多囊性卵巢症候群與胰島素抗性間的關係

第二節、 多囊性卵巢症候群與胰島素抗性間的關係

約有 75 % PCOS患者有胰島素產生抗性，許多研究顯示胰島素過高 與雄性素過高互為因果關係(Dunaif, 1997)，雄性素過高會藉由降低肝臟 胰島素利用及增加胰島素受體，進而使血中胰島素增加；相反的，過多 的胰島素不但會抑制肝臟製造性荷爾蒙結合蛋白(sex hormone-binding globulin; SHBG)，導致雄性素生成過程受阻，進而使游離睪固酮(unbound testosterone)增加，胰島素本身也會直接刺激卵巢膜間質鞘細胞(theca cell) 固醇類製造(steroidogenesis)的反應，進而產生過多雄性素(Peiris et al., 1987; Barbieri, 1994)，並抑制顆粒細胞內的芳香環轉化酶(aromatase)，使 卵巢雌激素分泌量大大減少，因而導致濾泡萎縮無法正常排卵。

此外，PCOS 患者的 LH 濃度較正常女性高，先前研究也指出，由於 性腺激素(gonadotropin)會刺激 LH 與 FSH，會分別對鞘細胞與顆粒細胞 進行調控，讓雄性素生成增加(Norman, 2002)。胰島素與雄性素在體內交 互作用下，更導致 PCOS 體內胰島素濃度居高不下，使 PCOS 患者體內 產生胰島素抗性的現象。

體 內 雄 性 素 過 多 不 但 會 導 致 毛 囊 皮 脂 腺 產 生 多 毛 及 面 皰 現 象 (Katsuki et al., 1996)，且對血脂有不良影響，研究顯示，PCOS患者中血 總膽固醇(total cholesterol; TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipid cholesterol; LDL-C)皆有明顯上升趨勢，部分患者三酸甘油酯(triglycerides;

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TG)也會有增加現象。

除了胰島素本身，還有另一重要系統會影響體內雄性素的濃度。卵 巢內之自分泌(autocrine)及旁分泌(paracrine)之調控特別是類胰島素生長 因子(insulin like growth factors, IGFs)系統在卵巢卵泡成熟扮演重要角色。

因為胰島素及IGF受體結構很相似，在高胰島素濃度下，胰島素會結合到 IGF受體。導致間質細胞增加產生雄性素(Bergh et al., 1993)。IGFs及胰島 素兩者皆參與了促性腺激素釋放素調控濾泡形成(gonadotropin-mediated folliculogenesis)及固醇類荷爾蒙生成(steroidogenesis)。而雖然濾泡液中 IGFs濃度呈現波動，但血中之IGFs濃度不會隨月經波動，表示IGFs系統 有調節卵巢功能(van Dessel et al., 1996)。胰島素可抑制肝臟SHBG及 IGFBP之合成(Dunaif, 1993)。胰島素幫助IGFs系統驅動及加強它們的效果 (Giudice et al., 1999)。

有研究指出，PCOS患者是因類胰島素生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)作用於間質及濾泡細胞導致高雄性素血症(Nagamani and Stuart 1990)。正常人的卵巢間質分別有胰島素及IGF-1的結合位置，若是 在人類卵巢膜細胞添加胰島素、IGF-1及LH可誘導人類卵巢膜細胞睪固酮 分泌，而大量的類胰島素生長因子結合蛋白-1(insulin-like growth actor binding protein-1; IGFBP-1) mRNA 則只有表現在顆粒細胞及濾泡中，在 萎縮濾泡沒有表現的(圖二)。

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體外研究顯示胰島素與胰島素受體結合後刺激抑制IGFBP-1產生，而 IGF-1是經由IGF受體抑制IGFBP-1之產生(Poretsky et al., 1996)，這表示在 PCOS患者卵巢顆粒細胞會使IGFBP-1濃度降低，但間質及濾泡細胞裡中 IGF的活性不會降低，進而導致雄性素生成過多，而後引起濾泡成熟及排 卵障礙(Wang and Chard, 1992)。

圖二、PCOS患者高胰島素現象與高雄性素現象之相互關係

Fig 2 Mechanism of hyperinsulinemia causing hyperandrogenism

摘自 J Postgrad Med.

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PCOS 患者臨床表現與 Type 2 DM 極為類似，然而研究也發現 PCOS 患者中也有相當比例的患者具有罹患 Type 2 DM 之風險。因此對於 PCOS 的治療臨床上有一部分乃藉由胰島素增敏劑(如 metformin、actos)藥物來 改善而促進排卵。

PCOS患者年輕時可能由於環境因素或是不同基因型導致過量的雄 性素分泌，進而造成外觀或生理上較一般人先趨於早熟，而體內男性荷 爾蒙過量不僅會導致生殖方面影響，體內葡萄糖代謝也連帶會受到影響，

生 殖 方 面 可 能 會 藉 由 性 腺 內 分 泌 系 統 下 視 丘 - 腦 下 垂 體 - 卵 巢 軸 (hypothalamic-pituitary-ovary axis)使睪固酮上升，減少黃體激素回饋刺激 使黃體激素會不斷分泌。代謝部分會使胰臟降低β細胞的反應，若是本 身又具有代謝症侯群的基因型者，血中游離脂肪酸高會導致內臟脂肪變 多，兩者交互影響肝臟與肌肉對胰島素敏感性降低，以致於體內產生血 糖居高不下的現象，種種後果皆顯示PCOS患者罹患第2型糖尿病風險會 大幅增加(Abbott et al., 2006)。

在年齡平均約三十歲的婦女，約有30-50 % 的 PCOS 患者已經有葡 萄糖不耐甚至第2型糖尿病，研究顯示PCOS患者即使懷孕後也是罹患妊 娠型糖尿病(genstational diabetes mellitus) (Boomsma et al., 2006)。PCOS 患者也是罹患代謝症候群的高危險群，在年輕女性中約有37 %，成人女 性約有33.4 %，肥胖女性(身體質量指數大於31 kg/m²)約有24%，而隨著

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年齡層增加，30-39歲年齡層(59 %)比20-29歲年齡層(37 %)罹患代謝症候 群比例變高，且都遠高於一般健康的女性。(Coviello et al., 2006, Ehrmann et al., 2006)

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