大豆異黃酮 (Soy isoflavone)

第二章 文獻探討

第一節 大豆異黃酮 (Soy isoflavone)

壹、大豆之介紹

(一) 大豆

大豆 (亦稱黃豆，soybean)，其學名 (Glycine max (L.) Merrill)，屬於莢豆科 (Leguminosae)、大豆屬 (Glycine)，為一年生草本植物。明代《本草綱目》記載 大豆味甘，性平，入脾、大腸經；能「治腎病，利水下氣，製諸風熱，活血，解 諸毒」，也就是說其有解毒滋補的功效，可以消除體內瘀血、消腫治痛，並可促 進消化、改善腹脹，對風濕及中風引起偏癱也有一定的功效 (國學書院系列編委 會，2009)。

大豆為豐富蛋白質的來源，主要三大營養素比例為35 %蛋白質、24 %醣類 及19 %脂肪，其他另有不飽和脂肪酸、大豆卵磷脂 (soy lecithin)、皂素

(saponins)、膳食纖維、維生素B1、B6、E及礦物質鈣、鉀、磷、鎂等 (劉益廣，

2008)。

另外，根據許多流行病學研究，發現大豆的高攝取能下降心血管疾病 (cardiovascular disease)、荷爾蒙相關的乳癌 (breast cancer)及前列腺癌 (prostate cancer)、停經症候群 (menopausal syndrome)、大腸癌 (colon cancer)、骨質疏鬆 症 (osteoporosis)等疾病的發生 (Adlercreutz, 1990; Adlercreutz et al., 1992;

Clarkson, 2000; Wu et al., 1998; H. Yu et al., 1991)。

(二) 豆奶

豆奶 (亦稱豆乳、豆漿，soymilk)為亞洲地區廣泛利用的大豆加工製品之一。

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豆奶為大豆之水萃物，外觀呈白色乳狀，一般豆奶的製作過程為大豆經篩選、清 洗、浸泡、磨碎、加熱及濾除豆渣即為豆奶之成品，而工廠製作之豆奶必須再經 過脫臭、調味、均質化及殺菌後再進行充填製成豆奶之產品。在製作豆奶前先浸 泡大豆可減少後續磨豆過程當中能源的耗損，進而提高豆奶產率。此外，生大豆 中含有胰蛋白酶抑制劑 (trypsin inhibitor)，進入哺乳類動物的消化道後，會抑制 消化道中的蛋白酶活性，使動物無法完全的消化與吸收養分，加熱的功用不僅可 以達到殺菌的目的，還能去除豆臭味和抑制蛋白酶抑制劑的活性，藉此提升豆奶 之營養價值 (陳世爵，1986)。

豆奶保留許多大豆中的營養成分，包括蛋白質、不飽和脂肪酸及多種維生 素，且不含膽固醇及乳糖，可作為對牛奶過敏者、乳糖不耐受者及素食主義者一 個很好的營養補充品 (J.-R. Liu & Lin, 2000)。另外，也有研究發現豆奶有下降血 壓 (Rivas et al., 2002)、抗氧化的能力 (Y.-C. Wang et al., 2006)，Tsai 等人使用倉 鼠，發現豆奶能降低血清膽固醇及下降主動脈的動脈硬化斑塊，因此具有預防動 脈粥狀硬化的功效 (Tsai et al., 2009)。

貳、大豆異黃酮之種類及代謝

(一) 大豆異黃酮 (soy isoflavone)

植物性雌激素 (phytoestrogens)主要有三類：異黃酮 (isoflavones)、木質素 (lignans)及香豆素 (coumestanes)，其中異黃酮是目前研究最為廣泛的。異黃酮大 都存在於大豆中，屬於酚類化合物 (phenolic compound)下之類黃酮 (flavonoids) 的家族成員之一 (R. H. Liu, 2004)。大豆異黃酮主要可以分為三種，且每一種各 有四種化學結構，包括不具醣基 (aglycones)形式與三種具醣基 (glycosides)形 式，有含β-葡萄糖苷 (β-glucosides)形式、含乙醯葡萄糖苷 (acetylglucosides)形 式、以及含丙二醯葡萄糖苷 (malonylglucosides)形式，共有十二種衍生物 (Nurmi

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et al., 2002) (圖 2-1)。其中之 genistein、daidzein 及 daidzein 代謝後之產物 equol (圖 2-2)，被認為是在許多生理方面最具有良好的功效 (Hutchins et al., 1995)。

異黃酮因與女性荷爾蒙雌二醇 (17β-estradiol)之構造與作用相似，因此具有 雌激素活性 (Tham, et al., 1998)。雌激素有兩種雌激素受器 ERα (estrogen

receptor-alpha)與 ERβ (estrogen receptor-beta)兩種，兩種接受器的功能相似，不過

在調節機制、分佈及對物質結合親和力上卻不盡相同，ERα 多分佈於卵巢、子宮、

睪丸、腎上腺、腦下垂體等器官，而ERβ 主要分佈在心臟、卵巢、骨骼、血管、

腦、腎、尿道等器官 (Enmark & Gustafsson, 1999)。異黃酮會與雌激素受器結合，

因此展現了雌激素活性 (estrogenic)與拮抗雌激素活性 (anti-estrogenic)的作用；

且與ERβ 的親和性大於 ERα (Kuiper et al., 1998)，因此可以解釋當器官組織有較 多的ERβ 表現時，也是異黃酮較具有影響的地方 (Anderson et al., 1999)。由於異 黃酮同時具有雌激素促進劑 (agonistic)與拮抗劑 (antagonistic)的效用，因此可視 為一種選擇性雌激素受體調節器 (selective estrogen receptor modulators,

SERMs)。

(二) 大豆異黃酮之代謝

大豆異黃酮與許多營養素相同，主要在生物體的小腸內被吸收，不過具醣基 形式的異黃酮因其分子量大與較高的親水性，使其在小腸的吸收較差 (X. Xu et al., 1995)。需要將具醣基部分水解成不具醣基形式，始能透過被動運輸快速通過 小腸絨毛刷狀緣；此外，葡萄糖苷酶 (glycosidase)可作用在食物本身、胃腸黏膜 細胞或透過結腸微生物的分泌 (Scalbert & Williamson, 2000)。不具糖苷形式的異 黃酮可在十二指腸空腸近端進行水解而吸收 (Watanabe et al., 1998)。異黃酮吸收 後進入肝臟後經由酵素轉化作用進行醣醛酸苷化 (glucuronidation) 形成複合 物，並經由尿液及糞便排出體外 (Axelson, 1984)。

小腸黏膜細胞及細菌皆會分泌 β-葡萄糖苷酶 (β-glucosidase)幫助異黃酮去

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醣基 (Winter & Bokkenheuser, 1987)。哺乳類的 β-葡萄糖苷酶主要儲存在小腸、

肝臟及腎臟 (A. J. Day et al., 1998)。另外腸道中的細菌，像是 Bacteroides、

Bifidobacteria 也能製造 β-葡萄糖苷酶，幫助腸道吸收 (X. Xu, et al., 1995)。所以 維持正常的腸道菌落對於在攝取大豆異黃酮或其補充品之餘也是相當重要的。

(三) 大豆異黃酮之生物利用率

Equol 是 daidzein 在腸道經腸道細菌代謝產生出的獨特產物，但並非所有人 都可以將 daidzein 代謝為 equol (Decroos et al., 2005)。Lampe 等人研究不同種族 吃大豆製品會代謝產生出 equol 的族群比例，發現白人族群為 30~40 %，亞洲地 區為 45~60 % (Lampe et al., 2001)。Equol 為對掌光學異構物，包括有 R-equol 及 S-equol 二種；研究發現 S-equol 與 ERβ 的親和性佳，而 R-equol 則與 ERα 的親 和性佳 (Muthyala et al., 2004)。許多研究指出 equol 在抗氧化及與雌激素受器結 合的能力都比 daidzein 來的佳 (Mitchell et al., 1998; Sathyamoorthy & Wang, 1997)。

有許多研究顯示，不只有一種細菌可以將 daidzein 代謝產生 equol (Decroos, et al., 2005; Hur et al., 2000)。因此，有無 equol 的產生，可能取決於個體的菌落組 成與細菌酵素的表現 (Turner et al., 2003)。尿液 equol 的排泄似乎與 daidzein 及 ODMA (O-desmethylangolensin)呈現負相關(圖 2-2) (Lampe, et al., 2001)，可以表 示 daidzein 要優先代謝為 equol 或是 ODMA，決定於腸道細菌或其他內在因素 (Larkin et al., 2008)。

個體產生 equol 的能力與腸道菌落的平衡之間之關係雖然目前尚不清楚，但 可能與攝取大豆及其製品時對健康之益處有關 (Atkinson et al., 2005)。飲食對大 豆異黃酮之生物利用率的影響很重要，因為飲食習慣對腸道細菌組成有很大的影 響，遺傳也會決定吸收和代謝的路徑，因而影響異黃酮生物利用率的程度 (Larkin, et al., 2008)。

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圖 2-1. 異黃酮之化學結構式 (Nurmi, et al., 2002)

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圖 2-2. 異黃酮與其代謝之結構 (Larkin, et al., 2008)

参、大豆異黃酮之生理活性

已有許多文獻指出大豆異黃酮在很多疾病及一些疾病的風險因子都有預防 及降低的效果 (Adlercreutz, 1999; Setchell, 1998; Setchell & Cassidy, 1999; Tham, et al., 1998)，以下分別敘述之：

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(一) 預防心血管疾病

心血管疾病與飲食及一些風險因子，像是高膽固醇血症、高三酸甘油酯血症 與低密度脂蛋白膽固醇 (low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)升高、高密度 脂蛋白膽固醇 (high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)降低、高血壓、肥胖與 糖尿病有關係 (Erdman, 2000)。已有很多 in vivo 及 in vitro 實驗證實大豆蛋白及 大豆異黃酮能夠降低心血管疾病的風險，包括了降低總膽固醇 (total cholesterol, TC)、三酸甘油酯 (triacylglycerol, TG)、及增加 HDL/LDL ratio 透過體內脂質代 謝的調控，像抑制膽固醇吸收、增加膽酸 (bile acid)排除及向上調控肝臟 LDL receptor 活性等 (Owen et al., 2004; Xiao, et al., 2008)。Lichtenstein 的研究指出膽 固醇之下降可透過甲狀腺功能、膽酸之平衡及 genistein 和 daidzein 的雌激素活性 等機制調控 (Lichtenstein, 1998)。

Wangen 等人針對停經婦女給予三種濃度的大豆異黃酮，包括 7、65 及 132 mg/day，發現下降 LDL-C 濃度，且有 dose-dependent 的效應 (Wangen et al., 2001)。美國的 Framinghan 研究，發現大豆異黃酮的攝取與三酸甘油酯濃度及代 謝症候群指數呈現負相關 (de Kleijn et al., 2002)。Goodman-Gruen 與

Kritz-Silverstein 給停經婦女每日 1.3 mg 的 genistein 補充，發現其與 HDL-C 濃度 呈正相關、而與胰島素含量呈現負相關 (Goodman-Gruen & Kritz-Silverstein, 2001)。

(二) 預防癌症

有大量流行病學研究顯示，不同種族的癌症發生率有顯著的差異，被認為部 分歸因於飲食習慣。與亞洲國家相比，如日本和中國，美國和歐洲國家的乳癌、

前列腺癌及大腸癌發生率遠高於前述兩個國家，其中一個主要原因是日本和中國 攝取大量傳統飲食─大豆及其製品 (Sarkar & Li, 2003)。Cassidy的研究指出大豆 異黃酮抗癌的機制是透過其雌激素受器的表現，藉由與雌激素競爭相同之標的接

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受器 (target receptor)，以減少天然雌激素促進細胞增生作用，進而達到抑制高活 性雌激素所造成的癌症 (Cassidy, 1996)。目前研究大豆異黃酮抑制癌症之機制尚 有：腫瘤血管生成之抑制劑、抑制腫瘤細胞生長、抑制酪胺酸酶 (tyrosine kinase) 及DNA拓樸異構酶 (DNA topoisomerase)的活性、調節細胞凋亡 (apoptosis)等 (Boersma et al., 2001; Klein, 2005; Su et al., 2005)

Peterson與Barnes的研究發現，genistein可抑制人類乳癌細胞：MDA-468、

MCF-7及MCF-7-D-40的生長 (Peterson & Barnes, 1991)。但另有研究發現，

genistein和daidzein能有效延長大鼠乳癌細胞之潛伏期，且針對腫瘤也有降低發生 率及生長量，但是對於已成熟之癌細胞則失去降低其數量及大小的能力 (Jin &

MacDonald, 2002)。

(三) 改善停經症候群

婦女停經後，雌激素分泌量逐漸減少，會有許多不適症狀產生，像是熱潮紅 (hot flash)、失眠 (insominia)、心悸、盜汗等，此外，也會因雌激素分泌不足而 致罹患心血管疾病、骨質疏鬆症等疾病的機率升高 (Hernandez et al., 2003; Lobo, 1989)。許多文獻發現，異黃酮可以改善停經症候群之症狀，由於不含糖苷形式 之異黃酮結構類似動物雌激素 (17β-estradiol)，故可與雌激素受器與性激素結合 球蛋白 (sex hormone-binding globulin, SHBG)結合，亦能促進SHBG合成，取代原 本與SHBG鍵結之雌激素或其他荷爾蒙，使荷爾蒙與正確標的細胞結合 (Han, et al., 2002; Hendrich, 2002; Howes et al., 2006)。

(四) 預防骨質疏鬆症

雌激素在骨質含量之維持發揮重要作用，停經後血清雌激素濃度下降致雌激 素缺乏而加速骨質流失，因而易造成骨質疏鬆症 (osteoporosis)。有研究發現 genistein、daidzein 可增強骨合成細胞 (MC3T3-E1 cells)的礦物質化作用 (bone

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mineralization) (Kanno et al., 2004)、抑制大鼠蝕骨細胞的活性 (Gao & Yamaguchi, 2000)。有很多人體實驗針對停經婦女攝取大豆異黃酮，觀察其骨質含量、骨質 密度 (bone mineral density, BMD)等。一個後設分析研究指出，停經婦女攝取大 豆異黃酮可增加脊椎骨質密度 (Ma, et al., 2008)。Legette 等人餵予去卵巢大鼠不 同劑量之 equol (0、50、100 與 200 mg/kg diet)，發現接受 200 mg equol/kg 的去 卵巢鼠其股骨鈣離子濃度比低劑量的高，但仍比假手術的濃度低 (Legette et al., 2009)。

(五) 抗氧化能力

植物性雌激素具有酚類結構，具有抗氧化的能力，而異黃酮屬於此家族之 一，也同樣有此活性 (Mitchell, et al., 1998)。異黃酮抗氧化的機制主要為提供氫 原子來清除自由基、螯合金屬離子及抑制脂質過氧化酶等 (Romero et al., 2004)。

此外，大豆異黃酮會透過抑制脂質的過氧化 (peroxidation)，特別是 LDL 來調節 脂質代謝 (Larkin, et al., 2008)。Harper 等人研究發現，異黃酮抑制 DNA 氧化之 機制可透過羥自由基之清除、與鐵螯合及與 DNA 結合等 (Harper et al., 1999)。

(六) 其他功能

目前研究發現大豆異黃酮在其他生理功能尚有：genistein 可作為抗發炎之物 質，透過影響顆粒球 (granulocytes)、單核球 (monocytes)及淋巴球 (lymphocytes) 來調節 (Verdrengh et al., 2003)；調節健康停經婦女的 B cell 之免疫功能

(Ryan-Borchers et al., 2006)；不論男性或女性，均可顯著改善短期和長期記憶

(Ryan-Borchers et al., 2006)；不論男性或女性，均可顯著改善短期和長期記憶