+)/HER-2(-)復發為遠端轉移性乳癌之發生 率的研究仍然相當有限，且多執行於單一醫院，並排除未接受乳房全切除或乳房 保留手術患者；本報告考量「復發」ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦 女病人數推估具有相當的不確定性，但對本品目標病人數推估具有相當大的影 響，因此另外進行臨床專家意見諮詢；而相關臨床專家指出仍建議可透過本品 PALOMA-2 試驗收納病人特性推估「復發」比率，因基於本品臨床試驗採盲性 和隨機分派，故仍具有一定之參考性。因此本報告將另以敏感度分析呈現此部分 之推估結果。

3. 「新發」及「復發」之 ER/PR 為 2+或 3+及 HER-2 Fish 檢測為陰性的停經 後轉移性乳癌婦女合計人數

在ER/PR(+)為強陽性（ER/PR2+或3+）及HER-2(-)需經由HER-2 Fish檢測為 陰性之病人比例推估上，建議者僅依專家意見進行推估；本報告參考其他臨床專 家意見及國外相關文獻[8]，認為建議者此參數之推估應屬合理，但於諮詢過程 可以理解此參數推估具有高度的不確定性，因此本報告暫以國外文獻中荷爾蒙受

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體（ER/PR）陽性中強陽性之佔率進行推估，並於後續報告中以臨床專家建議進 行敏感度分析。

綜合上述，本報推估“ER/PR(+)為強陽性（ER/PR為2+或3+）及HER-2 Fish 檢測為陰性之停經後遠端轉移乳癌婦女”為第一年約630年至第五年約850人。

（三）本品使用人數

建議者在推估本品使用人數時，以本品臨床試驗內部資料中試驗組於第一 至第二年無疾病存活比例加權推估每年本品使用人年，但此參數非公開資料，本 報告難以驗證其正確性。另因臨床試驗在每個治療週期的第一天會評估生命徵象 (vital signs)，但本品之給付規定以採事前審查以每 24 週審查一次，受限於測量 時間的差異，實際臨床使用人數比例可能會高於本品試驗結果。

考慮本品給付規定中「每 24 週須檢附療效評估資料再次申請，疾病惡化即 不得再次申請」之條件，本報告以本品 PALOMA-2 試驗中本品之無惡化存活率

（probability of progression free-survival）推估第一年續用至第二年之比例，並以 建議者設定之本品市場滲透率推估未來五年本品新增用藥個案數為第一年約 290 人至第五年約 430 人，因病人可能用藥超過一年，因此每年實際用藥人數為 第一年約 290 人至第五年約 730 人。

（四）本品年度藥費

基於建議者建議之本品每人最高給付上限金額為商業機密，本報告將不予 揭露，暫以建議者所提出本品建議給付價格、仿單建議用法用量及以給付規定每 次核准 24 週作為本品藥費估算基礎，並設定本品每人最高給付上限 24 個月，推 估未來五年本品年度藥費為第一年約 2.3 億元至第五年約 5.8 億元。

（五）整體財務影響

因建議者所使用參數來自本品臨床試驗之內部資料(非公開資訊)，本報告難 以驗證。此外，建議者在推估原情境之芳香環轉化酶抑制劑之每日藥費時，納入 Femara (letrozole)、Arimidex (anastrozole)及 Aromasin (exemestane)等三種藥品，

但就目前健保給付規定，Aromasin (exemestane)藥品限用於「限停經後或卵巢切 除後，且女性荷爾蒙受體(estrogen receptor)陽性之晚期乳癌病患，經使用

tamoxifen 無效後，方可使用」，與本品之臨床地位不同。另外，建議者假設 Femara (letrozole)、Arimidex (anastrozole)及 Aromasin (exemestane)等三種藥品市占率相 當進行加權推估芳香環轉化酶抑制劑之每日藥費，但經驗證停經後乳癌患者，目 前病人主要使用 Femara (letrozole)作為第一線之治療，因此建議者以三種藥品市

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占率相當所推估之費用並不合適。

原情境之年度藥費之推估，本報告考量本品 PALOMA-2 試驗中單獨使用芳 香環轉化酶抑制劑無惡化存活期為 14.5 個月，推估第一年續用至第二年之使用 芳香環轉化酶抑制劑人數；此外，另依 2017 年 50 歲乳癌女性患者初始使用 letrozole 或 anastrozole 治療及當年和前一年未進行乳癌切除或保留手術之使用比 例，加權估算芳香環轉化酶抑制劑每日藥價，推估原情境之年度藥費第一年約 1,100 萬元至第五年約 1,500 萬元。

在新情境藥費扣除原情境藥費後，本報告推估當本品納入健保給付，整體財 務影響第一年約 2.3 億元至第五年約 5.8 億元。

（六）敏感度分析

1. 敏感度分析一︰若「本品市佔率」由原本 46%至 50%調整為 100%時，本品 使用人數第一年約 630 人至第五年約 1,460 人，本品年度藥費第一年約 5.1 億元至第五年約 11.8 億元，整體財務影響第一年約 5.1 億元至第五年 11.8 億 元。

2. 敏感度分析二︰依臨床專家意見「“復發”ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性 乳癌婦女病人數推估」改以本品 PALOMA-2 試驗收納病人特性進行推估「復 發」之病人數，推估未來五年「復發」ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳 癌婦女患者數為第一年約 1,200 人至第五年約 1,800 人，與基礎個案其他假設 不變下，預估本品使用人數第一年約 490 人至第五年約 1,340 人，預估本品 年度藥費第一年約 3.95 億元至第五年約 10.8 億元，整體財務影響第一年約 3.96 億元至第五年約 10.9 億元。

3. 敏感度分析三︰依臨床專家意見「荷爾蒙受體陽性中強陽性（ER/PR2+或 3+）

佔率」約為 80%至 50%，當此參數由 89%調降至 50%時，未來五年整體財務 影響第一年約 1.3 億元至第五年約 3.3 億元。

四、經濟評估結論

在財務影響方面，由於建議者使用層層套疊推估方式與實際人數有誤差外，

所引用參數有誤植之情況，且未依送審時間更新推估之年度，以及未以最新公開 癌登年報之參數推估；另在復發病人數之推估上，所引用之參數並未說明分析流 程及推估過程，因此本報告難以驗證其正確性，上述因素，使建議者在推估本品 目標病人群時，可能存在相當的不確定性和偏誤。

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本報告修正相關參數後，依建議者所假設本品市場滲透率及同時考量當年度 及前一年可能續用之人數後，推估本品未來五年新增用藥個案數為第一年約 290 人至第五年約 430 人，且考量用藥可能會超過一年，因此每年實際用藥人數為第 一年約 290 人至第五年約 730 人，本品年度藥費第一年約 2.3 億元至第五年約 5.8 億元，對健保整體財務影響為第一年約 2.3 億元至第五年約 5.8 億元。

由於「本品市佔率」、「“復發”ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女 病人數推估」及「荷爾蒙受體（ER/PR）陽性中強陽性之佔率」之參數推估具高 度不確定性，若分別調整上述參數，則未來五年整體財務影響範圍為第一年約1.3 億元至第五年約11.8億元。

健保署藥品專家諮詢會議後更新之財務影響評估

本案經 2019 年 8 月健保署藥品專家諮詢會議討論後修改相關給付規定，另 ribociclib 成分藥品 Kisqali 200mg Film-Coated Tablets 已於 2019 年 9 月公告將於 2019 年 10 月 1 日納入健保給付，同時公告最新之「9.72.CDK4/6 抑制劑藥品給 付規定」，因此本報告根據最新公告之給付規定，同時將 ribociclib 藥品納入考 量，本品將新增於與芳香轉化酶抑制劑併用，並同時可能取代已納入給付之 ribociclib 藥品，綜合上述重新估算財務影響，推估本品未來五年新增用藥個案數 為第一年約 310 人至第五年約 530 人，且考量用藥可能會超過一年，因此每年實 際用藥人數第一年約 310 人至第五年約 890 人，本品年度藥費第一年約 2.5 億元 至第五年約 7.2 億元，對健保整體財務影響為第一年約-0.1 億元至第五年約-0.3 億元。

由於「“復發”ER/PR(+)/HER-2(-)的停經後轉移性乳癌婦女病人數推估」及「荷 爾蒙受體（ER/PR）陽性中強陽性之佔率」之推估具高度不確定性，因此本報告 進一步調整兩參數進行敏感度分析，預估未來五年整體財務影響範圍為第一年約 -0.2億元至第五年約-0.6億元。

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參考資料

1. 國家發展委員會. 中華民國人口推估（105 年至 150 年）. 國家發展委員 會.

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7. Chen Y-Y, Tseng L-M, Yang C-F, Lien P-J, Hsu C-Y. Adjust cut-off values of immunohistochemistry models to predict risk of distant recurrence in invasive breast carcinoma patients. Journal of the Chinese Medical Association 2016;

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8. Qureshi A, Pervez S. Allred scoring for ER reporting and it's impact in clearly distinguishing ER negative from ER positive breast cancers. Journal Pakistan Medical Association 2010; 60(5): 350.

愛乳適膠囊 75 毫克、100 毫克、125 毫克 (Ibrance Capsules 75mg、100mg、125mg)

醫療科技評估報告

「藥物納入全民健康保險給付建議書-藥品專用」資料摘要

藥品名稱 Ibrance Capsules 75mg、

100mg、125mg

成分 Palbociclib

建議者 輝瑞大藥廠股份有限公司

藥品許可證持有商 輝瑞大藥廠股份有限公司

含量規格劑型 Palbociclib 75mg/100 mg/125 mg capsules 主管機關許可適應症

a

1. 對於荷爾蒙受體為陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2)呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌之停經後婦女，

IBRANCE 可與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor)合併使 用。

2. 對於雌激素受體為陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2)呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌之婦女，IBRANCE 可合 併 fulvestrant 用於先前曾接受過內分泌治療者。 說明：停經前/

停經前後(pre/perimenopause)婦女，接受內分泌治療應合併黃體 生成素-釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone；LHRH) 致效劑。

建議健保給付之適應 症內容

對於停經後之局部晚期或轉移性乳癌且雌激素受體(ER)呈陽 性、第二型人類表皮生長因子接受體(HER2)呈陰性，適合以 letrozole 做為第一線治療之婦女，IBRANCE 可與 letrozole 合 併使用。

建議健保給付條件 ■無

□有，

建議療程

建議者自評是否屬突 破創新新藥

□非突破創新新藥

■突破創新新藥 健保是否還有給付其

他同成分藥品

■無同成分（複方）健保給付藥品

□有，藥品名為 ，從民國 年 月 日起開始給付

a來源出處：衛生福利部食品藥物管理署西藥、醫療器材、化粧品許可證查詢.

http://www.fda.gov.tw:8080/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=52027103 Accessed December

醫療科技評估報告摘要

摘要說明：

一、 參考品：本案建議者以突破創新新藥提出申請，不需核價參考品。但若審議認定 不為第一類新藥，本報告綜合考量最新版之國際臨床指引建議、我國健保給付規 定、樞紐試驗對照品、間接比較及 ATC 碼等因素，建議可能的療效參考品為：

letrozole、anastrozole、lapatinib 及 everolimus。

二、 主要醫療科技評估組織之給付建議：如表二。

三、 相對療效與安全性（人體健康）：

(一) 與單一 letrozole 直接比較試驗

一項雙盲設計、隨機分派樞紐試驗(PALOMA-2)。針對未曾接受過治療之停經後罹 患晚期或轉移性乳癌，且荷爾蒙受體陽性(ER positive)、第二型人類表皮生長因子接 受體(HER2)呈陰性之病人，合併 palbociclib, letrozole 治療相較於 letrozole 治療之相 對療效與安全性。在結果部分，主要療效指標為無疾病惡化存活期，合併 palbociclib, letrozole 治療組達到中位數無疾病惡化存活期為 24.8 個月(95% CI, 22.1 to not estimate)相較於安慰劑，letrozole 組之 14.5 個月(95% CI, 12.9 to 17.1)，兩組之 hazard ratio for disease progression or death 為 0.58 (95% CI, 0.46 to 0.72；P< 0.001)。

(二) 間接比較

一篇由 Chirila 等人於 2017 年發表於 Current Medical Research and Opinion 之網絡統 合分析，此研究比較合併 palbociclib, letrozole、anastrozole 1mg、letrozole 2.5mg 及 tamoxifen 20mg。在結果部分，合併 palbociclib, letrozole 相較於其他治療如：letrozole 2.5mg、tamoxifen 20mg

^b

^c

四、 醫療倫理：無系統性收集之相關資訊可供參考。

五、 成本效益：

建議者並未針對本次給付建議提出國內藥物經濟學研究。加拿大 pCODR 去年 11 月的 最近一次公告，認為在廠商的建議價格下，本品與 letrozole 合併使用相較於單一使用 letrozole 是不具有成本效益的(官方估計之 ICER 值為 295,925~745,78 5 加幣

/QALY)，且廠商低估了可觀的財務衝擊。澳洲 PBAC 今年 3 月的公告認為本品與非

b主管機關核可之適應症：對某些類型乳癌之輔助治療。

c主管機關核可之適應症：治療停經後婦女晚期乳癌。其療效對於雌激素接受器陰性之病患尚未

被證實，除非這些病患曾經對 TAMOXIFEN 有陽性反應。輔助治療停經後婦女且荷爾蒙接受器 為陽性的早期侵犯性乳癌。輔助治療已使用 tamoxifen 2-3 年之停經後婦女且荷爾蒙接受器為陽 性的早期乳癌。

類固醇芳香酶抑制劑(non-steroidal aromatase inhibitor, NSAI)合併使用的成本效益具有 高度不確定性。英國 NICE 於今年 11 月公告的報告，初步決議顯示雖然其 ICER 值仍 有些不確定性，但是符合英國國民健康服務(National Health Service,NHS)成本效益的 範圍。

六、 財務影響：

本報告認為本品納入健保給付，將新增於 letrozole 之部份藥品市場，並可能會取代 anastrozole 藥品之部份市場。建議者在相關參數及假設具有不確定性，校正後第一年 約 330 人至第五人的 2,300 人，則本品與 letrozole 合併使用之年度藥費第一年約為 3 億 6 千萬元至第五年的 24 億 3 千萬元。若將新情境之年度總藥費與原情境之年度總 藥費相減，則整體的健保財務影響第一年約為 3 億 5 千萬元至第五年約 24 億 1 千萬 元。

敏感度分析：當本品與letrozole合併使用新增於letrozole單獨使用之市場滲透率調降至 第一年10%至第五年50%（低推估），則本品與letrozole合併使用人數，第一年約190 人至第五人的1,900人，整體的健保財務影響第一年約為2億元至第五年約20億1千萬 元；當市場滲透率提高至第一年30%至第五年70%（高推估），整體的健保財務影響第 一年約為5億5百萬元至第五年約28億1千萬元。

表一 本次提案藥品與目前健保已收載藥品（參考品）之比較資料

本案藥品 參考品 1 參考品 2

商品名 IBRANCE®

主成分/含量 Palbociclib 75mg/100

mg/125 mg - -

劑型/包裝 硬膠囊/鋁箔盒裝 - -

WHO/ATC

碼 L01XE33 - -

主管機關許 可適應症

1. 對於荷爾蒙受體為 陽性、第二型人類表 皮 生 長 因 子 接 受 體 (HER2)呈陰性之局部 晚期或轉移性乳癌之 停 經 後 婦 女 ， IBRANCE 可 與 芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 (aromatase inhibitor) 合併使用。

2. 對於雌激素受體為 陽性、第二型人類表 皮 生 長 因 子 接 受 體 (HER2)呈陰性之局部 晚期或轉移性乳癌之 婦女，IBRANCE 可合 併 fulvestrant 用於先 前曾接受過內分泌治 療者。 說明：停經前 / 停 經 前 後 (pre/perimenopause) 婦 女，接受內分泌治療 應合併黃體生成素-釋 放 激 素 (luteinizing hormone-releasing hormone；LHRH)致效 劑。

- -

健 保 給 付

條件 擬訂中 - -

健保給付價 擬訂中

廠商申請價： - -

仿 單 建 議 劑量與用法

建 議 劑 量 為 125mg palbociclib 每 日 一 次。

- -

療程

連續治療 21 天後停止 治療 7 天(以 28 天為一 週期)

- -

每療程

花費 擬訂中 - -

參考品建議理由（請打勾””）

具直接比較試驗

（head-to-head comparison） - - 具間接比較

（indirect comparison） - - 近年來，最多病人使用或使用量最多

的藥品 - -

目前臨床治療指引建議的首選 - -

其他考量因素，請說明： - -

註：若經審議認定本品屬於突破創新新藥，則表列之參考品僅供療效比較，而不做為核價之依據；若審 議認定本品尚不屬於突破創新新藥，則表列之參考品可做為療效比較及核價之依據。

表二 主要醫療科技評估組織之給付建議

來源 最新給付建議

CADTH/pCODR

（加拿大）

於民國 105 年 5 月公告一份初始建議 (initial recommendation)，

不建議給付 palbociclib 與 letrozole 合併使用做為荷爾蒙受體呈 陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(Her2)呈陰性、晚期乳癌 之停經後婦女之第一線內分泌治療。而後建議者依據最新且資 料較完善之第三期臨床試驗結果，重新提交申請，pCODR 於民 國 105 年 11 月 21 日公告一份最終建議(Final recommendation)。

pERC 建議給付 Ibrance

^®

PBAC（澳洲）

於民國 106 年 3 月公告，不建議 palbociclib 用於荷爾蒙受體呈 陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(Her2)呈陰性之晚期乳癌 的第一線內分泌治療。PBAC 提到，做為第一線治療的單一內 分泌治療(single agent endocrine therapy)對大部分病人來說已有 顯著的臨床效益，額外增加使用本治療會增加毒性，對整體存 活期之效果無法確定，且不確定對於何種條件的患者有最佳療 效，將 palbociclib 與 letrozole 合併使用於第一線治療之成本效 益具不確定性。

NICE（英國）

於民國 106 年 11 月公告初稿（TA915），此份完整報告預計於 12 月 20 日公告最終評議結果（final appraisal determination）。 NICE 初步決議，建議收載 palbociclib 與芳香環轉化酶抑制劑 (aromatase inhibitor)合併使用，用於治療荷爾蒙受體呈陽性、第 二型人類表皮生長因子接受體呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌 患者，做為初始荷爾蒙治療。

註：CADTH 為 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health 加拿大藥品及醫療科技評估機構的 縮寫；

pCODR 為 pan-Canadian Oncology Drug Review 加拿大腫瘤藥物共同評估組織的縮寫，於 2010 年成 立成為 CADTH 的合作夥伴，主要負責評估新腫瘤藥物的臨床證據及成本效益；

PBAC 為 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee 藥品給付諮詢委員會的縮寫；

NICE 為 National Institute for Health and Care Excellence 國家健康暨照護卓越研究院的縮寫。

【愛乳適膠囊 75 毫克、100 毫克、125 毫克】醫療科技評估 報告

報告撰寫人：財團法人醫藥品查驗中心醫藥科技評估組 報告完成日期: 民國 106 年 12 月 20 日

前言：

近年來世界各國積極推動醫療科技評估制度，做為新藥、新醫材給付決策參 考，以促使有限的醫療資源能發揮最大功效，提升民眾的健康福祉。醫療科技評 估乃運用系統性回顧科學實證證據的方式，對新穎醫療科技進行療效與經濟評 估。為建立一專業、透明、且符合科學性的醫療科技評估機制，財團法人醫藥品 查驗中心（以下簡稱查驗中心）受衛生福利部委託，對於建議者向衛生福利部中 央健康保險署（以下簡稱健保署）所提出之新醫療科技給付建議案件，自收到健 保署來函後，在 42 個日曆天內完成療效與經濟評估報告（以下稱本報告），做為 全民健康保險審議藥品給付時之參考，並於健保署網站公開。惟報告結論並不代 表主管機關對本案藥品之給付與核價決議。

本報告彙整國外主要醫療科技評估組織對本案藥品所作之評估結果與給付 建議，提醒讀者各國流行病學數據、臨床治療型態、資源使用量及單價成本或健 康狀態效用值可能與我國不同。另本報告之臨床療效分析僅針對本建議案論述，

讀者不宜自行引申為其醫療決策之依據，病人仍應與臨床醫師討論合適的治療方 案。

一、 疾病治療現況

乳癌為乳房乳腺細胞或乳小葉細胞產生不正常分裂、繁殖所形成之惡性腫 瘤。除了局部侵犯乳房組織外，更可能轉移至遠端組織，如：肺、骨骼、肝臟、

腻等器官，進而危害生命安全。大部分的乳癌源自乳管(80%)，小部份源自乳小 葉(約占 10%)，極少數乳房惡性腫瘤源自淋巴、血管、脂肪組織。從組織學上可 分為原位性及侵犯性乳癌。根據國外新發現之乳癌病例中，原位癌約占 30%，而 台灣的比例亦日漸增長。原位癌屬於分期上之零期乳癌，其預後較佳。唯臨床上 國內發現時期，已屬侵犯癌程度較多，故為了早期發現乳癌而加以治療，乳癌的 篩檢工作應更廣泛推廣[1, 2]。

依據世界衛生組織 (World Health Organization, WHO)公告之 2012 年全球癌 症統計(GLOBOCAN 2012)結果顯示，當年度全球共有 167 萬乳癌新發個案與 52 萬乳癌相關死亡案例，約占所有癌症新發個案的 11.9%(僅次於肺癌的 13%)、所 有癌症相關死亡的 6.4%(位列第五)。而亞洲國家中乳癌發生率為 21.2%(約 65 萬

人)、當年統計約 23 萬人死亡，占 12.8%(亦次於肺癌之 14.8%)[3]。

根據台灣 103 年癌症登記報告[4]顯示，女性及男性乳房惡性腫瘤發生個案 數分別占全部惡性腫瘤發生個案數的 11.41%及 0.05%，女性及男性乳房惡性腫 瘤死亡人數占全部惡性腫瘤死亡人數的 4.49%及 0.03%。發生率的排名於女性為 第 1 位、男性為第 33 位；死亡率的排名於女性為第 4 位、男性為第 36 位。民國 103 年初次診斷為女性及男性乳房惡性腫瘤者分別為 11,769 人及 48 人；當年死 因為女性及男性乳房惡性腫瘤者分別為 2,071 人及 12 人[4]。而由衛生福利部發 布之 105 年死因統計中，台灣的死亡率近十年來帄均上升 2.2%，癌症續居十大 死因首位，而以癌症分析之死亡率順序，女性乳癌順序仍排為第四位(18.41%)[5]。

乳癌的症狀最主要之臨床表徵為可觸摸之乳房硬塊。雖然大部分為良性，但 仍建議頇分辨良性或惡性。如所摸之硬塊形狀不規則、邊緣不清楚、乳頭凹陷或 不正常分泌物等現象，則頇懷疑乳癌。需進一步檢查，經過乳房超音波、乳房 X 光攝影以及細針抽吸細胞學檢查[2]。

乳癌分期的主要目的在確立治療方式的選擇、評估預後及比較不同治療方式 的結果。乳癌的分期是依據腫瘤大小(T)、腋下淋巴腺轉移與否(N)、遠處是否轉 移(M)的系統(美國癌症聯合會 AJCC，American Joint Committee of Cancer)，區分 為零期至第四期乳癌。復發或第四期乳癌屬於可以治療但通常無法治癒的疾病，

其治療目標是選擇毒性較小之藥物盡量延長病人的存活時間並維持生活品質 [6]。

針對 無法手術切 除 、 局部晚 期 、非發 炎 性 乳癌 (non-inflammatory breast cancer)，且病人的荷爾蒙受體陽性者，可能的治療方案包含內分泌治療或化學治 療 (anthracycline-based and taxane-based chemotherapy)。至於初始治療應選擇何 者開始，則因病人個人特性(月經狀態、身體狀況、其他共病、個人偏好)和腫瘤 特性(分期、生物標誌表現)而定。不過，一般而言，會優先選擇藥品毒性較小之 內分泌療法[6]。

針對這次建議者所申請之治療族群，以停經後罹患局部晚期或轉移性乳癌且 雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2)呈陰性之病 人族群，目前常見的荷爾蒙治療包括抗動情素（tamoxifen、fulvestrant）、aromatase inhibitor，和 megestrol acetate。傳統上，tamoxifen 是標準的第一線藥品，而 megestrol acetate 可當作第二線藥物使用。近年來的研究顯示，三種 aromatase inhibitor (以下簡稱 AI) 包括 anastrazole、letrozole 和 exemestane，在第二線使用 時都比 megestrol acetate 好。而在第一線使用上，anastrazole 和 letrozole 亦被證 實優於 tamoxifen[7]。對於停經後婦女之建議，目前皆建議使用內分泌治療於第 一線。

隨著臨床對生物細胞特性的越了解，研究人員發現，細胞生長有固定的周 期，而腫瘤細胞的細胞周期容易失去控制，從而發生惡性增殖。而乳癌細胞生長 特別仰賴細胞週期蛋白依賴型激酶 4 跟 6 (CDK4、CDK6) 兩個酵素，因此只要 阻斷這兩個酵素即可阻斷癌細胞生長路徑，使腫瘤細胞凋亡。實驗證實接受荷爾 蒙藥物，再加上 CDK4/6 的抑制劑，比單純使用抗荷爾蒙藥物效果更佳，相較 於化學治療亦具更少副作用[8]。

針對本次建議者所申請之條件，相關指引建議如後：

1. 美國國家癌症資訊網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 針對 停經後罹患局部晚期或轉移性乳癌且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類 表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性之病人族群於 2017 年發表更新指引，

病人於一年內未接受過內分泌治療，建議可考慮以下治療：AI 或 selective ER modulators/down-regulator；或本案藥品 palbociclib, letrozole 合併治療亦 或 ribociclib, letrozole 合併治療(Category 1)

^a

2. 根據美國臨床腫瘤學會( American Society of Clinical Oncology，ASCO)於 2016 年所發布之晚期乳癌治療指引，對於轉移性且荷爾蒙受體(HR)呈陽性 之病人，若先前未接受過輔助性內分泌治療，建議給予以下藥物為第一線治 療: AI (nonsteroidal preferred)或合併 AI, fulvestrant 亦或合併 AI, palbociclib 合併治療 (Type: evidence based, benefits outweigh harms; Evidence quality:

moderate; Strength of recommendation: intermediate)[10]。

3. 根據歐洲腫瘤學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)於 2017 年所發布之晚期乳癌治療指引，對於停經後罹患晚期乳癌且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性之病人族 群，建議應給予內分泌治療，然而實際數據顯示大部分的病人仍以化療為第 一線治療且療 效不佳 。以下為 ESMO 建 議治療 ：合併 AI, fulvestrant (2B/Weak recommendation, moderate quality evidence)、合併 CDK4/6 inhibitor (如 palbociclib), AI (需事先排除先前接受過輔助性內分泌治療且 12 個月內復 發之病人)(1A/Strong recommendation, high quality evidence)[11]。

藥品機轉[12]

本案藥品 palbociclib 是一種具高度選擇性及可逆性的週期素依賴性激酶

a NCCN Categories of Evidence and Consensus

Category 1: Based upon high-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.

Category 2A: Based upon lower-level evidence, there is uniform NCCN consensus that the intervention is appropriate.

Category 2B: Based upon lower-level evidence, there is NCCN consensus that the intervention is appropriate.

Category 3: Based upon any level of evidence, there is major NCCN disagreement that the intervention is appropriate.

(CDK) 4 和 6 的抑制劑。週期素 D1（cyclin D1）和 CDK4/6 是多種會導致細胞增 生之訊息傳遞路徑的下游[12]。此外，另外兩 CDK 4/6 抑制劑 (ribociclib、

abemaciclib) 也正在進行 phase II 臨床試驗。

透過抑制 CDK4/6 的作用，palbociclib 可阻止細胞從細胞週期的 G1 期進展 至 S 期，進而降低細胞增生的作用。利用一組已於分子層次徹底剖析的乳癌細 胞株測試 palbociclib，結果發現 palbociclib 對管狀乳癌具有高度的活性，尤其是 ER 陽性乳癌。在測試的細胞株中，視網膜母細胞瘤蛋白(retinoblastoma [Rb]

protein)減少會伴隨著 palbociclib 的活性減弱[12]。機轉分析顯示，palbociclib 與 抗雌激素藥品併用可抑制 Rb 磷酸化作用，從而增強 Rb 再活化作用，致使 E2F 訊 息傳遞降低及生長停滯。利用病人 ER 陽性乳癌異種移植模型(HBCx-34)所進行 的活體試驗顯示，palbociclib 與 letrozole 併用可進一步增強對 Rb 磷酸化的抑制 作用、下游訊息傳遞及劑量依賴性腫瘤生長抑制作用。

二、 疾病治療藥品於我國之收載現況

本藥品 Ibrance® (Palbociclib)已取得衛生福利部核准之適應症「1. 對於荷爾 蒙受體為陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(HER2)呈陰性之局部晚期或轉 移性乳癌之停經後婦女，IBRANCE 可與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor) 合併使用。 2. 對於雌激素受體為陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(HER2) 呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌之婦女，IBRANCE 可合併 fulvestrant 用於先前 曾接受過內分泌治療者。 說明：停經前/停經前後(pre/perimenopause)婦女，接受 內分泌治療應合併黃體生成素-釋放激素(luteinizing hormone-releasing hormone；

LHRH)致效劑」。建議者本次依據其樞紐試驗(PALOMA 2)結果，申請納入健保給 付並更新其規範為「對於停經後之局部晚期或轉移性乳癌且雌激素受體 (ER)呈 陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性，適合以 letrozole 做為 第一線治療之婦女，IBRANCE 可與 letrozole 合併使用」。

經由世界衛生組織藥品統計方法整合中心(WHO Collaborating Center for Drug Statistics Methodology)之 ATC/DDD Index 頁面中查證[13]，本案藥品之 ATC 分 類 碼 為 L01XE33 ， 屬 ANTINEOPLASTIC AND IMMUNOMODULATING AGENTS/ ANTINEOPLASTIC AGENTS/ OTHER ANTINEOPLASTIC AGENTS /Protein kinase inhibitors 之下。ATC 分類碼前五碼同屬「L01XE」者僅 lapatinib (L01XE07)

^b

^c

b主管機關許可適應症「在和 capecitabine 併用的情況下，TYKERB 適用於治療腫瘤有 HER2 (ErbB2)過度表 現之現象且曾接受 anthracycline、taxane 以及 trastuzumab 治療後病況惡化之後期或轉移性乳癌患者。在和 芳香酶抑制劑(aromatase inhibitor)併用的情況下，TYKERB 適用於治療 Her2/neu (ErbB2)過度表現，荷爾蒙 接受體呈陽性之轉移性乳癌患者，但未曾接受過 trastuzumab 或芳香酶抑制劑治療，且目前不打算進行化療

於衛生福利部食品藥物管理署之西藥、醫療器材、含藥化妝品許可證頁面查 詢[14]，以「晚期乳癌」、「轉移性乳癌」且針對停經後、雌激素受體 (ER)呈陽 性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性病人群以關鍵字查詢，與 本案藥品具有相近治療地位，於我國上市且獲健保收載之藥品，其相關給付規定 內容整理如表三。

表三 與本案藥品具有相近治療地位之藥品 ATC 分類碼

成分名

我國許可適應症 (僅摘要與乳癌相關)

劑型/

劑量 健保現行給付條件

L02BG03 Anastrozole

治療停經後婦女晚期乳癌。

其療效對於雌激素接受器陰 性之病患尚未被證實，除非 這 些 病 患 曾 經 對 TAMOXIFEN 有陽性反應。

輔助治療停經後婦女且荷爾 蒙接受器為陽性的早期侵犯 性 乳 癌 。 輔 助 治 療 已 使 用 tamoxifen 2-3 年之停經後婦 女且荷爾蒙接受器為陽性的 早期乳癌。

膜 衣 錠 /1 mg

1.停經後雌激素接受器為陽性 或不清楚之局部晚期或轉移性 乳癌第一線治療。

2.停經後婦女晚期乳癌，雌激素 接 受 器 為 陰 性 ， 但 曾 對 tamoxifen 有陽性反應者。

3.停經後婦女罹患早期侵犯性 乳癌，經外科手術切除後且雌 激素接受器為陽性，且有血栓 栓塞症或子宮內膜異常增生的 高 危 險 群 ， 而 無 法 使 用 tamoxifen 治療者。

備註：療程期間以不超過五年 為原則。血栓栓塞症或子宮內 膜異常增生的高危險群需符合 下列情形之一：

(1)有腻血管梗塞病史者。

(2)有靜脈血栓栓塞症病史者。

(3)有子宮異常出血病史，且「經 陰道超音波檢查」判定為子宮 內膜異常增生的高危險群。

L02BG04 Letrozole

接受抗動情激素治療失敗的 自然或人工停經後之末期乳 癌病人之治療，停經後之局

膜 衣 錠 /2.5 mg

1.接受抗動情激素治療失敗的 自然或人工停經後之末期乳癌 病人之治療、停經後之局部晚

之停經後婦女。」

c以 AFINITOR 為例，主管機關許可適應症「AFINITOR® 合併 exemestane 適用於治療荷爾蒙接受體陽性、

HER2 受體陰性且之前使用過 letrozole 或 anastrozole 復發或惡化之停經後晚期乳癌患者。AFINITOR® 適 用於進展性，無法切除或轉移性分化良好或中度分化(well-differentiated or moderately-differentitated) 之胰臟 神經內分泌腫瘤成人患者。AFINITOR® 適用於治療在經 VEGF-targeted 療法無效後之晚期腎細胞癌患 者。適用於治療無法切除、局部晚期或轉移之進展性、分化良好、胃腸道(GI)或肺部來源之非功能性神經 內分泌腫瘤(NET)成人患者。」

部晚期或轉移性乳癌婦女病 人之第一線治療用藥。荷爾 蒙 接 受 器 呈 陽 性 及 LN metastasis positive 之乳癌病 人作為 Tamoxifen 輔助療法 之後的延伸治療。停經後荷 爾蒙接受器呈陽性反應的初 期乳癌病人之輔助與治療。

期或轉移性乳癌婦女病人之第 一線治療用藥。

2.停經後且荷爾蒙接受體呈陽 性 ， 有 淋 巴 結 轉 移 之 乳 癌 病 人，作為 tamoxifen 治療五年 後的延伸治療，且不得與其他 aromatase inhibitor 併用。使用 時需同時符合下列規定：

(1)手術後大於等於 11 年且無 復發者不得使用。

(2)每日最大劑量 2.5mg，使用 不得超過四年。

3.停經後且荷爾蒙接受體呈陽 性之早期乳癌病人，經外科手 術切除後之輔助治療，且不得 與 tamoxifen 或其他 aromatase inhibitor 併用。使用時需同時 符 合 下 列 規 定 ： (98/11/1 、 99/9/1、102/8/1)

(1)每日最大劑量 2.5mg，使用 不得超過五年；

(2)若由 tamoxifen 轉換使用本 品，則使用期限合計不得超過 5 年。

4. 病 歷 上 應 詳 細 記 載 手 術 資 料、病理報告(應包含 ER、PR 之檢測結果且無復發現象)及 用藥紀錄(如 tamoxifen 使用五 年證明)。

L02BG06 Exemestrane

具有雌激素受體陽性之停經 婦女，使用 Tamoxifen 至少 2 年之早期侵犯性乳癌的輔助 治療。已接受抗雌激素而無 效之停經婦女晚期乳癌

膜 衣 錠 / 25mg

1.限停經後或卵巢切除後，且女 性 荷 爾 蒙 受 體 (estrogen receptor) 陽 性 之 晚 期 乳 癌 病 患，經使用 tamoxifen 無效後，

方可使用。

2.具有雌激素受體陽性之停經 婦女，使用 tamoxifen 至少兩 年之高危險早期侵犯性乳癌的 輔助治療，且不得與 tamoxifen

或其他 aromatase inhibitor 併 用。

使用時需同時符合下列規定：

(105/8/1)

(1) 病歷 上應詳 細記載 手術資 料、病理報告(應包含 ER、PR 之檢測結果且無復發現象)。

(2) 本案 藥品使 用不得 超過三 年。

L01XE10 Everolimus

AFINITOR® 合 併 exemestane 適 用 於 治 療 荷 爾蒙接受體陽性、HER2 受 體 陰 性 且 之 前 使 用 過 letrozole 或 anastrozole 復 發或惡化之停經後晚期乳癌 病人。 AFINITOR® 適用於 進展性，無法切除或轉移性 分 化 良 好 或 中 度 分 化 (well-differentiated or moderately-differentitated) 之胰臟神經內分泌腫瘤成人 病人。

錠劑/

5 mg、

10 mg

與 exemestane 併用，作為已無 適當之化學治療可供選擇，而 先前已使用過非類固醇類之芳 香環酶抑制劑治療無效，而未 曾使用 exemestane 之轉移性乳 癌，屬於荷爾蒙接受體陽性、

HER2 受體陰性且尚未出現其 他器官症狀之病人的第一線治 療。

需經事前審查核准後使用，每 次申請之療程以 3 個月為限。

L02BA01 Tamoxifen

轉移性乳癌之治療、乳癌手 術後之輔助療法。

錠 劑 / 10 mg、20 mg

已收載

L02BA02

Toremifene 轉移性乳癌 錠 劑 /60 mg

限用於停經後，且女性荷爾蒙 接受體(estrogen receptor)為陽 性之轉移性乳癌病患。

L02BA03 Fulvestrant

治療已接受輔助抗雌激素療 法，但疾病仍復發，或使用 抗雌激素療法但疾病仍惡化 的停經婦女，且其雌激素受 體為陽性的局部晚期或轉移 性乳癌。

注 射 液 /50mg/

ml

建議收載中

L01XE33 Palbociclib (本案藥品)

1. 對 於 荷 爾 蒙 受 體 為 陽 性、第二型人類表皮生長因 子 接 受 體 (HER2) 呈 陰 性 之

膠 囊 /75 mg 、

建議收載中

局部晚期或轉移性乳癌之停 經後婦女，IBRANCE 可與 芳 香 環 轉 化 酶 抑 制 劑 (aromatase inhibitor) 合 併 使 用。

2. 對 於 雌 激 素 受 體 為 陽 性、第二型人類表皮生長因 子 接 受 體 (HER2) 呈 陰 性 之 局部晚期或轉移性乳癌之婦 女 ， IBRANCE 可 合 併 fulvestrant 用於先前曾接受 過內分泌治療者。 說明：停 經 前 / 停 經 前 後 (pre/perimenopause)婦女，接 受內分泌治療應合併黃體生 成 素 - 釋 放 激 素 (luteinizing hormone-releasing

hormone；LHRH)致效劑

100mg

、 125mg

三、 療效評估報告（含文獻回顧摘要）

本報告主要參考 CADTH/pCODR、PBAC 及 NICE 之醫療科技評估報告及建 議 者 提 供 之 資 料 ； 視 需 要 輔 以 其 他 醫 療 科 技 評 估 組 織 報 告 或 Cochrane/PubMed/Embase 相關文獻，以瞭解主要醫療科技評估組織之給付建議 及目前相關臨床研究結果。

來源 報告日期

CADTH/pCODR

（加拿大）

pCODR 於 2016 年 11 月 21 日公告一份最終建議(Final recommendation) ， 建 議 給 付 Ibrance

^®

PBAC（澳洲）

於 2017 年 3 月公告，不建議 palbociclib 用於荷爾蒙受體 呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體(Her2)呈陰性 之晚期乳癌的第一線內分泌治療。

NICE（英國） 於 2017 年 11 月公告初稿（TA915），此份完整報告預計

於 12 月 20 日 公 告 最 終 評 議 結 果 （ final appraisal determination）。NICE 初步決議，建議收載 palbociclib 與芳香環轉化酶抑制劑(aromatase inhibitor)合併使用，用 於治療荷爾蒙受體呈陽性、第二型人類表皮生長因子接 受體呈陰性之局部晚期或轉移性乳癌患者，做為初始荷 爾蒙治療。

其他實證資料 SMC (蘇格蘭)於 2017 年 12 月 11 公告。

Cochrane/PubMed/Embase 的搜尋結果。

建議者提供之資料

註：SMC 為 Scottish Medicines Consortium 蘇格蘭藥物委員會的縮寫。

(一) CADTH

（加拿大）[15, 16]

加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會(pCODR Expert Review Committee , pERC) 於 2016 年 5 月發表針對建議者提出「本案藥品用於第一線治 療，合併 letrozole 使用於停經後之晚期乳癌且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型 人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性之婦女。」評估結果，委員決議不建 議納入給付。委員會對於建議者所提之第二期樞紐試驗(PALOMA-1)呈現之整體 存活期（overall survival, OS）、無疾病惡化存活期（pregression free survival, PFS）

以及病人生活品質結果存有疑慮，認為本案藥品合併 letrozole 與單獨使用 letrozole 之相對療效證據不明確。同時，對於本案藥品所提之可滿足目前醫療上 未滿足需求之條件也不明確。且委員認為合併 palbociclib, letrozole 合併治療對 建議族群並未達到經濟效益。在決議本案時，委員獲知近期即將發表第三期樞紐 試驗結果(PALOMA-2)，因此委員會也建議當證據更加完整時可重新申請納入給 付。

委員此次評估主要以 PALOMA-1 第二期樞紐試驗結果進行討論，此試驗比 較合併 palbociclib, letrozole 與 letrozole 之療效與安全性。委員同意 letrozole 為 合適比較品。但委員對於此試驗有些疑慮：如試驗納入人數過少(n=165)、且第 二期開放式作業試驗所取得之結果並不是為了獲得法規單位的核准而進行之查 驗登記用臨床試驗、加上大量試驗偏差（protocol deviation）。委員認為試驗結果 中合併 palbociclib, letrozole 達到無疾病惡化存活期的比例於統計上顯著高於單 獨使用 letrozole，可能是使用了單一樣本假設推定(one-side alpha level)而造成此 差異性；委員更察覺到，雖然尚未成熟，但兩組整體存活期並無明顯差異；更無 法從此試驗結果看出病人生活品質改善程度。委員同意合併 palbociclib, letrozole 具抗癌效果，但其他結果仍需更多實證佐證。

在安全性評估上，委員發現合併 palbociclib, letrozole 比單獨 letrozole 治療具 更高的不良反應比例，常見的不良反應為：嗜中性白血球低下、倦怠、貧血、噁 心及禿髮。委員認為 palbociclib 之不良反應與其他內分泌治療不同，雖然於臨床 上可以藉由劑量調整來降低不良反應，但仍需密切追蹤病人，因此雖然 palbociclib 為口服劑型，但因為需要密切監控其不良反應反而使許多偏遠病人不易接受此治 療。

委員也同意加拿大腫瘤藥物共同評估組織之臨床指導小組(pCODR Clinical Guidance Panel, CGP) 所 提 之 大 型 第 三 期 樞 紐 試 驗 (PALOMA-2) 中 比 較 合 併 palbociclib, letrozole 與 letrozole 為第一線治療於晚期或轉移性乳癌病人所呈現結 果如療效、安全性以及生活品質將具更大意義。雖然在審查時已透過媒體了解到 PALOMA-2 已達到主要評估指標(無疾病惡化存活期)，但考量到審查的嚴謹度，

無法將此訊息納入考量。加拿大腫瘤藥物共同評估組織之專家審查委員會仍建議 當 PALOPMA-2 試驗結果完全公開時，建議者可再次提出申請。

而病人代表團體(Patient advocacy group)也回應，對於罹患晚期或轉移性乳 癌，且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰 性病人來說，新藥可延緩疾病惡化、降低毒性以及改善或維持目前生活品質，如 新藥療效更佳，病人願意承擔更多的不良反應。但以目前委員所收到的試驗結果 而言，合併 palbociclib, letrozole 治療似乎只能部分滿足病人需求。

委員認為本案藥品合併 letrozole 治療並不比單一 letrozole 治療更具經濟效 益。雖然委員也考慮提出給付方案，但 PAG (pCODR Provincial Advisory Group) 委員認為，本案藥品之高價位、大量病人族群以及可能造成的藥物浪費，以及增 加的醫療照護費用為目前加拿大醫療體系可能面對的難題。建議者所提出之預算 衝擊分析可能低估了本案藥品上市後的市占率。目前第一線 AI 藥品已有 anastrozole、exemestane 和 letrozole。因此，如果通過給付本案藥品，對於第一 線用藥成本將會升高。此外，委員對於建議者所提供之網絡統合分析，比較合併 palbociclib, letrozole 與其他藥品如 anastrozole、exemestane 以及 tamoxifen；委員 認為因 PALOMA-1 試驗結果不明確造成此網絡統合分析具限制性而無法達到準 確的結論。

建議者於 2016 年 6 月再次提出申請「用於第一線治療，合併 letrozole 使用 於停經後之晚期乳癌且雌激素受體 (ER)呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受 體 (HER2) 呈陰性，且未接受過治療之轉移性乳癌婦女」。而 pERC 委員審議後 提出，待建議者提出調降經濟成本方案後，即建議納入給付。

委員此次同意的原因在於建議者已提出 PALOMA-2 試驗中相關證據。委員 認為合併 palbociclib, letrozole 於臨床上表現優於單一 letrozole 治療，如無疾病惡

化存活時間延長、治療反應率（objective response rate, ORR）提升、且合併可耐 受之不良反應。委員也指出病人生活品質改善以及整體存活期尚無明顯證據。但 pERC 委員同意這項治療因為可以延後疾病惡化將可部分滿足病人期待。

委員的審議仍以 PALOMA-1 及 PALOMA-2 試驗結果為主。PALOMA-2 試 驗提供了新事證，證明如同 PALOMA-1 試驗，接受合併 palbociclib, letrozole 治 療病人群於臨床指標結果優於接受單一 letrozole 病人群。而對於合併治療所產生 的不良反應皆可以降低劑量、暫時中斷治療等改善。因上述原因委員認為合併 palbociclib, letrozole 具中度臨床淨效益。

對於臨床評估指標，由 PALOMA-2 試驗結果看來，無疾病惡化存活期 (pregression free survival，PFS)於合併治療組明顯優於單一治療組。合併治療組(合 併 palbociclib, letrozole)中位數 PFS 為 24.8 個月相較於單一治療組(letrozole)之 14.5 個月(HR 0.58；95%CI 0.46 to 0.72；one-sided P < 0.000001)；而這 10 個月的 差異與 PALOMA-1 試驗結果相同；而其他次要評估指標如整體反應率、治療反 應持續時間（duration of response）、疾病控制/臨床效益皆傾向於合併治療組。雖 然整體存活率尚未達到，但委員會大部分成員同意現階段觀察到的無疾病惡化存 活期效益已具臨床意義。

對於病人生活品質改善，PALOMA-1 試驗並未評估，僅 PALOMA-2 試驗以 不同生活品質量表評估，但由於這些量表皆具限制，且並未依個案做校正，因此 委員認為對於試驗結果頇小心判讀。

常見的不良反應為嗜中性白血球低下、禿髮、倦怠、噁心以及貧血。兩試驗 中最常見 grade 3-4 不良反應為嗜中性白血球低下: 兩試驗(PALOMA-1 及 PALOMA-2)中，合併治療組比例為 54%及 55%，相較於單一治療之 1%及<1%。

同時在 PALOMA-2 試驗中，也發現因嗜中性白血球低下而導致發燒合併治療組 為 1.6%，相較於單一治療組織 0%。

建議者同時提出一份網絡統合分析，將其他第一線用藥一起納入分析，但由 於各個限制不一，且每試驗皆具差異性，因此 pERC 委員同意加拿大腫瘤藥物共 同評估組織之臨床指導小組之審議結論，認為解讀此份報告結果頇謹慎。

審查的臨床醫師也針對本案藥品提出意見，對於尚未達到 OS 及無長久安全 性資料，可能讓一些醫師不敢嘗試使用。但另一派醫師卻認為，因為可以延長無 疾病惡化存活期，因此可預期將會延長疾病控制期及延緩惡化；且對於不良反 應，這些醫師認為是可預期、暫時性且可以中斷治療來控制。

病人團體認為本案藥品將可能改善疾病控制以及生活品質、讓症狀得以緩 解，且認為本案藥品之不良反應為可耐受的。因此仍盼望納入本案藥品以增加一

項治療選擇。

(二) PBAC（澳洲）[17]

建 議 者 提 出 「 palbociclib 合 併 NSAI(non-steroidal aromatase inhibitor) 如 letrozole 或 anastrozole，以第一線治療用於停經後之晚期乳癌且雌激素受體 (ER) 呈陽性、第二型人類表皮生長因子接受體 (HER2) 呈陰性之婦女。」之納入條 件。PBAC 於 2017 年 3 月公告，因本案藥品之療效及經濟效益不明確而不建議 納入給付。

在審查本案藥品期間建議者提出 PALOMA-2 大型樞紐試驗結果正經由澳洲 醫療用品管理局(Therapeutic Goods Administration, TGA)審議中。PBAC 委員經由 TGA 第二次臨床審查報告中得知對於本案藥品 TGA 並未持正面態度。

建議者提出 NSAI (non-steroidal aromatase inhibitor)單一治療為此次申請之 比較品。PBAC 在審議時，認為以第一線用藥來說，本案藥品也可能取代 tamoxifen 以及 exemestane。然而無論在澳洲亦或美國之治療指引，對於大部分婦女的建議 為 NSAI 勝於 tamoxifen，且第一線治療的選擇需綜合考量療效、不良反應及病 人/醫師偏好。故以臨床角度思考的話，PBAC 委員同意建議者所提為合適比較 品。

同時建議者也提出到會說明，邀請臨床醫師講解 palbociclib 使用經驗，PBAC 委員認為具臨床意義。

消費者團體也針對本案藥品發表其意見，其中有個人意見以及病人團體意 見。病人意見中陳述 palbociclib 可改善其生活品質、可耐受之不良反應、延緩疾 病惡化、延緩至化療時間但價格昂貴。而病人團體聲稱，對於晚期乳癌病人，病 人需要更多的治療選項，同時應給予澳洲人民與其他國家相同治療選擇，也強調 palblciclib 為口服藥品，病人服藥便利性較高、相較於化療具較低的毒性以及可 延緩至接受化療的時間。而根據 Medical Oncology Group of Australia (MOGA)所 呈現之 European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS)

^b

建議者提供兩項樞紐試驗結果，比較 palbociclib，letrozole 與 letrozole 單獨 療法：

b Cherny NI, Sullivan R, Dafni U, et al: A standardised, generic, validated approach to stratify the magnitude of clinical benefit that can be anticipated from anti-cancer therapies: the European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale (ESMO-MCBS). Ann Oncol 26:1547-73, 2015.