第二章 文獻探討
第五節 腎臟損傷 (Renal injury)
壹、腎臟脂毒性 (Renal lipotoxicity)與發炎之影響
脂毒性 (lipotoxicity)是指三酸甘油酯以及非酯化脂肪酸 (nonesterified fatty acids, NEFA)堆積在實質細胞 (parenchymal cells)內，像是骨骼肌細胞、心肌細 胞、肝細胞等，造成細胞慢性功能障礙及損傷 (Weinberg, 2006)。脂毒性與肥胖 及肥胖相關之代謝症候群有關係，被認為造成器官功能障礙，像是腎臟疾病；而 腎臟脂毒性會造成腎臟間質細胞 (mesangial cell)與上皮細胞 (epithelial cell)損傷 進而促進腎臟疾病之進程 (Wahba & Mak, 2007)。此外，研究發現當在發炎刺激 情況下，會加劇脂質堆積情形，特別是氧化型LDL會刺激腎間質細胞分泌過多的 細胞外基質 (extracellular matrix)、單核球趨化蛋白-1 (monocyte chemoattractant protein-1, MCP-1)造成腎絲球硬化 (glomerulosclerosis) (Abrass, 2004; E. F. Grone et al., 1992)。
有研究發現，餵食C57BL/6J小鼠高脂飲食，發現比餵食低脂飲食鼠有顯著較 高的腎臟SREBP-1及SREBP-2表現，此較高表現也造成腎臟堆積較多的TG與膽固 醇 (Jiang et al., 2005)。血脂異常被視為會促進腎臟及心血管疾病之進程因素，也 是促進動脈粥狀硬化之風險因子。發炎性細胞激素可影響脂質的攝入，因此發炎 反應與發炎調節介質會影響到間質細胞的膽固醇平衡並促使轉變成泡沫細胞 (Ruan et al., 2003)。
肥胖者的血液循環中有較高的發炎調節介質，是對腎臟功能造成負面影響的 主因 (Kamei et al., 2006)。此外，肥胖者的氧化型LDL也上升，會刺激單核球黏 附在腎絲球內皮細胞 (glomerular endothelial cells)上，造成腎絲球損傷增加 (Kamanna et al., 1999)。巨噬細胞浸潤與促發炎細胞激素，像是IL-6、IL-1及TNF-α 的釋放會造成血管內皮功能障礙與腎臟損傷 (圖2-5)。IL-6會直接對內皮細胞及 血管平滑肌細胞造成影響，刺激黏附分子與血管收縮素II第一型接受器
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(angiotensin II type 1 receptors)的表現，進而造成發炎、氧化壓力與腎臟血管損傷 (Wassmann et al., 2004)。有研究發現第二型糖尿病患，其TNF-α濃度增加，並且 較高的TNF-α濃度與腎臟功能降低及胰島素阻抗之間有強相關性(Dominguez et al., 2005)。
(Knight & Imig, 2007) 圖 2-5. 肥胖與胰島素阻抗在腎臟血管及間質造成的發炎途徑
轉錄因子 (nuclear factor kappa B, NFκB)濃度與腎臟損傷有關，NFκB轉錄被 活化是肥胖誘導的胰島素阻抗與腎臟損傷的特徵；NFκB也會增加腎臟促發炎細 胞激素與黏附分子的表現 (Klahr & Morrissey, 2003; Lee et al., 2004)。另外，NFκB 會刺激促發炎細胞激素的轉錄，像是MCP-1，抑制NFκB可以減輕發炎性腎臟損 傷 (Wilson et al., 2005)。MCP-1可由脂肪細胞或是不同型式的腎臟細胞，包括腎 臟間質細胞、腎小管上皮細胞 (tubular epithelial cells)製造，會造成發炎刺激，像 是NFκB、IL-1、IL-4或TNF-α (Y. Wang et al., 1999)。MCP-1會聚集巨噬細胞至發
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炎的位置，此外也會刺激促發炎細胞激素的製造，例如IL-6、細胞間黏附分子-1 (intracellular adhesion molecule, ICAM-1)與蛋白激酶C (protein kinase C, PKC) (Viedt et al., 2002)。近來許多研究指出肥胖、MCP-1和其相關發炎細胞激素在胰 島素阻抗與腎臟損傷扮演重要角色。有腎臟疾病的動物和人體發現其尿液MCP-1 排放會增加 (Banba et al., 2000)。
貳、大豆異黃酮對腎臟損傷之影響
大豆異黃酮，尤其是genistein具有潛在抑制蛋白質酪胺酸酶 (protein tyrosine kinases, PTKs)的功用，而PTKs與一些細胞生長因子有關，包括表皮生長因子 (epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生生長因子 (platelet-derived growth factor, PDGF)、纖維母細胞生長因子 (fibroblast growth factor, FGF)與單核球吞噬 細胞生長因子 (mononuclear phagocyte growth factor)等 (Akiyama et al., 1987;
Velasquez & Bhathena, 2001)。Yokoo與Kitamura研究使用間質細胞，並用不同濃 度之genistein (1、10、25與50 μmol/L)，發現有dose-dependent下降基質金屬蛋白 酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9)表現與抑制NFκB活化 (Yokoo &
Kitamura, 1996)。此外，有些研究發現genistein能抑制間質細胞的增生、抑制促 纖維化生長因子 (transforming growth factor-β, TGF-β)與PDGF的表現 (Hirakata et al., 1997; Kato et al., 1999)。
有研究使用Wistar大鼠，投予equol與利尿劑藥物furosemide，發現equol效果 雖不如furosemide佳，但具有潛在增加利尿、腎絲球過濾率 (glomerular filtration rate, GFR)、提升尿中排鈉與血管緩和劑的功效 (Gimenez et al., 1997)。Choi與 Song的研究比較餵食高脂含0.1 % genistein的卵巢切除大鼠與僅餵食高脂的卵巢 切除大鼠，發現前者腎臟中的三酸甘油酯與膽固醇濃度、血清胰島素濃度以及胰 島素阻抗指數都較後者低 (Joo Sun Choi & Jihyun Song, 2009)。
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