第二章 文獻回顧
五、 肥胖、瘦體素與代謝症候群
(一) 代謝症候群
代 謝 症 候 群 (Metabolic syndrome) 又 稱 做 X 症 候 群 (Syndrome X)，在臨床上發現肥胖症、高血壓、血脂異常、胰島素拮抗 (Insulin resistance）、高尿酸血症等代謝異常，亦即在同一個人身上存在二個以 上的生理代謝異常的現象，並且會直接或間接的提高罹患心血管疾病發 生 (151)，至今此症狀也被稱為胰島素阻抗症候群 (Insulin resistance syndrome)、代謝異常症候症 (Dysmetabolic syndrome)、多項代謝症候 (plurimetabolic syndrome) 或致死性四重奏 (Deadly quartet) 等 (70, 85)。
(二) 肥胖
行政院及國際肥胖專案小組 (IOTF) 對肥胖的定義是: (1)過重：24
≦BMI＜27kg/m2；(2)輕度肥胖：27≦BMI＜30 kg/m2；(3)中度肥胖：30
≦BMI＜35 kg/m2；(4)重度肥胖：BMI≧35 kg/m2。腰圍則男性大於90公分 與女性大於80公分定義為肥胖 (19)。
肥胖的形成原因是相當複雜的，在飲食攝取的熱量超過身體消耗的 熱量，經生理代謝後轉變成脂肪的型式儲存並堆積在皮下、內臟器官和 腹 部 等 ， 其 中 又 以 內 臟 器 官 和 腹 部 的 脂 肪 組 織 對 健 康 影 響 較 嚴 重 (170)。而影響熱量不平衡的三大因素為食物的攝取、體內代謝速率以及 身體活動量，而肥胖是罹患心血管疾病、高血壓、糖尿病、痛風、大腸 癌、乳癌等疾病的危險因子 (95)，Framingham (2002) 研究發現過重的人 產生心血管疾病之相對危險性，在男性為1.21倍，在女性為1.20倍；肥胖 者產生心血管疾病之相對危險性，在男性為1.46倍，在女性為1.64倍，而 當男性體重增加20%時，罹患冠狀動脈心臟病的危險性增加86%，肥胖 婦女得冠狀動脈心臟病的機率則是正常體重婦女的3.6倍 (88)。
另外脂肪組織還會釋放多種胜肽 (peptides)、補體因子 (complement factors) 及細胞激素 (cytokines) 進入循環 (2)，而這些因子就是肥胖造成 糖尿病與心血管疾病等的主要因素 (60)，因此都再次的顯示出肥胖對心 血管疾病的影響性。
(三) 瘦體素 (Leptin)
瘦體素這個荷爾蒙是由167個胺基酸所組成的 (113)，是脂肪細胞上 分泌的荷爾蒙 (97)，最先是在 ob/ob 老鼠身上所發現的 (193)。ob/ob 老 鼠是一種先天肥胖的老鼠，他們在 ob/ob 老鼠身上發現一種由 ob 基因 控制合成的蛋白質，他們把這種蛋白質稱之為瘦體素。ob/ob 老鼠與體 重正常的老鼠比較明顯地缺乏瘦體素。另一種肥胖老鼠 (db/db) 老鼠體 內瘦體素的量卻是過高的。又有研究發現人類肥胖者血液中瘦體素濃度 比較高，且瘦體素的量與體脂肪量成正相關，因此人類的肥胖症與 db/db 老 鼠 類 似 ， 而 db/db 老 鼠 是 因 為 體 內 缺 乏 瘦 體 素 接 受 器 (Leptin receptor)，因此瘦體素濃度增高 (1, 34)。
一般相信瘦體素是傳遞身體中的脂肪量，到下視丘的訊息荷爾蒙，
當身體脂肪過多時，體內白色脂肪組織分泌的瘦體素濃度增加，表示血 清瘦體素濃度和體脂肪含量之間有高度的相關性 (2)，不過在胃的上皮 細胞和胎盤也會分泌少量的瘦體素 (118)，正常血清瘦體素值: 成人男為 0.66 ～ 5.63 ng/ml ， 成 人 女 為 2.67 ～ 13.66 ng/ml; 兒 童 男 為 0.78 ～ 7.42 ng/ml，兒童女為1.64～10.91 ng/ml，另外也有研究發現女性血清瘦體素 濃度比男性高出3到4倍 (102)，因此例如: 正腎上腺素、胰島素以及類固 醇荷爾蒙、生長荷爾蒙、雌激素等因子會刺激脂肪組織中瘦體素的合成
與分泌 (32, 33)。瘦體素經由下視丘來調控食物的攝取、能量的消耗以 及體內的代謝，並且也是代謝速率上的神經傳導物質 (190)。正常狀態 下，當瘦體素濃度增加，瘦體素會提高與下視丘 Leptin receptor 的作用，
並促使神經肽 Y (Neuropeptide Y, NPY) 的分泌減少，而提高交感神經系 統的活性，於是棕色脂肪組織的產熱作用增加，另一方面瘦體素會抑制 食慾中樞，故食物攝取減少之後，胰島素分泌則減少，脂肪的合成也會 減少 (34)。最近的研究也有指出瘦體素與冠狀動脈心臟病的相關性，若 體脂肪愈多，瘦體素分泌越多，因而抑制進食，達到飲食與體脂肪的平 衡，但當整個內分泌系統平衡失調，則在循環中便會出現負性回饋作 用，導致熱量攝取過量、引起脂肪堆積，造成不同程度的生理影響，例 如: 肥胖 (97)。先前的研究中發現到，肥胖者體內尚存有著瘦體素，因 此人類 ob 基因突變的機率很少 (21)。但是因 Leptin receptor 突變所引 起的肥胖者，卻有高的瘦體素濃度，而這 Leptin receptor 是可以與瘦體 素結合在一起的，只是不具有訊號傳遞的功能 (29)，不過血清瘦體素濃 度與體脂肪、體脂肪百分比以及脂肪含量呈正相關 (110, 153)，因此人 類的肥胖與瘦體素的不敏感性有關。另外瘦體素就像是 CRP 控制 ET-1 (endothelin-1) 和內皮細胞 NO 合成酶的生成以及導致 ROS 的累積 (94)。它會促進內皮細胞 (141) 和血管平滑肌細胞 (4) 的增生和遷移。
而 MCP-1在動脈內皮細胞上的表現是由於受到了瘦體素的刺激 (189)。
因此瘦體素經由瘦體素接受器的依賴路徑 (Leptin receptor-dependent pathway) 會增強斑塊的聚集和動脈血栓的形成 (94)，也會透過 M-CSF 的釋放而直接作用於巨噬細胞上 (107) 以及在高葡萄糖情況下提高巨 噬細胞中膽固醇的堆積 (136) 和促進血管新生作用 (164)。
(四) 瘦體素與肥胖
估計全世界有十憶的人口有過重的現象，而有三百萬的人口有肥胖 的現象。肥胖是現在唯一認為會造成許多代謝症候群的主因。對大部分 造成代謝症候群而言，動脈粥狀硬化是個獨立的危險因子。然而，在肥 胖人身上常會伴隨有冠心病的發生 (40, 45, 112, 123)。
有越來越多研究指出脂肪組織 (adipose tissue) 所分泌的荷爾蒙 adipokines 與肥胖是有相關性的，另外瘦體素是在脂肪組織上第一個被 認為導致肥胖和動脈粥狀硬化的重要因子，一般來說，血清瘦體素值在 肥胖人身上通常是高的，且它與身體質量指數、身體脂質百分率以及大 部分的脂質是有明確的關連性 (34, 110)。
雖然瘦體素扮演一個造成動脈粥狀硬化發生的角色，但大部分肥胖 的人下視丘會對瘦體素有阻抗的現象，而有關肥胖人周圍瘦體素的影響
目前仍不清楚 (115)。根據之前的假說認為在肥胖人身上觀察到瘦體素 的阻抗而導致無法抑制食慾。因為瘦體素被認為是很可能造成前動脈粥 狀硬化的原因，高瘦體素血症也可能造成其影響 (115)。
先前研究顯示胰島素 (insulin) 會增加脂肪細胞分泌瘦體素，因此血 漿中瘦體素與胰島素的相關性值得注意，而由於胰島素的阻抗和高胰島 素血症的發生，使瘦體素很難排除與動脈粥狀硬化的相關性，所以瘦體 素可能被認為是造成動脈粥狀硬化、高血壓和糖尿病的危險因子之一 (39, 119)。動脈粥狀硬化的形成上，發炎扮演一個重要的角色 (103, 191) 。因此發炎系統特別是 CRP 都是造成冠心病的危險因子，CRP 可 能會影響內皮細胞 NO 的產生、活化血管平滑肌細胞、促進單核球黏附 到內皮上 (185)。血漿中的瘦體素被證實與急性期的反應物 CRP、serum amyloid A (SAA) protein 具相關性，而這是在正常體重和肥胖人身上所觀 察到的，因此瘦體素可能與前發炎以及肥胖有關 (90, 183)。