Taipei Medical University Institutional Repository:Item 987654321/4372

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(1)臺北醫學大學保健營養學系碩士論文 Master’s Thesis School of Nutrition and Health Sciences Taipei Medical University. 飲食攝取與生活習慣對多囊性卵巢症候群婦女葡萄糖代謝與荷爾蒙相關性之探討 Relationship of dietary intake and lifestyle to glucose metabolism and hormones in patients with polycystic ovary syndrome. 研究生：王亭文撰 (Ting-Wen Wang) 指導教授：趙振瑞博士 (Jane C-J Chao, Ph.D.). 中華民國九十八年七月 July 2009.

(2) 中文摘要多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome; PCOS)是生殖年齡婦女常見的內分泌疾病，其臨床表現與第 2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus; Type 2 DM)類似，包括腹部肥胖、血脂異常及胰島素阻抗，未來罹患 Type 2 DM 及心血管疾病的風險也會增加，與胰島素阻抗相關之調控因子是當前研究重點。然而現今對於臺灣 PCOS 患者飲食與生活型態對葡萄糖代謝相關因子與荷爾蒙之相關性尚未清楚。故本研究目的是評估臺灣 PCOS 患者飲食攝取狀況(熱量、三大營養素佔總熱量比例、膳食纖維攝取量)及生活型態(運動、睡眠品質、生活壓力)，探討其與血糖及相關調節荷爾蒙與生殖相關荷爾蒙之相關性。本研究於臺安醫院進行，受試者經篩選後共為 67 位 21 至 45 歲不孕症患者，依照 1990 年 PCOS 診斷標準分為 PCOS 組與非 PCOS 組，於月經來潮 5 天內行口服葡萄糖耐受試驗，測量空腹及餐後血糖、胰島素、血脂組成、生殖相關荷爾蒙、脂肪荷爾蒙、類胰島素生長因子-1、飢餓素及體位測量，並填寫三天飲食記錄、身體活動量紀錄、匹茲堡睡眠量表及壓力知覺量表。研究結果顯示 PCOS 組性荷爾蒙結合球蛋白與促濾泡生長激素顯著低於非 PCOS 組(p < 0.05)，然而睪固酮、游離雄性素指標(free androgen index; FAI) 、空腹及餐後胰島素、胰島素阻抗指數 (homeostasis model assessment for insulin resistance; HOMA-IR)皆顯著高於非 PCOS 組(p < 0.05)。PCOS 組總熱量攝取約為 1700 卡，三大 I.

(3) 營養素組成比例分別為醣類 49 %、脂肪 33 %、蛋白質 18 %，膳食纖維攝取量約為 12 克。PCOS 組熱量及脂肪佔總熱量比例皆較非 PCOS 組高，而醣類佔總熱量比例及膳食纖維攝取量較非 PCOS 組低(p < 0.05)。匹茲堡睡眠量表(大於 5 分表示睡眠品質較差)PCOS 組平均分數為 6.6 分顯著高於非 PCOS 組的平均 4.1 分，壓力知覺量表 PCOS 組平均為 24 分也顯著高於非 PCOS 組的平均 20 分(p < 0.05)。在 PCOS 組血糖控制與飲食及生活習慣因子相關性分析中發現，醣類佔總熱量比例與睪固酮呈正相關(r = 0.40, p < 0.05)，總熱量分別與空腹血糖、空腹胰島素及 HOMA-IR 指數呈正相關(r = 0.47, r = 0.31, r = 0.41, p < 0.05)，脂肪佔總熱量比例與餐後血糖呈正相關(r = 0.45, p < 0.05)。PCOS 患者有運動習慣者(一週大於一次以上)不論是空腹或餐後胰島素及 HOMA-IR 指數皆顯著低於完全無運動習慣者。 PCOS 患者性荷爾蒙調節失衡，男性荷爾蒙較高且有胰島素阻抗情形。總熱量攝取量為影響血糖控制之重要因素，熱量攝取越高，胰島素阻抗越嚴重，醣類與脂肪佔總熱量比例與男性荷爾蒙及餐後血糖呈正相關，培養運動習慣可降低胰島素濃度且改善胰島素阻抗情形。關鍵字：PCOS、胰島素阻抗、飲食攝取、生活型態、FAI。. II.

(4) Abstract Women with polycystic ovary syndrome (PCOS) have been considered to increase the risk of metabolic syndrome and cardiovascular disease. Patients with PCOS had clinical symptoms similar to type 2 diabetes mellitus like abdominal obesity, dyslipidemia and insulin resistance. The aim of the study was to discuss the relationship of dietary intake (total calories and three macro-nutrients, dietary fiber) and lifestyle (exercise, sleep quality, stress) to glucose metabolism and reproductive hormones in patients with PCOS. This study was approved by and conducted in accordance with the guidelines of the Taiwan Adventist Hospital Investigational Review Board, and all patients provided written informed consent. Sixty-seven patients aged 25 to 45 years and divided two groups according to diagnose with PCOS were recruited. A total of 31 patients with PCOS served as the study group, and the remaining 67 infertility patients constituted the non-PCOS group. Blood samples were collected after a 75-g oral glucose tolerance test, and the concentrations of serum glucose, insulin, lipids, reproductive hormones, adipocytokines, insulin-like growth factor-1 and ghrelin were measured. Anthropometric parameters were determined, dietary intake was assessed by 3-d dietary record and sleep quality was assessed by Pittsburg sleep quality index and stress was assessed by Perceived stress scale. There was significantly lower sex hormone binding globulin and follicle-stimulating hormone, and higher testosterone, free androgen index (FAI), serum insulin, insulin resistance. Total calories intake in III.

(5) PCOS group was about 1700 kcal, dietary intake for carbohydrate, lipid and protein was 49%, 33% and 18% of total calories and dietary fiber intake was about 12 g. Patients with PCOS had significantly higher calories and fat intake but fewer carbohydrate and dietary fiber intake than non-PCOS group. The Pittsburgh sleep quality index score which showed poor sleep quality with score over 5 of PCOS group was 6.6 significantly higher than non-PCOS group which mean score was 4.1. The Perceived stress scale score of PCOS group was 24 also significantly higher than non-PCOS group which mean score was 20. The Pearson correlation coefficient between glucose metabolism and dietary intake or lifestyle shows significant positive correlations between caloric intake and fasting serum glucose (r = 0.47, P < 0.05), fasting insulin (r = 0.31, P < 0.05), insulin resistance (r = 0.41, P < 0.05). Testosterone concentration was positively correlated with dietary carbohydrate intake (r = 0.40, P < 0.01). Postprandial glucose concentration was positively correlated with dietary fat intake (r = 0.45, P < 0.01). There was significantly lower fasting insulin, postprandial insulin and insulin resistance in PCOS group which had exercise habit before than which without any exercise habit. Therefore, women with PCOS impair glucose metabolism and imbalance sex hormone and had greater BMI, body fat and visceral fat mass as increasing caloric and fat intake. Patients with PCOS who need to improve glucose metabolism should be suggested calorie-restrict diet and adjust fat and carbohydrate percentage of energy, maintain exercise training as a habit. Key words: PCOS; insulin resistance; dietary intake; lifestyle; FAI. IV.

(6) 致謝終於要動筆將致謝寫下，也代表著我的研究所生涯即將正式落幕。當初面試時的緊張氣氛彷彿還是昨天，戰戰兢兢不停地跑著，時光轉瞬即逝直到今天。即將要踏入下一個舞台，無止境的長跑，劇本、角色、場景會漸漸地物換星移，此刻的我，在過去這七百多個日子裡，能全力以赴扮演好自己的角色而畫下完美的句點，想起大家的鼓勵與陪伴，滿滿的感謝說也說不完。謝謝大家，我相信你們帶給我的成長能讓我往更棒的舞台邁進。首先，本論文承蒙親愛的指導教授趙振瑞老師及臺安醫院魏曉瑞醫師的耐心指導得以完成，來自不同專業的悉心指導讓我領悟理論與實務間之深奧，不斷的討論指點我正確的方向，使我在這兩年中獲益匪淺。感謝兩位口試委員，每次特地長途跋涉而來的嘉義大學左克強老師和笑起來親切可人的實踐大學黃惠宇老師願意提供寶貴意見讓我的論文更加完整。感謝系上所有老師，來自不同背景的我能在此受教，十分幸福，特別是授予專題討論的謝榮鴻老師、陳怡君老師、林士祥老師、陳玉華老師、楊淑惠老師，那短短一小時的腦力激盪，往往帶給我莫大的衝擊與成長，感謝您們不吝指教。感謝問卷達人胡雪萍老師願意提供問卷的修正意見，也謝謝楊素卿老師把日文教得生動有趣，讓我愛上了日文外，也不會忘記沒事哼哼川流不息這經典好聽的歌曲。感謝 657 趙老師實驗室的夥伴包括小朱學長、駱學姐及雅惠老師，你們很辛苦帶領整個實驗室，謝謝你們總是不厭其煩指出我的缺失及錯誤，包容我這懵懂無知的實驗新手。感謝兩位正到翻的助理，實驗室焦點-雅麗同學，害羞及童心未泯的獨特氣質，讓可愛塗鴉充滿了整個 657，為實驗室注入一股溫馨歡樂的氣氛，會飛在空中的灌籃神技為我們實驗室增添不少名氣，感謝妳常常為我著想。認真、負責、怕麻煩的黑豆思舜，託妳之福，讓我能接觸一點動物實驗，好笑口音動作及對別人莫名的崇拜常是我模仿及吃醋的梗，感謝妳帶來歡樂和陪我很晚才回家。學弟柏樞總是努力地補滿層出不窮的空 tip 盒，深藏不露縫大白技術更是出類拔萃，感謝你們的畢業禮物，其實非常感動，也謝謝你們似乎都能懂得我的心情外，很喜歡我需要幫忙的時候，可以不怕麻煩你們任何一個人的感覺，這就是夥伴!也謝謝景文、宛臻、鳳玲學妹，妳們可愛又貼心，因為有妳們，我們少了很多煩惱，真的幫了我們大忙。感謝臺安醫院五樓生殖醫學中心美女護士姐姐們，千媚、義鳳、秀芬、瑛雀，不但經常多費心思督促我實驗進度，每天為了幫我跟病人介紹實驗流程，多說了好多話，現磨咖啡、水果、高級巧克力總是非常客氣叫我一定要記得拿一點，除此之外，也十分關心我的健康及生活，還有親切的郭怡利醫師及風趣幽默的楊文濚醫師，在臺安醫院不單單是收案而已，感受到人情溫暖及處事態度對我而言才是最珍貴的。同窗不是偶然，能一起考進北醫算是有緣份。就坐在旁邊的筱涵，有什麼事情都可以放心問妳準沒錯，也總是把我的事情當自己的事情一樣緊張，謝謝；保 V.

(7) 護級的雅琴，我心中的很棒的人，思考有邏輯又耐操，感謝妳什麼事都不忘找我參一腳；大家的寵物瑩瑩，感謝讓我這離鄉背井的小孩有回家的 FU，做伙看電視、逛樂華夜市和夜唱到吃早餐陪我一起忘記課業上的煩惱；比誰都女孩的巧筠大哥，是去看棒賽的好趴呢，謝謝妳在我最難過的那一晚陪著我，以後要再找機會回去台中看球；萬年班代冠勳，到畢業前仍像媽媽般的提醒著我們許多重要事情，你辛苦了，還有月君、聖玫及國語標準的翠娟，有妳們在，不論是分擔帶實驗課、監考等瑣碎雜事，熬夜趕期中、期末報告、seminar 的砲火互電、冬至搓芋圓煮湯圓、聖誕節辦抽獎、謝師宴 2266 的你是我的花朵，一起吃午餐、慶生、去好樂迪跳舞女等等，在系上種種回憶都增添不少色彩而珍貴美好。不過，難得的組合也終須一別，未來也許要全數湊齊的機會越來越難得了，願我們能在 facebook 延續在兩年來的革命情感，相信我們明天還要一起追更多夢想、更多榮耀前進，我們是最棒的一班。接著感謝所有鄰居們，劉老師家文心學姐，一起在實驗室過夜一起吃晚餐，謝謝妳沒有不支持我；偽男朋友敏綺讓我生日不孤單外，也感謝妳願意跟我穿麥當兔情侶衣；筱珮學姐總是用經驗提醒我們生活上的小細節，炸醬麵超好吃，小 baby 有口福了呢；美琳學姊大方地帶領我提早享受貴婦的生活，感謝妳讓我視野更廣闊；淵瑜學姊總被我無禮的冒犯，感謝妳讓我享受不少美食；周阿歆學姐是分享樂事及五十嵐的壞夥伴，幫我們實驗室忙已經無法一一細數，只剩心中存有感激。雅琳學姐、湘琦學姐，妳們總散發一種溫暖的感覺，對於我這常無厘頭瘋言瘋語的學妹，能常常陪我歡樂，謝謝。雖然經常滾在 656 雖然會讓荷包越來越瘦，但感謝大家都很親切的對我! 最後，我要感謝我最愛的爸媽，從小到大還沒親口跟你們說聲謝謝，你們一直以來的疼愛讓我感到當你們的女兒十分幸福，還要說聲抱歉，總是讓你們費心了。哥哥，我們都不擅表達，但我都知道你總是支持我的任何決定。啟原及你的家人，兩年來謝謝你們給我的一切，今年我整理了那些難忘的畫面，心中只剩快樂與不捨，這些仍是股力量支撐著我讓我不論是雙數或單數也能一直堅強，謝謝你給我隱形的翅膀。王亭文謹致於臺北醫學大學保健營養學系 09’July 30. VI.

(8) 目錄中文摘要 ……………………………………………………………………………Ⅰ 英文摘要 ……………………………………………………………………………Ⅲ 致謝 …………………………………………………………………………………Ⅴ 目錄 …………………………………………………………………………………Ⅶ 表目次 …………………………………………………………………………………Ⅸ 圖目次 …………………………………………………………………………………Ⅹ 第一章、緒論 ...............................................................................................................1 第一節、. 研究動機 ................................................................................................1. 第二節、. 研究目的 ................................................................................................2. 第二章、. 文獻回顧 ........................................................................................................3. 第一節、. 何謂多囊性卵巢症候群 .........................................................................3. 第二節、. 多囊性卵巢症候群與胰島素抗性間的關係 ..........................................9. 第三節、. 多囊性卵巢症候群與肥胖間的關係 ....................................................14. 第四節、. 飲食對多囊性卵巢症候群之影響........................................................19. 第五節、. 生活習慣對多囊性卵巢症候群之影響 ................................................23. 第三章、. 受試者與研究方法 ......................................................................................25. 第一節、. 受試者招募方法 ..................................................................................25. 第二節、. 實驗設計與流程架構 ...........................................................................27. 第三節、. 研究工具與方法 ..................................................................................30. 一、. 飲食攝取型態評估 ......................................................................................30. 二、. 生活習慣評估 ..............................................................................................30. 三、. 體位測量 ......................................................................................................33. 四、. 葡萄糖代謝 ..................................................................................................35. 五、. 生殖相關荷爾蒙 ..........................................................................................36. 六、. 血脂肪..........................................................................................................36. 七、. 脂肪荷爾蒙與食慾荷爾蒙 ...........................................................................37. 第四節、第四章、第一節、. 統計分析方法 ......................................................................................38 結果 .............................................................................................................39 受試者基本資料、體位測量及生殖相關荷爾蒙濃度 .........................39 VII.

(9) 第二節、. 受試者葡萄糖代謝及胰島素阻抗情形 ................................................41. 第三節、. 受試者血中瘦體素、IGF-1、脂聯素、飢餓素濃度 ...........................43. 第四節、. 受試者血脂組成狀況 ...........................................................................44. 第五節、. 受試者飲食攝取狀況 ...........................................................................45. 第六節、. 受試者生活習慣評估 ...........................................................................47. 第七節、. 生殖相關荷爾蒙與葡萄糖代謝、體位測量指標間之相關性 .............48. 第八節、. 生殖相關荷爾蒙濃度與飲食攝取及生活習慣之相關性 .....................50. 第九節、. 葡萄糖代謝相關因子與飲食攝取及生活習慣之相關性 .....................52. 第十節、. PCOS 患者運動習慣對葡萄糖代謝相關因子的影響 ..........................54. 第十一節、 PCOS 患者瘦體素、IGF-1、脂聯素、飢餓素與生殖相關荷爾蒙、葡萄糖代謝之相關性 ......................................................................................................55 第五章、. 討論 .............................................................................................................57. 第一節、. 受試者基本資料與荷爾蒙狀況 ...........................................................57. 第二節、. 多囊性卵巢症候群患者血中血糖控制濃度探討 ................................60. 第三節、. 多囊性卵巢症候群患者血脂質濃度異常探討 ....................................61. 第四節、. 多囊性卵巢症候群患者脂肪荷爾蒙與食慾荷爾蒙素濃度探討 .........62. 第五節、. 多囊性卵巢症候群患者飲食攝取狀況探討 ........................................66. 第六節、. 多囊性卵巢症候群患者生活習慣影響之探討 ....................................67. 第六章、. 結論 .............................................................................................................69. 第七章、. 參考文獻 ......................................................................................................70. 附錄附錄一、受試者篩選問卷………………………………………………………...……………………………………79 附錄二、受試者臨床實驗同意書……………………………………………………………………………………80 附錄三、受試者實驗須知手冊………………………………………………………………………………………84 附錄四、飲食與運動紀錄表…………………………………………………………………………………………88 附錄五、生活習慣問卷…………………………………………………………………………………………………90 附錄六、匹茲堡睡眠量表計分方式………………………………………………………………………………96. VIII.

(10) 表目次表一、多囊性卵巢症候群 1990 年與 2003 年診斷標準………………………..………………6 表二、成人身體質量指數評估標準………………………….………………...………………………..31 表三、受試者基本資料、體位測量及生殖相關荷爾蒙濃度…………..…………………….37 表四、受試者身體質量組成分佈情形………………………………….………………………………37 表五、受試者葡萄糖代謝情形……………………………………………………………………………….38 表六、受試者血中瘦體素、IGF-1、脂聯素、飢餓素濃度…………………………..……40 表七、受試者血脂組成狀況.………………………………………………………………….………..……42 表八、以二十四小時飲食回憶法評估受試者平日之飲食攝取量…………………………43 表九、受試者生活習慣之評估……………………………………………………………..……………….44 表十、生殖荷爾蒙濃度與葡萄糖代謝及體位測量指標間之相關性...…………………47 表十一、生殖荷荷爾蒙濃度與飲食攝取及生活習慣之相關性……………………………49 表十二、葡萄糖代謝相關因子與飲食攝取及生活習慣之相關性…………………..……51 表十三、PCOS 患者依運動習慣分組後葡萄糖代謝相關因子比較………………………52 表十四、PCOS 患者瘦體素、IGF-1、脂聯素、飢餓素與生殖相關荷爾蒙、血糖控制之相關性………………………………………………………………………………………..………………….54. IX.

(11) 圖目次圖一、多囊性卵巢症候群可能之致病機轉………………………………….……….………………5 圖二、PCOS 患者高胰島素現象與高雄性素現象之相互關係…………….………….……11 圖三、肥胖者體內脂肪荷爾蒙影響脂質代謝之關係………………….……………………….17 圖四、受試者收案流程………………………………….…….……………………….………………………28 圖五、實驗設計與流程圖…………………………………………………….……………………………….29 圖六、PCOS 組與非 PCOS 組血糖濃度之比較………………………………………………………42 圖七、PCOS 組與非 PCOS 組血中胰島素濃度之比較…….……………………………………42 圖八、PCOS 組與非 PCOS 組 HOMA-IR 值之比較…………………………………………………42. X.

(12) 第一章、緒論第一節、. 研究動機. 世界衛生組織(World Health Organization; WHO)估計全球大約有 8%~10%的夫婦經歷過不孕的問題，隨著社會型態改變，不孕逐漸成為現代普遍的社會問題。在臺灣，預估有 15%的已婚婦女有不孕的困擾，依臺灣有偶育齡人口推算目前約有三、四十萬人正受不孕之苦，衛生署依照每年出生率推估，台灣每年約增加三、四萬對不孕夫妻。多囊性卵巢症候群患者之臨床徵兆與第 2 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus; Type 2 DM)十分類似，包括腹部肥胖、胰島素抗性(insulin resistance)、高胰島素血症(hyperinsulinemia)、血脂異常、具有罹患心血管疾病風險，雖然目前病因尚不明確，但改善胰島素抗性是目前關心且治療著重努力的方向。目前對於臺灣多囊性卵巢症候群患者(polycystic ovary syndrome; PCOS)的飲食攝取與生活型態對於其體內葡萄糖代謝相關因子及荷爾蒙相關性尚不清楚。因此本研究主要目的是評估多囊性卵巢症候群患者飲食攝取及生活型態，分析其與血中葡萄糖濃度及相關調節荷爾蒙與生殖相關荷爾蒙之相關性。. 1.

(13) 第二節、. 研究目的. (a) 探討飲食型態對 PCOS 患者血中葡萄糖濃度及相關調節荷爾蒙與生殖相關荷爾蒙之相關性。 (b) 探討運動對 PCOS 患者血中葡萄糖濃度及相關調節荷爾蒙與生殖相關荷爾蒙之相關性。 (c) 探討睡眠對 PCOS 患者血中葡萄糖濃度及相關調節荷爾蒙與生殖相關荷爾蒙之相關性。 (d) 探討生活壓力對 PCOS 患者血中葡萄糖濃度及相關調節荷爾蒙與生殖相關荷爾蒙之相關性。. 2.

(14) 第二章、文獻回顧第一節、一、. 何謂多囊性卵巢症候群起源. 多囊性卵巢症候群(polycystic ovary syndrome; PCOS)是在西元 1935 年由 Stein 與 Leventhal 所提出，過去也被稱為 Stein-Leventhal 症候群，是一種女性由於內分泌紊亂失調產生無排卵性不孕主要原因之一 (Gallagher et al., 1958)。根據統計顯示，在生育年齡的女性族群中，約有 6.5%為 PCOS 之患者(Azziz et al., 2004)。PCOS 從發現至今雖然已六十餘年，但在 PCOS 的診斷與界定上仍舊存在著不少的爭議，乃是因為 PCOS 的臨床表現常出現異質性(heterogeneous)，早期 PCOS 的診斷大多以卵巢多發性囊狀腫大(polycystic ovary; PCO)為依據，但卻發現有些能夠正常排卵的女性也經常出現此特殊表徵。同時某些疾病，如庫辛氏症候群、卵巢或腎上腺腫瘤也可能出現與 PCOS 類似的變化。另外，也有某些婦女臨床表現出 PCOS 之症狀，但其卵巢並無囊狀腫大的現象。所以目前有些人是以雄性素 (androgen) 過多與慢性不排卵症候群 (syndrome of hyperandrogenic chronic anovulation)來說明 PCOS，認為與其由卵巢之解剖上的異常來探討其病因與表現，反而不如著重於 PCOS 所表現出生殖相關荷爾蒙異常的現象。. 3.

(15) 二、. 生理病因 PCOS 形成原因至今仍尚未十分明確，但排卵障礙是 PCOS 不孕的主. 要原因。排卵是一個相當複雜的內分泌過程，是由內分泌器官包括下視丘(hypothalamus)、腦下垂體(pituitary gland)及卵巢(ovary)共同交互作用而形成。通常以月經來潮為第一天算起，此時腦下垂體會分泌促濾泡成熟激素(follicle-stimulating hormone; FSH)促使卵巢內濾泡逐漸長大，成熟卵子大約在第 14 天的時候釋放，這個過程稱之為排卵。而通常以排卵當天做為分界點，排卵期前屬於濾泡期，排卵期後屬於黃體期，在濾泡期(月經週期第 1-9 天)，雌激素(estrogen)和助孕酮(progestone)濃度皆很低，從第 10 天起進入排卵期，此時體內大量分泌雌激素，當雌激素濃度突然升到最高，24 小時之後，就會促使卵子從卵巢中排出。排卵期隨著雌激素的不斷增加，子宮內膜也愈來愈厚，排卵後，濾泡在黃體成長刺激素 (luteinizing hormone; LH)的作用下發育成黃體(corpus luteum)，黃體會持續製造、分泌雌激素和助孕酮濃度，使子宮內膜增厚以適合受精卵著床。若卵子未受精，此時增厚的子宮內膜會發生崩落，即發生下一次的月經來潮。正常月經週期為 28 天，然而 PCOS 患者主要是由於卵巢濾泡在生長過程中，因卵巢雄性素製造增加，反而刺激黃體成長激素過高，而促濾泡成熟激素過少，影響濾泡的生長速度，濾泡內卵子無法被排出，這個沒有釋放卵子的濾泡會逐漸堆積於卵巢之中，同時也會逐漸影響日後 4.

(16) 的排卵，而形成所謂的多囊性卵巢(Franks, 1995)。造成不排卵的原因很多，如壓力、內分泌失調、肥胖等，故多囊性卵巢症候群也可能是許多原因所導致的結果，至今對於其真正病因尚未有定論。大部分學者傾向可能由於促性腺激素釋放素(Gonadotropin releasing hormome; GnRH)不正常的釋放刺激腦下垂體，過量的黃體激素及促濾泡生長激素下降刺激卵巢膜細胞分泌更多的雄性素，促濾泡生長激素無法刺激顆粒細胞正常運作，而導致卵泡閉鎖，排卵受阻。除了生殖相關荷爾蒙紊亂外，PCOS 患者也伴隨著出現胰島素阻抗的現象，肥胖也會使得胰島素抗性更嚴重。. 圖一、多囊性卵巢症候群可能之致病機轉 Fig 1 The possible pathogenesis of polycystic ovary syndrome. 摘自 www.medscape.com. 5.

(17) 三、. 臨床症狀與生化指標之診斷標準 PCOS 患者因排卵異常會有月經不規則、排卵次數變少的現象，甚至. 是無月經不排卵(amenorrhea)會寡經(oligomenorrhea)，可能會因雄性素過多而有多毛症(hirsutism)、青春痘(acne)、雄性禿(androgenetic alopecia) 現象，並合併卵巢呈現多發性的囊狀腫大(enlarged polycystic ovaries)等症狀，主要由於排卵受到阻礙導致成功受孕的機會比一般人大為降低。而先前研究指出 PCOS 患者的黃體激素及雄性素濃度都較正常女性高，且發現其排卵異常現象與雄性素過高有關，因此雄性素過高 (hyperandrogenism)為 PCOS 診斷參考之一。1990 年，美國國家衛生研究院(National Institute of Health; NIH)所舉辦的國際會議中曾提出 PCOS 診斷的建議標準。其標準為同時具備慢性不排卵與臨床或生化檢驗可觀察到雄性素過高現象(須排除其他疾病造成上述症狀之可能性)，臨床現象如外觀多毛、青春痘，但生化檢驗數值尚無一標準值存在。多囊性卵巢症候群之症狀異質性高，並非所有患者都會表現相同之臨床症狀，人種差異可能為一重要因素，例如東亞女性之 PCOS 患者的多毛症現象與西方國家比較起來較不顯著(Carmina et al., 1992)。 PCOS 的另一項特徵是卵巢會形成 PCO，亦即在其卵巢會形成囊泡 (cysts)，臨床上可利用超音波觀察，所謂 PCO 定義為卵巢中囊泡多於八個至十個以上，且卵泡直徑為 2-8 公釐堆積在卵巢表層(Balen and Laven, 6.

(18) 2003)。PCOS 患者卵巢中心乃由許多已退化卵泡堆積，在超音波下觀察較正常人之卵巢更為實心呈珍珠項鍊狀。此外，若是卵巢體積增加大於 (>10 cm3)也列入判定 PCO 之參考標準。雖然 PCO 可藉由超音波迅速得到診斷結果，但是否能成為 PCOS 之診斷指標至今仍有爭議存在，主要是因為 PCO 現象也會在其他情況下發現。因此在 2003 年 Rotterdam PCOS consensus 中針對 1990 年以後臨床與生化指標診斷累積之經驗，重新檢討了 1990 年的建議標準，另外提出了新的建議 (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group 2003)。2003 年的建議標準增加為三項，僅須符合其中兩項即判定為 PCOS，較原先標準彈性。其建議標準為(1) 排卵次數較少或無排卵；(2)臨床或生化檢驗上可觀察到雄性素過高現象；(3) 多囊性卵巢現象(須排除其他疾病造成上述症狀之可能性)。相較於 1990 年所提出之建議標準，可以發現增加了 PCO 這一診斷標準，且在判定上較為彈性，但仍然沒有針對雄性素過高提供量化之標準(表一)。. 7.

(19) 表一、多囊性卵巢症候群 1990 年與 2003 年診斷標準 Table 1 Current criteria for the definition of PCOS NIH, 1990 (both 1 and 2) To include all of the following: 1. Hyperandrogenism and/or hyperandrogenemia 2. Oligo-ovulation 3. Exclusion of related disorders ESHRE/ASRM (Rotterdam), 2003 (2 out of 3) To include two of the following, in addition to exclusion of related disorders: 1. Oligo- or anovulation 2. Clinical and/or biochemical signs of hyperandrogenism 3. Polycystic ovaries (The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group, 2003). 除了月經異常、雄性素過高、PCO 外，在 PCOS 患者身上也容易出現下列併發症，如肥胖(obesity)、胰島素過高(hyperinsulinemia)、胰島素抗性(insulin resistance; IR)、胰臟β細胞功能改變、體內葡萄糖不耐 (impaired glucose tolerance)也會增加罹患第 2 型糖尿病的風險(Legro et al., 1999)。PCOS 患者也常有血脂代謝異常(lipid metabolism disorder)的情形，包括高血脂、高血壓、發炎、內皮功能受損也會使罹患心血管疾病的風險增加(Tarkun et al., 2004)。. 8.

(20) 第二節、. 多囊性卵巢症候群與胰島素抗性間的關係. 約有 75 % PCOS患者有胰島素產生抗性，許多研究顯示胰島素過高與雄性素過高互為因果關係(Dunaif, 1997)，雄性素過高會藉由降低肝臟胰島素利用及增加胰島素受體，進而使血中胰島素增加；相反的，過多的胰島素不但會抑制肝臟製造性荷爾蒙結合蛋白(sex hormone-binding globulin; SHBG)，導致雄性素生成過程受阻，進而使游離睪固酮(unbound testosterone)增加，胰島素本身也會直接刺激卵巢膜間質鞘細胞(theca cell) 固醇類製造(steroidogenesis)的反應，進而產生過多雄性素(Peiris et al., 1987; Barbieri, 1994)，並抑制顆粒細胞內的芳香環轉化酶(aromatase)，使卵巢雌激素分泌量大大減少，因而導致濾泡萎縮無法正常排卵。此外，PCOS 患者的 LH 濃度較正常女性高，先前研究也指出，由於性腺激素(gonadotropin)會刺激 LH 與 FSH，會分別對鞘細胞與顆粒細胞進行調控，讓雄性素生成增加(Norman, 2002)。胰島素與雄性素在體內交互作用下，更導致 PCOS 體內胰島素濃度居高不下，使 PCOS 患者體內產生胰島素抗性的現象。體內雄性素過多不但會導致毛囊皮脂腺產生多毛及面皰現象 (Katsuki et al., 1996)，且對血脂有不良影響，研究顯示，PCOS患者中血總膽固醇(total cholesterol; TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipid cholesterol; LDL-C)皆有明顯上升趨勢，部分患者三酸甘油酯(triglycerides; 9.

(21) TG)也會有增加現象。除了胰島素本身，還有另一重要系統會影響體內雄性素的濃度。卵巢內之自分泌(autocrine)及旁分泌(paracrine)之調控特別是類胰島素生長因子(insulin like growth factors, IGFs)系統在卵巢卵泡成熟扮演重要角色。因為胰島素及IGF受體結構很相似，在高胰島素濃度下，胰島素會結合到 IGF受體。導致間質細胞增加產生雄性素(Bergh et al., 1993)。IGFs及胰島素兩者皆參與了促性腺激素釋放素調控濾泡形成(gonadotropin-mediated folliculogenesis)及固醇類荷爾蒙生成(steroidogenesis)。而雖然濾泡液中 IGFs濃度呈現波動，但血中之IGFs濃度不會隨月經波動，表示IGFs系統有調節卵巢功能(van Dessel et al., 1996)。胰島素可抑制肝臟SHBG及 IGFBP之合成(Dunaif, 1993)。胰島素幫助IGFs系統驅動及加強它們的效果 (Giudice et al., 1999)。有研究指出，PCOS患者是因類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)作用於間質及濾泡細胞導致高雄性素血症(Nagamani and Stuart 1990)。正常人的卵巢間質分別有胰島素及IGF-1的結合位置，若是在人類卵巢膜細胞添加胰島素、IGF-1及LH可誘導人類卵巢膜細胞睪固酮分泌，而大量的類胰島素生長因子結合蛋白-1(insulin-like growth actor binding protein-1; IGFBP-1) mRNA 則只有表現在顆粒細胞及濾泡中，在萎縮濾泡沒有表現的(圖二)。 10.

(22) 體外研究顯示胰島素與胰島素受體結合後刺激抑制IGFBP-1產生，而 IGF-1是經由IGF受體抑制IGFBP-1之產生(Poretsky et al., 1996)，這表示在 PCOS患者卵巢顆粒細胞會使IGFBP-1濃度降低，但間質及濾泡細胞裡中 IGF的活性不會降低，進而導致雄性素生成過多，而後引起濾泡成熟及排卵障礙(Wang and Chard, 1992)。. 圖二、PCOS患者高胰島素現象與高雄性素現象之相互關係 Fig 2 Mechanism of hyperinsulinemia causing hyperandrogenism 摘自 J Postgrad Med.. 11.

(23) PCOS 患者臨床表現與 Type 2 DM 極為類似，然而研究也發現 PCOS 患者中也有相當比例的患者具有罹患 Type 2 DM 之風險。因此對於 PCOS 的治療臨床上有一部分乃藉由胰島素增敏劑(如 metformin、actos)藥物來改善而促進排卵。 PCOS患者年輕時可能由於環境因素或是不同基因型導致過量的雄性素分泌，進而造成外觀或生理上較一般人先趨於早熟，而體內男性荷爾蒙過量不僅會導致生殖方面影響，體內葡萄糖代謝也連帶會受到影響，生殖方面可能會藉由性腺內分泌系統下視丘-腦下垂體-卵巢軸 (hypothalamic-pituitary-ovary axis)使睪固酮上升，減少黃體激素回饋刺激使黃體激素會不斷分泌。代謝部分會使胰臟降低β細胞的反應，若是本身又具有代謝症侯群的基因型者，血中游離脂肪酸高會導致內臟脂肪變多，兩者交互影響肝臟與肌肉對胰島素敏感性降低，以致於體內產生血糖居高不下的現象，種種後果皆顯示PCOS患者罹患第2型糖尿病風險會大幅增加(Abbott et al., 2006)。在年齡平均約三十歲的婦女，約有30-50 % 的 PCOS 患者已經有葡萄糖不耐甚至第2型糖尿病，研究顯示PCOS患者即使懷孕後也是罹患妊娠型糖尿病(genstational diabetes mellitus) (Boomsma et al., 2006)。PCOS 患者也是罹患代謝症候群的高危險群，在年輕女性中約有37 %，成人女性約有33.4 %，肥胖女性(身體質量指數大於31 kg/m2)約有24%，而隨著 12.

(24) 年齡層增加，30-39歲年齡層(59 %)比20-29歲年齡層(37 %)罹患代謝症候群比例變高，且都遠高於一般健康的女性。(Coviello et al., 2006, Ehrmann et al., 2006). 13.

(25) 第三節、一、. 多囊性卵巢症候群與肥胖間的關係. 肥胖特徵與治療方式在PCOS患者中肥胖是普遍的現象，西方約有10%~65%的PCOS患者. 被判定為肥胖，肥胖的人罹患PCOS會使胰島素抗性的現象更嚴重(Abate et al., 1995)，胰島素抑制肝臟製造SHBG，相對增加了游離睪固酮的濃度，造成子宮內膜改變而不易受孕，也較容易出現男性化的表徵。此外，肥胖的人脂肪組織過多，性腺外的雌酮(esterone; E1)轉化作用頻繁，過多的雌酮會透過負迴饋機轉，抑制腦下垂體分泌FSH，間接又抑制卵巢排卵。而週邊脂肪組織容易將雄性素轉化成雌二醇(estradiol; E2)，也增加了慢性雌二醇刺激的時間，發生月經異常的機率大為增加。肥胖的人也由於血中胰島素濃度增加，身體來不及反應而產生高胰島素血症，進而發展成胰島素抗性現象。肥胖的 PCOS 病人建議採用適當減重為首要治療方法，適度體重減輕(減少原先體重 10%)已經被證實可以減少腹部脂肪、增加胰島素敏感性、改善高血脂症及使月經週期恢復正常，是一個能成功有效改善代謝及荷爾蒙不平衡的方法(Clark et al., 1998)。. 14.

(26) 二、. 脂肪荷爾蒙在 PCOS 中的角色許多研究證據顯示，脂肪組織是一個典型的內分泌組織，會分泌許. 多物質如脂肪酸、酵素、細胞素(cytokines)及許多荷爾蒙影響自己與其他組織的生理功能。在脂肪組織分泌的蛋白質中，有些幾乎是完全由脂肪組織所分泌，特稱為脂肪荷爾蒙(adipocytokine 或 adipokine)。以下介紹本研究欲測物質瘦體素(leptin)與脂聯素(adiponectin)與 PCOS 間的關係。 (一). 瘦體素瘦體素是由肥胖基因(ob gene)產生含有 146 個胺基酸的蛋白質，瘦體. 素由脂肪組織分泌後，主要作用是將身體脂肪儲存情形回饋給下視丘的瘦體素受體(leptin receptor)，為調節食慾的主要荷爾蒙。當分泌增加時，可抑制食慾並增加能量消耗，瘦體素對肌肉或肝臟也可直接作用而改善胰島素敏感性。雖然卵巢中的顆粒細胞也會分泌瘦體素，顯示瘦體素在生殖功能上具有調控功能(Agarwal et al., 1999)。肥胖的人體內的瘦體素濃度雖然比正常人高，但是食慾卻沒有被抑制，顯示他們可能產生瘦體素抗性(leptin resistance)的情形。在大多數的研究 PCOS 患者之瘦體素濃度與自己身體質量指數(body mass index; BMI)相近的健康人相較，並無顯著差異。但卻有研究發現在身體質量指數判定為體重較輕的族群中，罹患 PCOS 的人較健康人有顯著較高的瘦體素濃度，且瘦體素濃度與身體質量指數有顯著正相關 15.

(27) (Brzecheffa et al., 1996)。而在人體誘導高血糖或低血糖狀態下，瘦體素分泌在 PCOS 患者中是較少的，但不是由於血糖的狀態而改變，是由於體內高胰島素而造成的，胰島素敏感性減弱也使得瘦體素分泌減少，這可能是造成 PCOS 患者肥胖的原因(Ludwig et al., 2007)。 (二). 脂聯素(adiponecitn) 脂聯素(adiponecitn)是專門由白色脂肪細胞分泌的荷爾蒙，最近學者. 對於其在抗發炎、抗動脈粥狀硬化的角色頗感興趣。過去研究已證實隨著體脂肪比例的增加，循環中的脂聯素會隨之減少，而脂聯素濃度又與肥胖及胰島素抗性間的關係呈現負相關，在人類兩者相關機制尚不清楚，但在齧齒類動物發現胰島素對脂聯素基因表現具有促進調節的作用，在進食後脂聯素表現沒有變化(Yang et al., 2001)。脂聯素的濃度在糖尿病病患中是較低的，而其在 PCOS 患者中也被證實可以做為糖尿病及心血管疾病進程的一個預測因子(Tschritter et al., 2003)。直到最近有許多研究發現脂聯素在 PCOS 患者中與胰島素抗性及身體質量指數間呈現負相關 (Orio et al., 2003, Spranger et al., 2004)。雖然肥胖的人體內瘦體素濃度較高，但其實他們體內脂肪組織製造瘦體素及脂聯素的量是減少的，這可能是由於他們體內整體脂肪組織的量變多所導致(Fain et al., 2004)。且內臟脂肪量與脂聯素與瘦體素 mRNA 表現呈現負相關，雖然脂聯素與瘦體素兩者與血中胰島素之間無顯著相 16.

(28) 關，但發現脂聯素 mRNA 表現量與口服葡萄糖試驗後升高之胰島素含量有顯著負相關，顯示胰島素抗性對於內臟脂肪製造脂聯素可能扮演抑制調節(down-regulation)的角色(You et al., 2005; Carmina et al., 2008)。而在 PCOS 患者身上通常可以發現較高的瘦體素濃度及較低的脂聯素濃度 (Carmina et al., 2005)而影響飲食當中的 TG 進入脂肪細胞代謝(圖三)。. 圖三、體位正常者與肥胖者體內脂肪荷爾蒙影響脂質代謝之關係 Fig 3 The role of adipocytes in triglyceride metabolism. [A] Under normal conditions, there is ample room within adipocytes to store excess dietary triglycerides (TG); therefore, fewer TGs are directed to liver and skeletal muscles. Under states of energy deprivation (eg, fasting, starvation), stored TG are released from adipocytes to deliver free fatty acids (FFAs) to the liver, skeletal muscle, and other organs. [B] In individuals with generalized or regional obesity, adipocytes become enlarged, resulting in a limitation in adipocyte storage capacity and, potentially, a relative block in the disposal of excess dietary TG to adipocytes. TG may then be directed for storage to ectopic sites, such as the liver and skeletal muscles. Lipolysis of excess TGs may also contribute to increased FFA flux, f urther contributing to TG storage in ectopic sites.. 摘自 Clin Cornerstone.. 17.

(29) 最近有研究使用含有抗雄性素的口服避孕藥在肥胖的 PCOS 患者身上發現雖然對血中瘦體素濃度無顯著影響，但卻可顯著增加血中脂聯素的濃度，這可能顯示在血中過高雄性素會抑制脂聯素的分泌，可能是雄性素使脂肪細胞功能受損的原因(Luque-Ramirez et al., 2009)。三、. 食慾荷爾蒙在 PCOS 中的角色飢餓素(ghrelin)是一個由28個胺基酸所組成的胜肽，主要由胃底的內. 分泌細胞製造。飢餓素可以當作下視丘腦下垂體中生長激素受體的受質，進而促進生長激素的分泌。因此，飢餓素可調節飲食攝取、體重、胰臟內分泌、醣類代謝及卵巢功能(Gaytan et al., 2003)。飢餓素與肥胖有重要的關係，研究指出肥胖的人體內飢餓素濃度較正常人低(Ukkola and Pöykkö, 2002)，然而在瘦的人體內飢餓素於空腹時會逐漸升高，於進食後一小時即回到最低濃度狀態，此與胰島素的變化正好是相反的 (Cummings et al., 2001)。動物實驗也顯示，飢餓素會藉由抑制固醇類荷爾蒙合成製造脂肪關鍵酵素，而影響由性腺激素或cAMP刺激的睪固酮生成情形(Tena-Sempere et al., 2002)。. 18.

(30) 第四節、. 飲食對多囊性卵巢症候群之影響. 由美國衛生研究院提出的預防糖尿病計畫中(Diabetes Prevention Program; DPP) PCOS 患者為罹患第 2 型糖尿病高風險群，其飲食建議亦朝向預防糖尿病的方向進行，在此探討過去研究中預防糖尿病之飲食型態對 PCOS 患者的影響。一、. 食物熱量研究曾經讓體重過重的 PCOS 患者進行 8 週低熱量減重飲食後，發. 現體重、腰圍、體脂肪、胰島素、睪固酮皆有明顯改善，接著再給予 24 週長期限制醣類或限制脂肪的正常飲食後，以上項目在兩組間無顯著差異，但 57.1%受試者其月經週期的規律性獲得改善(Moran et al., 2006)，顯示熱量對於 PCOS 患者體位及荷爾蒙有相關性。二、. 食物中的醣類目前對於第 2 型糖尿病的飲食建議為高單元不飽和脂肪酸. (monounsaturated fatty acid; MUFA)及低醣類飲食，甚至研究指出若是攝取高醣類飲食可能會有不良的影響(Garg et al., 1994)。依照糖尿病飲食建議給予 PCOS 患者富含 MUFA(佔總熱量 17 %)飲食或低醣類 (佔總熱量 43%)飲食介入 16 天後，與標準飲食(醣類 56 %，脂肪 31 %，蛋白質 16 %) 比較，發現在低醣類飲食組較標準飲食組空腹胰島素有下降趨勢，且較高 MUFA 飲食組其胰島素反應也有下降趨勢(Douglas et al., 2006)。 19.

(31) 三、. 食物中的蛋白質雖然低脂飲食是過去給予 PCOS 患者進行體重減輕及預期改善生殖. 功能的一種飲食型態，然而目前也有不少學者對高蛋白低醣類飲食較感興趣，因此型態之飲食被認為可以幫助減重時能維持瘦體組織外(lean body mass)，也預期胰島素敏感性可以有效增加，蛋白質佔總熱量比例增加會比脂肪或醣類佔總熱量比例有更好的效果。研究結果顯示 PCOS 患者攝取限制熱量且不同蛋白質佔總熱量比例之飲食介入 12 週後，較高蛋白熱量飲食組與較低蛋白質熱量飲食組其血脂組成、胰島素、血糖及荷爾蒙兩組間雖無顯著差異，但在較高蛋白質熱量飲食組有較佳的餐後血糖控制能力 (Moran et al., 2003)。四、. 食物中的脂質第 2 型糖尿病所建議的高 MUFA 飲食可以改善血糖濃度、胰島素、. 高密度脂蛋白膽固醇和三酸甘油酯，且能有效改善胰島素抗性(Parillo et al., 1992) 。若給予 PCOS 患者三個月富含多元不飽和脂肪酸 (polyunsaturated fatty acid; PUFA)的飲食不會改變其內分泌變化，但此實驗 PUFA 來源只由胡桃供給可能限制了預期結果，雖然體重顯著減輕，但血糖卻顯著的增高(Kasim-Karakas et al., 2004)。. 20.

(32) 五、. 飲食攝取狀態評估西方常用的個人飲食評估方法有 24 小時飲食回憶記錄法(24-hour. dietary recall)、估計式飲食記錄法(estimated food record)、秤重式食物記錄法(weighed food recall)、飲食歷史法(dietary history)及飲食頻率問卷 (food frequency questionnaire)等。並沒有一種最好的飲食評估方法可以適用於所有的研究目的，所以研究者應考慮(1)研究目的；(2)研究對象；(3) 收集方法可靠性及正確性；(4)可利用資源，來選擇適合的飲食評估方法。 24 小時飲食回憶記錄法已被證實可以提供一個群體正確的平均飲食狀況，但如果要用於評估個人的飲食狀況，則需要記錄多日的飲食攝取狀況才客觀(Woteki, 1992)。 24 小時飲食回憶記錄法是最常被使用做為飲食評估的方法之一，以下就訪談方式、食物份量的輔助工具分別說明如下： (a) 訪談訪談者應以探索性問題幫助受訪者回憶，且千萬不要對其回答之食物內容給予贊同或批評。若有多位訪談員，應制訂標準操作程序以降低訪談員之間的差異(Del Tredici et al., 1988)。通常訪談進行的方式有三種，包括到受訪者家中進行、由受訪者到固定地點接受訪談、使用電話訪談。. 21.

(33) (b) 食物定量輔助工具根據研究顯示，飲食調查中若有使用輔助工具估計食物的份量，將會比未使用輔助工具讓受訪者更易正確描述其飲食份量(Guthrie, 1984)。以下簡述經常使用之飲食記錄輔助器具： 1. 食物複製模型：目前國內大多使用此工具，由臘或塑膠製成，與真實食物大小幾乎一樣。缺點是食物種類有限、製作費用昂貴、受訪者受模型大小限制，估算份量可能比實際攝取量較多或較少(Dwyer et al., 1987)。 2. 份量模型：此種模型只代表份量的大小，而不是某種特別的食物。有立體型、球型、圓體、方體等，配合常用大小不同的定量工具(如：碗或湯匙)，可以提供受訪者估計其攝取量。 3. 食物圖片、照片或圖畫：使用不同食物二度空間份量估計工具 (如：照片或圖片)可以協助調查受訪者確認自己攝取的食物及份量(Kumanyika et al., 1996)。. 22.

(34) 第五節、一、. 生活習慣對多囊性卵巢症候群之影響. 運動 PCOS 患者會有心肺功能較弱及運動後恢復心跳能力不足的情形. (Giallauria et al., 2008)。研究指出，雖然 PCOS 患者因心血管疾病致死之比例沒有特別高，但罹患心血管疾病的風險卻高於一般健康成人。已有研究證實，規律持續的運動可以藉由減少 PCOS 患者血中同半胱胺酸 (homocyteine)的濃度，而降低動脈硬化的風險，也可增加肌肉細胞膜上胰島素受體的數目，進而增加胰島素敏感性以增加其結合能力進而降低血糖，達到體重減輕的效果(Huber-Buchholz, 1999, Randeva et al., 2002)。二、. 睡眠過去研究指出 PCOS 患者睡眠品質較差，罹患睡眠呼吸障礙症候群. (sleep disordered breathing; SDB) 與日間嗜睡症 (excessive daytime sleepiness; EDS)比例較健康停經前女性高，同時 PCOS 患者罹患阻塞型睡眠呼吸中止症候群(obstructive sleep apnea; OSA)的風險也比一般健康女性高，研究中發現此風險與胰島素抗性及葡萄糖不耐程度呈顯著正相關，即睡眠品質越差，不僅罹患睡眠障礙比例越高，胰島素抗性也越高(Tasali et al., 2006)。. 23.

(35) 三、. 生活壓力 PCOS 患者生活品質較差很可能由於本身外觀男性化、身體疼痛、不. 孕、月經不規律等生理狀況導致對整體生活不滿意，以致於心理上容易出現沮喪、焦慮、易怒等負面情緒。研究發現 PCOS 患者心理上有沮喪 (depression)情形的比例很高，且沮喪程度與胰島素抗性及身體質量指數呈顯著正相關，男性荷爾蒙比例也與生活品質及沮喪程度有呈現顯著負相關(Hahn et al., 2005)。. 24.

(36) 第三章、受試者與研究方法第一節、. 受試者招募方法. 受試者來自於臺安醫院生殖醫學中心的初診病患，患者皆為已達生育年齡具有生育能力之女性，所有參與研究之受試者皆在填寫同意書後，接受常規的荷爾蒙檢查、經陰道超音波檢查，經婦產科醫師診斷以確定是否罹患多囊性卵巢症候群。本研究 PCOS 採用的診斷方法是 1990 年的美國衛生研究院(National Institute of Health; NIH)提出之診斷標準，即必須符合下列兩項才可診斷為多囊性卵巢症候群：(1)慢性無排卵(chronic anovulation)：以月經週期來判定排卵功能障礙，若一年內小於八次月經來潮或月經週期大於 35 天 (Azziz et al.,. 2004)；(2)高雄性素血症：包括生化數值定義上的雄性素過. 高(當 total testosterone 大於 0.5 ng/ml)，或依據其臨床表現多毛症來評估，即 Ferriman-Galleay Score，此分數計算方法乃將身體分成九個區域(上唇、下巴、胸部、上下腹部、大腿、上下背及上肢)評估毛髮多寡，並予以計分，總計分大於等於 6 分者判定為多毛症(Hatch et al., 1981)。排除條件包括任何會影響或造成上述內分泌現象之疾病如：非典型性腎上腺增生症 (nonclassic adrenal hyperplasia) 、 21-hydroxylase 缺乏 (17-OH-progesterone > 1.5 ng/ml)、泌乳激素過高(hyperprolactinemia)、甲狀腺功能障礙(hypothyroidism)或是正在進行荷爾蒙藥物治療者。 25.

(37) 本實驗於實驗前經過臺安醫院臨床試驗委員會同意，受試者於實驗前需簽署研究用人體檢體採集及病歷提供同意書(附錄二)，並經由問卷訪談取得受試者基本資料及家族疾病史及最近半年的月經週期情形。. 26.

(38) 第二節、. 實驗設計與流程架構. 受試者月經來潮 5 天內自行選擇其中一天晚上空腹 8 小時以上於早上至臺安醫院會診(圖四)，由研究者說明整體實驗流程後，若經受試者同意收案後，收集其空腹血液樣本分析荷爾蒙(FSH、LH、testosterone)、脂肪荷爾蒙(adiponectin、leptin)、食慾荷爾蒙(ghrelin)、血脂(TG、TC、HDL-C、 LDL-C)、醣類代謝指標(餐前胰島素、餐前血糖、餐後胰島素、餐後血糖)。於口服葡萄糖耐受試驗(oral glucose tolerance test; OGTT) 2 小時期間，由護理人員測量受試者體脂肪、血壓，由研究者詢問生活習慣問卷，教導受試者如何填寫 3 日飲食記錄，於一週內回收飲食記錄。分組方式將依據 1990 年 PCOS 診斷標準將所有受試者予以分組，分成 PCOS 組以及非 PCOS 組。. 27.

(39) 受試者月經來潮 5 天內(濾泡期). 空腹 8 小時後第一次抽血(10:00 前)測量各項血液生化值. 75 g 葡萄糖溶於水後給予受試者服用. 填寫問卷、測量腰臀圍、血壓、體脂機. 口服葡萄糖耐受試驗 2 小時後第二次抽血，測量血糖、胰島素. 受試者回家後做一週飲食記錄圖四、受試者收案流程 Fig 4 Subject recruitment procedure. 28.

(40) 臺安醫院生殖醫學中心初診病患經醫師診斷為多囊性卵巢症候群患者. 1. 填寫受試者健康篩選問卷 2. 說明實驗流程及所需配合項目 3. 填寫受試者同意書. 月經來潮 5 天內. 生活習慣. 體位測量. 血液測量. 月經來潮後.  睡眠品質(匹茲堡睡眠品質問卷) 抽菸酗酒習慣 生活壓力(PSS-14). 飲食記錄. 利用體脂機測量體脂肪含量、內臟脂肪含量、身體肌肉含量。. 運動記錄. 利用每日飲食記錄表於一週當中記錄三天及飲食頻率問卷. 利用身體活動記錄量表、運動階段量表及運動習慣問卷評估此期間活動量. OGTT (glucose, insulin), FSH, LH, Teststerone, TC, TG, LDL-C, HDL-C, adiponectin, ghrelin, leptin,IGF-1. 圖五、實驗設計與流程圖 Fig 5 Experimental design and flow chart OGTT, oral glucose tolerance test, FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinizing hormone, TC, total cholesterol, TG, triglyceride, HDL-C, high density lipoprotein cholesterol; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol, IGF-1, insulin-like growth factor-1.. 29.

(41) 第三節、一、. 研究工具與方法. 飲食攝取型態評估本研究選用 24 小時飲食記錄法(附錄四)及飲食頻率問卷(附錄五)。將. 於實驗初期時教導受試者 24 小時飲食記錄法如何填寫及利用食物容器給予份量概念，並於每次抽血結束後一週內自行於家中做 3 日(2 平日 1 假日)飲食記錄。記錄表繳回後經研究者以一對一電話訪談，確認其飲食攝取情形(包括進食時間、進食地點、食物名稱或主要材料、烹調方式及份量)後，將完成好的每一次的飲食記錄利用食品營養成分分析軟體御廚皇軟體，計算總熱量(kcal)、醣類、蛋白質和脂肪的佔總熱量百分比(%)及膳食纖維的攝取量(g)。飲食頻率問卷為研究者參考過去文獻、食物分類資料庫所自行設計，目的於除了對照受試者填寫之 3 日飲食紀錄是否相符合及評估受試者攝取某種營養素是否過高。二、. 生活習慣評估. (1) 運動階段量表(附錄五) 此量表由 Cardinal (1997)所發展的運動階段量表，已建立其效度。此量表只有一題，五個選項，由受試者選擇一個適當的答案。選出的答案可以區分受試者目前處於何種運動階段。包括: (1) 我目前從事規律運動已超過 6 個月以上的時間，表示受試者處於維持期；(2) 我目前正在從 30.

(42) 事規律運動，但還未滿 6 個月，表示受試者處於行動期；(3) 我目前有運動，但沒有規律，表示受試者處於準備期；(4) 我目前沒有運動，但我打算在未來 6 個月內開始運動，表示受試者處於意圖期；(5) 我目前沒有運動，在未來 6 個月內也不打算運動表示受試者處於無意圖期。 (2) 身體活動紀錄表(附錄四) 以Bouchard等人(1983)所發展的作為測驗工具，用於評估每日身體活動所消耗的能量，因其所適用年齡層較廣(10〜50 歲)，記錄程序簡單、易處理，具有高的信度與好的效度。 (3) 睡眠品質部分匹茲堡睡眠品質量表(Pittsburg Sleep Quality Index; PSQI) (附錄五)為 Buysse等人(1989)所設計，PSQI 乃是Buysse等人有鑑於以前的睡眠品質量表都未有時間界限及未有總分來比較個體或族群差異的缺失，根據臨床經驗，參考之前睡眠品質量表的內容，及使用此工具進行18個月臨床測試，而設計了匹茲堡睡眠指標量表。其中曾以匹茲堡睡眠品質量表和多項腦波檢查兩項工具，研究比較20~30歲的年輕人與老年人的睡眠品質，對照這兩項評量的結果並作比較，結果發現兩者在測量睡眠潛伏期上並無顯著的差異，而且年輕組群以匹茲堡睡眠品質量表所測得的分數與多項腦波檢查的結果在睡眠效率、睡眠時數等變項上有顯著的相關。. 31.

(43) 匹茲堡睡眠品質量表，受試者需回顧其前一個月的睡眠情況，包括七大構面，共十大題之評估：個人自評睡眠品質(subjective sleep quality)、睡眠潛伏期(sleep latency)、睡眠時數 (sleep duration)、睡眠效率(sleep efficiency)、睡眠困擾(sleep disturbance)、藥物之使用(use of medication) 及白天功能障礙(daytime dysfunction)，其中睡眠困擾一大題尚分為 10 個子題分別評估夜間睡眠不良的症狀出現的頻率。每一個構面都有其特殊的加總計分方式，以 0~3 分計算，總得分範圍介於 0~21 分，個案總得分及次構面得分越高時，皆表示其睡眠品質越差。按原量表之研究結果，若以 5 分作為切分點可達到 89.6%的敏感度及 86.5%的精確度(Buysse et al., 1989)。 (4) 生活壓力部分壓力知覺量表(Perceived Stress Scale; PSS)(附錄五)為 Cohen 等人 (1983)所編製，將情境評估為不可預測的、無法控制的和負擔過大三個情境，一共有 14 個題目，以五點量表測量個體在過去一個月中，對生活壓力的主觀感受程度。其內部一致性 Cronbach 係數α為 0.85，分數越高表示對生活壓力的知覺越高。包括運動、睡眠品質、壓力三個部份經研究者整合成一份生活習慣問卷。. 32.

(44) 三、. 體位測量. (1) 身體質量指數 (a). 測量方法：使用經校正調整過後身高體重計來測量。受試者需脫. 鞋且穿著輕便的衣服(減少誤差)站在身高體重計上，兩腳密接直立，使枕骨、背部、臀部、腳踵四部份均緊貼量尺，兩眼向前平視，身高計橫板輕微觸碰受試者頭頂並與量尺成直角，眼和耳線與橫板平行，測量者記錄至估計值小數點第一位，以下四捨五入。 (b) 目的：此方法是將身高標準化後的相對體重，並計算出身體質量指數，與體內脂肪多寡有高度相關性，可做為肥胖的預測，且可以評估受試者是否有過重或過輕的現象。 (c). 計算公式：身體質量指數(BMI)＝體重( kg )÷身高 2( m2 ). 表二、成人身體質量指數評估標準計算公式. 評估身體質量指數範圍成人體位判定. 體重( kg )/身高( m2). ＜18.5. 體重過輕. 18.5~＜24. 正常. 24~＜27. 體重過重. 27~＜30. 輕度肥胖. 30~＜35. 中度肥胖. ≧35. 重度肥胖. 33.

(45) (2) 腰臀圍比(waist to hip ratio; WHR) (a). 測量方法：測量腰圍及臀圍，以布尺測量腰圍，測量時受試者. 自然呼吸，不可過分吸氣或吐氣。 (b) 目的：腰臀圍比可評估是否為中央型肥胖或腹部肥胖。 (c). 腰圍及臀圍定義：腰圍：肋骨最下緣至腸骨脊(iliac crest)的中間。. 臀圍：繞過雙側的大轉子(greater trochanters)。 (d) 計算公式：腰臀比( WHR )＝腰圍( cm )÷臀圍( cm ) (3) 血壓：採坐姿，在受試者於休息 10 分鐘，呼吸平靜後以水銀柱血壓計測量血壓。 (4) 體組成測量(body composition assessment) 生物電子抗性分析儀(bioelectrical impedance analysis; BIA)簡稱生物電阻法，它的運用原理是利用在人體體表通過電流後，電流在不同組織器官中，產生不同的傳導速度(Lukaski et al., 1986)。由於非脂肪組織含有鈉、鉀、氯、重碳酸等電解質和水分，電流速度較快，電阻較小，而脂肪組織所含電解質的濃度非常低，因此非脂肪組織的導電度要高於脂肪組織。當電流通過脂肪組織時因不導電而產生抗性。如此就可以利用通過人體的電流、電阻等訊號，根據迴歸公式計算人體的身體密度或估計體脂肪比率(Utter et al., 1999)。本研究是使用 X-scan 身體組成份分析儀，購自於驊晟公司。 34.

(46) 四、. 葡萄糖代謝利用口服葡萄糖耐量測試的變化來監測其葡萄糖代謝情形。此為一. 測驗人體葡萄糖吸收能力的試驗，可用來檢測受試者胰島素是否有功能缺陷及其葡萄糖代謝的功能(Holloszy et al., 1986)。其方法原理為正常人喝下糖水(75 g 葡萄糖粉末加入 300 ml 水)後血糖最高也不會超過 140 mg/dl，並且可以在兩小時內恢復正常範圍值約 80 mg/dl。但糖尿病患者喝下糖水後半小時即超過 200 mg/dl，而且居高不下，此現象稱謂葡萄糖不耐，是由於葡萄糖進入細胞的葡萄糖減少所致。所以此方法可以主要用來評估胰島素抗性及功能是否完善。試驗前 3 天起必須攝取足夠的醣類，在試驗前一天，受試者必須經過 8 小時以上整夜禁食包括禁吃藥物，並於早上進行測試，試驗當天，按受試者身高葡萄糖耐量試驗年齡算出其標準體重，依標準體重 1.75 g/Kg 葡萄糖(最多不得超過 75 g)，成人通常以定量含有 75 g 葡萄糖的粉末溶於 300 ml 的水，受試者須於 3 分鐘內喝下飲料並將此時間點記錄為 0 分鐘，於此時間點收及血液樣本為基礎值，而之後的每 30 分鐘收集一次，通常為時 2 小時，但依實驗需求可以延長。這段期間受試者必須避免過多身體活動去影響血糖。測量血糖是利用生化儀器測量，藉由利用貝克曼氧電極，進行氧氣速率法(oxygen neate method)，進而換算出葡萄糖的濃度。等量的檢體(大 35.

(47) 約 10 ml)會被打入含有葡萄糖氧化酶的反應杯中。試劑與檢體的比例是 100:1。氧氣消耗的速率會經由電子訊號換算成檢體的葡萄糖濃度。胰島素以放射免疫技術商業試劑套組(radioimmunoassay kits)，此為一種利用抗原與抗體間專一性的反應特性來定量待測物質的一種檢驗技術。首先製備含代測濃度之檢體(血清或血漿)，若有已知待測濃度之檢體可作為對照用，接著加入欲測物之抗體，同時也加入已知量的標示預測物，混合均勻。靜置在 4℃的冰箱中 4 天。加入滑石粉(talcum powder)或活性碳以吸附自由態之欲測物(包括 marker)。離心沉澱後，自由態之欲測物會隨著滑石粉或活性碳下沉至管底，欲測物與抗體之複合物則懸浮在上層液。接著取出上層液，測量其放射性活性，即可算出欲測物之量。五、. 生殖相關荷爾蒙包括促濾泡成熟激素、睪固酮、黃體激素、性荷爾蒙結合球蛋白皆. 用放射免疫技術分析，方法如上所述。六、. 血脂肪三酸甘油酯以 Full-enzymatic GPO-PAO 法分析。利用在一定的時間. 內偵測終點反應時吸光值的改變，進而換算出濃度。在檢體中，三酸甘油酯會在脂解酶的作用下水成甘油及游離脂肪酸。接著利用 glycerol kinase、glycerophosphate oxidase 及 horseradish peroxidase 造成 DHBS (3,5-dichloro-2-hydroxylbenzene-sulfonic acid)與 4-aminoantipyrine 氧化結 36.

(48) 合形成一種紅色的 quinoneimine。檢體與試劑的比例為 1:100。於 520 nm 波長偵測吸光值，吸光值的改變與三酸甘油酯的濃度成正比。總膽固醇以酵素比色分析法分析經反應後，於 520 nm 測其吸光值，求得濃度。高密度脂蛋白膽固醇是利用與膽固醇酯酶(cholesterol esterase)與膽固醇氧化酶(cholesterol oxidase)反應後，於 600 nm 波長偵測吸光值，換算成 HDL-C 的濃度。低密度脂蛋白膽固醇消除乳糜微粒、極低密度脂蛋白-膽固醇與高密度脂蛋白-膽固醇後，並抑制 catalase 後，於 604 nm 波長下，測定吸光值增加量與標準液增加量相比，即可求得低密度脂蛋白-膽固醇濃度。七、. 脂肪荷爾蒙與食慾荷爾蒙脂肪荷爾蒙與食慾荷爾蒙使用酵素免疫分析法 (enzyme-linked. immunoassay; ELISA)分析，adiponectin 以市售試劑組(Cat. No. DY1065, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)測定之，ghrelin 以此市售試劑組(Cat. No. S-1224, Bachem, Inc., San Carlos, CA)測定之，leptin 以此市售試劑組 (Cat. No. DLP00, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)測定之，IGF-1 以此市售試劑組(Cat. No. DG100, R&D Systems, Inc., Minneapolis, MN)測定之。使用 sandwich 法，將具有專一性之抗體固著於塑膠孔盤上，完成後洗去多餘抗體，之後加入待測檢體，檢體中若含有待測之抗原，則其會與塑 37.

(49) 膠孔盤上的抗體進行專一性鍵結，再洗去多餘待測檢體，加入另一種對抗原專一之一次抗體，與待測抗原進行鍵結，再洗去多餘未鍵結一次抗體，加入帶有酵素之二次抗體，與一次抗體鍵結，接著洗去多餘未鍵結二次抗體，加入酵素受質使酵素呈色，以儀器讀取呈色結果。第四節、. 統計分析方法. 本研究於受試者填寫時即予以編號，以避免混淆。回收的問卷將予以過濾，並將有效問卷填寫之資料後輸入電腦，以 Statisical Analysis System (SAS) 版本 9.1.3 統計套裝軟體進行處理，並以下述統計方法進行數值分析：所有數值以平均值(mean) ± 標準偏差 (standard deviation; SD)來作表示。利用 t 檢定(Student’s t test)來比較組間差異，以 simple linear regression 作兩個數值間相關性分析，以 Pearson’s correlation coefficient 表示相關程度，以 One-way ANOVA 與 Fisher's least significant difference test 做分組後的四組間比較，當 p 值小於 0.05 時，表示具有統計上的意義。. 38.

(50) 第四章、結果第一節、. 受試者基本資料、體位測量及生殖相關荷爾蒙濃度. 本研究以招募台安醫院婦產科不孕症門診初診病人為研究對象，首先以問卷方式取得不孕症患者之基本資料，篩選出條件合適的不孕症(包括無重大疾病、無影響荷爾蒙之疾病)患者，經過篩選後，共有 67 位平均年齡為 33 ± 4.3 歲( 21 ~ 45 歲)，皆為女性條件符合願意參與本研究並且簽署同意書的患者。受試者根據 1990 年發表之診斷標準分為非 PCOS 組及 PCOS 組，人數分別為非 PCOS 組 36 人及 PCOS 組 31 人，所有受試者基本資料及荷爾蒙狀況列於表三。非 PCOS 組平均年齡為 35 歲顯著高於 PCOS 組的平均年齡 32 歲。非 PCOS 組平均體重為 55 公斤，平均身體質量指數為 21.6 (kg/m2)，PCOS 組平均體重為 62 公斤，平均身體質量指數為 23.9 (kg/m2)。PCOS 組體重及平均身體質量指數皆顯著高於非 PCOS 組。在腰圍及腰臀比兩組間也無顯著差異，但體脂肪 PCOS 組(30.4 %)顯著高於非 PCOS 組(27.5 %)，內臟脂肪重量 PCOS 組(2.3 公斤)顯著高於非 PCOS 組(1.3 公斤)。在血中生殖相關荷爾蒙分析比較如下：PCOS 組血中促濾泡生長激素及性荷爾蒙結合球蛋白皆顯著低於非 PCOS 組，但 PCOS 組血中黃體激素、睪固酮及游離雄性素指標皆顯著高於非 PCOS 組。. 39.

(51) 表三、受試者基本資料、體位測量及生殖相關荷爾蒙濃度 Table 3 Demographic characteristics of non-polycystic ovary syndrome and polycystic ovary syndrome groups1 Age (years) Weight (kg) BMI (kg/m2) Body fat (%) Visceral fat mass (kg) Waist circumference (cm) WHR Hormonal parameters FSH (ng/ml) LH (mIU/ml) LH/FSH Estradiol (pg/ml) Testosterone (ng/ml) SHBG (nmol/ml) FAI. Non-PCOS (n=36). PCOS (n=31). P value. 35.2 ± 3.9 54.6 ± 7.9 21.6 ± 2.8 27.5 ± 4.5 1.7 ± 0.8 72.2 ± 9.9 0.81 ± 0.06. 31.7 ± 4.0 61.6 ± 13.2 23.9 ± 4.9 30.4 ± 6.1 2.3 ± 1.3 74.4 ± 10.3 0.82 ± 0.08. < 0.001 < 0.05 < 0.05 < 0.05 < 0.05 NS NS. 7.8 ± 2.7 3.7 ± 2.0 0.8 ± 0.5 36.0 ± 17.3 0.4 ± 0.2 68.7 ± 33.7 2.5 ± 1.5. 6.3 ± 1.6 5.1 ± 3.1 0.5 ± 0.44 30.7 ± 7.9 0.5 ± 0.2 50.9 ± 32.6 5.2 ± 3.6. < 0.01 < 0.05 < 0.05 NS < 0.05 < 0.05 < 0.001. 1. Data are presented as mean ± SD. BMI, body mass index; WHR, waist-to-hip ratio; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinizing hormone; LH/FSH, luteinizing hormone /follicle stimulating hormone ratio, SHBG, sex hormone-binding globulin; FAI, free androgen index; NS, not significant.. 表四、受試者身體質量組成分佈情形 Table 4 Body mass index distrubution non-polycystic ovary syndrome and polycystic ovary syndrome groups Body mass index (kg/m2). Non-PCOS (n=36). PCOS (n=31). Total (n=67). ＜18.5. underweight. 4(11). 2(7). 6(9). 18.5~＜24. normal. 26(72). 18(58). 44(66). 24~＜27. overweight. 4(11). 6(19). 10(15). ≧27. obesity. 2(6). 5(16). 7(10). 2. Data are presented as the number of people in each group and percentage (%).. 40.

(52) 第二節、. 受試者葡萄糖代謝及胰島素阻抗情形. 如表五所示，PCOS 組空腹血糖濃度及餐後血糖皆與非 PCOS 組無顯著差異(圖六)，而在空腹胰島素及餐後胰島素皆高於非 PCOS 組(圖七)。而 PCOS 組 HOMA-IR 指數也顯著高於非 PCOS 組(圖八)。表五、受試者葡萄糖代謝情形 Table 5 Glucose metabolism of non-polycystic ovary syndrome and polycystic ovary syndrome groups1 Non-PCOS (n=36). PCOS (n=31). P value. Fasting glucose (mg/dl). 90.5 ± 4.9. 93.5 ± 7.9. NS. postprandial glucose (mg/dl). 96.9 ± 20.0. 107.1 ± 23.3. NS. 6.2 ± 2.2. 10.1 ± 6.5. <0.01. postprandial insulin (µIU/ml). 23.7 ± 10.6. 47.8 ± 40.5. <0.01. HOMA-IR. 1.38 ± 0.51. 2.37 ± 1.62. <0.01. Fasting insulin (µIU/ml). 1. Data are presented as mean ± SD. IGF-1, insulin growth factor-1; NS, not significant.. 41.