多囊性卵巢症候群與肥胖間的關係

一、 肥胖特徵與治療方式

在PCOS患者中肥胖是普遍的現象，西方約有10%~65%的PCOS患者 被判定為肥胖，肥胖的人罹患PCOS會使胰島素抗性的現象更嚴重(Abate et al., 1995)，胰島素抑制肝臟製造SHBG，相對增加了游離睪固酮的濃度，

造成子宮內膜改變而不易受孕，也較容易出現男性化的表徵。此外，肥 胖的人脂肪組織過多，性腺外的雌酮(esterone; E1)轉化作用頻繁，過多的 雌酮會透過負迴饋機轉，抑制腦下垂體分泌FSH，間接又抑制卵巢排卵。

而週邊脂肪組織容易將雄性素轉化成雌二醇(estradiol; E2)，也增加了慢性 雌二醇刺激的時間，發生月經異常的機率大為增加。肥胖的人也由於血 中胰島素濃度增加，身體來不及反應而產生高胰島素血症，進而發展成 胰島素抗性現象。

肥胖的 PCOS 病人建議採用適當減重為首要治療方法，適度體重減 輕(減少原先體重 10%)已經被證實可以減少腹部脂肪、增加胰島素敏感性、

改善高血脂症及使月經週期恢復正常，是一個能成功有效改善代謝及荷 爾蒙不平衡的方法(Clark et al., 1998)。

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二、 脂肪荷爾蒙在 PCOS 中的角色

許多研究證據顯示，脂肪組織是一個典型的內分泌組織，會分泌許 多物質如脂肪酸、酵素、細胞素(cytokines)及許多荷爾蒙影響自己與其他 組織的生理功能。在脂肪組織分泌的蛋白質中，有些幾乎是完全由脂肪 組織所分泌，特稱為脂肪荷爾蒙(adipocytokine 或 adipokine)。以下介紹本 研究欲測物質瘦體素(leptin)與脂聯素(adiponectin)與 PCOS 間的關係。

(一) 瘦體素

瘦體素是由肥胖基因(ob gene)產生含有 146 個胺基酸的蛋白質，瘦體 素由脂肪組織分泌後，主要作用是將身體脂肪儲存情形回饋給下視丘的 瘦體素受體(leptin receptor)，為調節食慾的主要荷爾蒙。當分泌增加時，

可抑制食慾並增加能量消耗，瘦體素對肌肉或肝臟也可直接作用而改善 胰島素敏感性。雖然卵巢中的顆粒細胞也會分泌瘦體素，顯示瘦體素在 生殖功能上具有調控功能(Agarwal et al., 1999)。肥胖的人體內的瘦體素濃 度雖然比正常人高，但是食慾卻沒有被抑制，顯示他們可能產生瘦體素 抗性(leptin resistance)的情形。

在大多數的研究 PCOS 患者之瘦體素濃度與自己身體質量指數(body mass index; BMI)相近的健康人相較，並無顯著差異。但卻有研究發現在 身體質量指數判定為體重較輕的族群中，罹患 PCOS 的人較健康人有顯 著較高的瘦 體素濃 度，且瘦 體素濃 度 與身體質量 指數有 顯著正相 關

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(Brzecheffa et al., 1996)。而在人體誘導高血糖或低血糖狀態下，瘦體素分 泌在 PCOS 患者中是較少的，但不是由於血糖的狀態而改變，是由於體 內高胰島素而造成的，胰島素敏感性減弱也使得瘦體素分泌減少，這可 能是造成 PCOS 患者肥胖的原因(Ludwig et al., 2007)。

(二) 脂聯素(adiponecitn)

脂聯素(adiponecitn)是專門由白色脂肪細胞分泌的荷爾蒙，最近學者 對於其在抗發炎、抗動脈粥狀硬化的角色頗感興趣。過去研究已證實隨 著體脂肪比例的增加，循環中的脂聯素會隨之減少，而脂聯素濃度又與 肥胖及胰島素抗性間的關係呈現負相關，在人類兩者相關機制尚不清楚，

但在齧齒類動物發現胰島素對脂聯素基因表現具有促進調節的作用，在 進食後脂聯素表現沒有變化(Yang et al., 2001)。脂聯素的濃度在糖尿病病 患中是較低的，而其在 PCOS 患者中也被證實可以做為糖尿病及心血管 疾病進程的一個預測因子(Tschritter et al., 2003)。直到最近有許多研究發 現脂聯素在 PCOS 患者中與胰島素抗性及身體質量指數間呈現負相關 (Orio et al., 2003, Spranger et al., 2004)。

雖然肥胖的人體內瘦體素濃度較高，但其實他們體內脂肪組織製造 瘦體素及脂聯素的量是減少的，這可能是由於他們體內整體脂肪組織的 量變多所導致(Fain et al., 2004)。且內臟脂肪量與脂聯素與瘦體素 mRNA 表現呈現負相關，雖然脂聯素與瘦體素兩者與血中胰島素之間無顯著相

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關，但發現脂聯素 mRNA 表現量與口服葡萄糖試驗後升高之胰島素含量 有顯著負相關，顯示胰島素抗性對於內臟脂肪製造脂聯素可能扮演抑制 調節(down-regulation)的角色(You et al., 2005; Carmina et al., 2008)。而在 PCOS 患者身上通常可以發現較高的瘦體素濃度及較低的脂聯素濃度 (Carmina et al., 2005)而影響飲食當中的 TG 進入脂肪細胞代謝(圖三)。

圖三、體位正常者與肥胖者體內脂肪荷爾蒙影響脂質代謝之關係 Fig 3 The role of adipocytes in triglyceride metabolism. [A] Under normal conditions, there is ample room within adipocytes to store excess dietary triglycerides (TG);

therefore, fewer TGs are directed to liver and skeletal muscles. Under states of energy deprivation (eg, fasting, starvation), stored TG are released from adipocytes to deliver free fatty acids (FFAs) to the liver, skeletal muscle, and other organs. [B] In individuals with generalized or regional obesity, adipocytes become enlarged, resulting in a limitation in adipocyte storage capacity and, potentially, a relative block in the disposal of excess dietary TG to adipocytes. TG may then be directed for storage to ectopic sites, such as the liver and skeletal muscles. Lipolysis of excess TGs may also contribute to increased FFA flux, f urther contributing to TG storage in ectopic sites.

摘自 Clin Cornerstone.

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最近有研究使用含有抗雄性素的口服避孕藥在肥胖的 PCOS 患者身 上發現雖然對血中瘦體素濃度無顯著影響，但卻可顯著增加血中脂聯素 的濃度，這可能顯示在血中過高雄性素會抑制脂聯素的分泌，可能是雄 性素使脂肪細胞功能受損的原因(Luque-Ramirez et al., 2009)。

三、 食慾荷爾蒙在 PCOS 中的角色

飢餓素(ghrelin)是一個由28個胺基酸所組成的胜肽，主要由胃底的內 分泌細胞製造。飢餓素可以當作下視丘腦下垂體中生長激素受體的受質，

進而促進生長激素的分泌。因此，飢餓素可調節飲食攝取、體重、胰臟 內分泌、醣類代謝及卵巢功能(Gaytan et al., 2003)。飢餓素與肥胖有重要 的關係， 研究 指出肥 胖的人 體內 飢餓 素濃度較 正常 人低(Ukkola and Pöykkö, 2002)，然而在瘦的人體內飢餓素於空腹時會逐漸升高，於進食 後 一 小 時 即 回 到 最 低 濃 度 狀 態 ， 此 與 胰 島 素 的 變 化 正 好 是 相 反 的 (Cummings et al., 2001)。動物實驗也顯示，飢餓素會藉由抑制固醇類荷爾 蒙合成製造脂肪關鍵酵素，而影響由性腺激素或cAMP刺激的睪固酮生成 情形(Tena-Sempere et al., 2002)。

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