動脈粥狀硬化形成的原因

動脈粥狀硬化的形成主要包刮四個階段。分別為(1)內皮功能不良 (endothelial dysfunction)、(2)脂肪條形成 (fatty-streak formation)、(3)複雜的 動脈粥狀硬化損傷的形成 (formation of an advanced, complicated lesion of atherosclerosis)、(4)不穩定的纖維斑塊形成 (unstable fibrous plaques in atherosclerosis)。

(一) 內皮功能不良 (endothelial dysfunction)

動脈粥狀硬化的發生是一個複雜且漸進式的致病過程。當血管內皮 細胞 (endothelial cell) 受到損害時，血管腔 (vascular lumen) 間隙增加，

使得低密度脂蛋白容易進入內皮細胞下間隙 (subendothelial space) 和內 膜 層 ， 之 後 受 到 內 膜 中 內 生 性 的 氧 化 因 子 如 ： 骨 髓 過 氧 化 酶 (myeloperoxidase)、一氧化氮合成酶 (nitric oxidesynthase) 以及血管壁所分 泌的活性氧化物族群 (reactive oxygen species, ROS) 氧化後形成氧化型 低密度脂蛋白 (ox-LDL) (76, 77, 91)，而 ox-LDL 的組成包括: oxidized phospholipids、phosphatidyl choline、modified apoB proteins、oxidized lipids 等，由於其具有細胞毒性，因此會促使血管內皮細胞（endothelium cell）

損傷，使內皮功能失調 (80)。當 cx-LDL 形成後會使白血球粘附分子 (1eukocyte adhesion mo1ecules) 及內皮細胞黏附分子 (endothelial adhesion molecules) (如: ICAM－1、VCAM-1、E-selectin、P-selectin) 分泌增加 (30, 36, 43)，並吸引單核球細胞黏附於血管腔表面，接著血管內皮細胞或 ox-LDL 所誘發的趨化分子 (chemotactic molecules) 如：MCP-1，MCP-1 接 受器 CCR-2 (CC chemokine receptor) 的作用，而將單核球細胞轉移進入 血管內膜 (16, 62, 69)。

(二) 脂肪條形成 (fatty-streak formation)

遷移入內膜的單核球，會變成活化的巨噬細胞 (marcophage)，並在 單核球群落刺激因子 (monocyte colony stimulating factor, M-CSF) 的刺激 下而加速分化成為巨噬細胞，並增加清道夫受體 (scavenger receptor) 的 表現 (例如: SRA，CD36)，與 ox-LDL 結合而增加巨噬細胞的吞噬，形 成泡沫細胞(foam-cells)，在動脈粥瘤 (atheroma) 中的巨噬細胞還會分泌 許多生長因子 (growth factor) 和細胞激素 (cytokine)，促進巨噬細胞的增 生 ， 使 得 傷 害 繼 續 進 行 並 複 雜 化 ， 而 granulocyte-macrophagec colony-stimulating factor (GM-CSF)，會刺激平滑肌細胞的增生與促使動脈 粥瘤的發炎反應加劇 (82, 101, 162)。接著血管壁中層的平滑肌細胞，受

foam cells 釋放的物質如: 纖維細胞生長因子 (fibroblast growth factor-2, FGF-2)、血小板源生長因子 (platelet-derived growth factor, PDGF)、腫瘤壞 死因子α (tumor necrosis factor-α, TNF-α) (14)、介白素-2 (interleukin-2, IL-2)、介白素-15 (interleukin-15, IL-15) 等因子刺激後，會往血管內層遷 移 (migration) 並增生 (proliferation)，以及造成血小板的黏附、聚集、T 細 胞的活化，並伴隨著發炎反應的發生，而這些堆積的泡沫細胞、單核球 細胞與大量的平滑肌細胞，共同形成所謂的脂肪條 (fatty streak) (101)。

(三) 複雜的動脈粥狀硬化損傷的形成 (formation of an advanced, complicated lesion of atherosclerosis)

巨噬細胞會與 intima 中 T cell 作用，使得 Th1、Th2 細胞造成一 連串的免疫反應 (immunologic responses) (73)，受到細胞激素 TNF (tumor necrosis factor)、介白素-1 (interleukin-1, IL-1) 等因子的影響，使得血管平 滑 肌 細 胞 增 生 並 轉 移 至 intima 。 並 且 也 開 始 合 成 細 胞 外 基 質 蛋 白 (extracellularmatrix proteins) 促使在血管腔形成纖維帽 (fibrous cap)，並覆 蓋著白血球、脂質、巨噬細胞及細胞壞死 (necrosis) 殘骸，漸漸的形成 壞死的區域 (necrotic core)，發展成動脈粥狀硬化斑塊 (plaque) (59)。

(四) 不穩定的纖維斑塊形成 (unstable fibrous plaques in atherosclerosis) 壞 死 核 心 區 產 生 鈣 化 (calcification) ， 而 形 成 所 謂 的 硬 化 斑 塊 (plaque)，持續的緩慢生長、增大突出於動脈管腔 (lumen)，導致破裂並 引起血小板 (platelets) 的吸附聚集。接著受到活化的巨噬細胞會分泌 MMPs 來分解細胞外的基質，並促使纖維帽變薄，硬化斑塊結構改變、

破裂 (rupture)，如此反覆的 rupture、凝血 (coagulation)，使得血塊增大 而阻塞動脈管徑，造成血流量減少、血流變慢，最後形成血管栓塞 (thrombosis) (43)。