抗體藥物相關介紹

第二章 相關名詞與技術介紹

第一節 抗體藥物相關介紹

一、 抗體定義

抗體是身體的免疫系統為對抗外來物質（抗原，如細菌和病毒）而產生的一 種蛋白質復合體，而身體利用產生抗體對於這些外來物質有抵抗的能力，也有辨 識外來物質的能力，並結合抗原起特定的反應使得抗原失去活性。

然而抗體主要是由身體中的 B 淋巴細胞（B lymphocyte，見 圖 2-1 血球分類 與來源解說）結合抗原後，幫手T 細胞（helper T cell）會與其結合，幫助增殖分 化為漿細胞，漿細胞會再產生蛋白質，該蛋白質就是抗體，而抗體主要存於血清 等液體中，能與相應抗原作特異性的結合，產生中和的作用，而達到免疫的功能，

而活化後的漿細胞會轉化為記憶B 細胞（memory B cell）存於血液中；當人體接 受到第二次感染時，抗原與幫手T 細胞結合後活化了體內的記憶 B 細胞（memory B cell）轉化成為漿細胞進而製造抗體，見圖 2-2。當體內的 B 細胞遇到抗原時，

會被活化，而B 細胞內部細胞質會利用吞噬進去的抗原片段進行辨識，以及細胞 核進行基因重組，合成特定的抗體以對抗一個抗原的決定簇（epitope），每類 B 細胞辨識一個抗原決定簇，因此正常血液中，就會有多種B 細胞所產生的不同抗 體來對抗同一種抗原，此產生對抗同一種抗原的抗體就稱為多株抗體（Polyclonal antibody），通常會存在於血清（serum）之內．因此如果能夠選出一個被活化後 的Ｂ細胞，製造一種專一抗體的漿細胞進行培養，就可以從中獲得單純指針對一 種決定簇的單株抗體（monoclonal antibody）。

多株抗體可以辨識抗原不同的決定簇，其抗體主要負責辨識抗原的區域的氨 基酸序列也會因此有所不同，因此不同的B 細胞生產出來的抗體，就會有不同的 辨識標靶特異性，結合能力與中和能力也就會有所不同，相反的源於同一個 B

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細胞對於該抗原就會產生相同的氨基酸序列抗體，俱有相同靶性能力的特異型抗 體，就會稱之為單株抗體，然而在醫學與藥物上大多都會使用這些單株抗體來作 後續的應用。

圖 2-1 血球與淋巴細胞的來源分類

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圖 2-2 記憶 B 細胞製造抗體途徑

二、 單株抗體原理與目前技術發展

每一個 B 淋巴細胞會生產一種具有辨識單一抗原決定簇，但是正常被活化後 的 B 細胞有一定的壽命，不可能不斷的生長。而骨髓瘤(myeloma)是從細胞轉變 來的腫瘤細胞，是自然生成的，可以不斷分裂增生，進行細胞培養。但要B 細胞 自己轉變成骨髓瘤，機率非常的低，除此之外，無法確認這樣隨機產生的的骨髓 瘤產生的抗體是針對和種抗原，也很難知道這樣的骨髓瘤有無其他的變異。

Kohler G 和 Milstein 在 1975 年發表了生產單株抗體的融合瘤技術，該技術是 利用聚乙稀二醇（Polyethylene Glycol, PEG），將特定抗原處理的 B 細胞及不產生 抗體的骨髓瘤融合成融合瘤^{(21; 22)}，此一技術突破，對於生技產業影響重大，因為

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融合瘤可以向骨髓瘤一般持續的生長分裂，並針對已知抗原生產特定的單一抗體，

而主要的過程如圖 2-3，過程大致如下：首先將有興趣的抗原(或抗原片段)打入 老鼠體內，再從老鼠體內取出脾臟純化出 B 細胞後，經由 PEG 處理，再與骨隨 瘤產生融合瘤，經由培養基挑選出融合成功的融合瘤，再利用原本的抗原再去挑 選出所要的單株抗體。

圖 2-3 Kohler G 和 Milstein 法利用骨髓瘤融合製造單株抗體

然而隨著生物科技的發展，科學家對於基因操控以及生物分子了解越來越 多後，逐漸演變成可以操控的細胞生物工程，將原本Kohler G 和 Milstein 所生 產的來自於老鼠的鼠源單株抗體(murine antibody)，進行改造優化。由於原本 Kohler G 和 Milstein 所生產的抗體，是一個老鼠來源的產物，作為藥物使用在人 身上，人體會將其視為一個外來物質，很容易產生人體對抗它的抗體的排斥反 應，因此後來經由逐漸的技術改良，利用基因與細胞工程的方式，生產出的抗

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體只有保留辨識抗原區域為鼠源的人鼠嵌合抗體(chimeric antibody)，以及取代 更多鼠源區域的人源化抗體(humanized antibody)，甚至可以利用改良的嗜菌體 方法，再以基因工程方式生產全人類的抗體(human antibody)，來降低作為單株 抗體藥物時的人體的不良免疫源性，圖2-4。

圖2-4 單株抗體的種類