第四節 論文架構
本論文總共有五個章節，其整體架構主要是先行於網路上以及市場上蒐集大 量的外部市場資訊，了解大致上的市場走向與發展動向後，並先就產業中相關的 技術與名詞先給予定義與解釋，在蒐集學術文獻與學術分析文件討論成本結構與 投資結構，利用實際市場外部資訊，綜合理論模型與成本做概略的模擬試算分析，
了解大致上技術在兩種產品領域的投資回報率，以及造成這樣結果可能的原因有 哪些，並思考相關法規與背後相關可能廠商的利害關係，試著給予建議，並在最 後給予結論。
本研究流程與論文架構如圖1-1 所示：
圖 1-1 論文架構圖(資料來源：本文整理)
第一章 • 研究動機、目的、問題與研究架構
第二章 • 相關名詞與技術之介紹：抗體藥物應用與檢測技術應用
第三章
• 投資回報率計算相關文獻討論 • 賽局理論文獻討論
• 藥物開發與檢測開發文獻探討
第四章
• 外部市場數據與文獻數據整理抗體藥物與體外投資回報率結果
• 伴隨檢測獲利遲緩的背後因素討論
• 伴隨檢測市場上的賽局困局與可能的解決方式
• 台灣廠商狀況與可行著力點
第五章 • 結論與建議
外部市場資料蒐集
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第二章 相關名詞與技術介紹
第一節 抗體藥物相關介紹
一、 抗體定義
抗體是身體的免疫系統為對抗外來物質（抗原，如細菌和病毒）而產生的一 種蛋白質復合體，而身體利用產生抗體對於這些外來物質有抵抗的能力，也有辨 識外來物質的能力，並結合抗原起特定的反應使得抗原失去活性。
然而抗體主要是由身體中的 B 淋巴細胞（B lymphocyte，見 圖 2-1 血球分類 與來源解說）結合抗原後，幫手T 細胞（helper T cell）會與其結合，幫助增殖分 化為漿細胞，漿細胞會再產生蛋白質，該蛋白質就是抗體，而抗體主要存於血清 等液體中，能與相應抗原作特異性的結合，產生中和的作用，而達到免疫的功能，
而活化後的漿細胞會轉化為記憶B 細胞（memory B cell）存於血液中；當人體接 受到第二次感染時，抗原與幫手T 細胞結合後活化了體內的記憶 B 細胞（memory B cell）轉化成為漿細胞進而製造抗體，見圖 2-2。當體內的 B 細胞遇到抗原時，
會被活化，而B 細胞內部細胞質會利用吞噬進去的抗原片段進行辨識，以及細胞 核進行基因重組，合成特定的抗體以對抗一個抗原的決定簇（epitope），每類 B 細胞辨識一個抗原決定簇，因此正常血液中，就會有多種B 細胞所產生的不同抗 體來對抗同一種抗原，此產生對抗同一種抗原的抗體就稱為多株抗體（Polyclonal antibody），通常會存在於血清（serum）之內．因此如果能夠選出一個被活化後 的Ｂ細胞，製造一種專一抗體的漿細胞進行培養，就可以從中獲得單純指針對一 種決定簇的單株抗體（monoclonal antibody）。
多株抗體可以辨識抗原不同的決定簇，其抗體主要負責辨識抗原的區域的氨 基酸序列也會因此有所不同，因此不同的B 細胞生產出來的抗體，就會有不同的 辨識標靶特異性，結合能力與中和能力也就會有所不同，相反的源於同一個 B
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細胞對於該抗原就會產生相同的氨基酸序列抗體，俱有相同靶性能力的特異型抗 體，就會稱之為單株抗體，然而在醫學與藥物上大多都會使用這些單株抗體來作 後續的應用。
圖 2-1 血球與淋巴細胞的來源分類
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圖 2-2 記憶 B 細胞製造抗體途徑
二、 單株抗體原理與目前技術發展
每一個 B 淋巴細胞會生產一種具有辨識單一抗原決定簇，但是正常被活化後 的 B 細胞有一定的壽命，不可能不斷的生長。而骨髓瘤(myeloma)是從細胞轉變 來的腫瘤細胞，是自然生成的，可以不斷分裂增生，進行細胞培養。但要B 細胞 自己轉變成骨髓瘤，機率非常的低，除此之外，無法確認這樣隨機產生的的骨髓 瘤產生的抗體是針對和種抗原，也很難知道這樣的骨髓瘤有無其他的變異。
Kohler G 和 Milstein 在 1975 年發表了生產單株抗體的融合瘤技術，該技術是 利用聚乙稀二醇（Polyethylene Glycol, PEG），將特定抗原處理的 B 細胞及不產生 抗體的骨髓瘤融合成融合瘤(21; 22)，此一技術突破，對於生技產業影響重大，因為
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融合瘤可以向骨髓瘤一般持續的生長分裂，並針對已知抗原生產特定的單一抗體，
而主要的過程如圖 2-3，過程大致如下：首先將有興趣的抗原(或抗原片段)打入 老鼠體內，再從老鼠體內取出脾臟純化出 B 細胞後，經由 PEG 處理，再與骨隨 瘤產生融合瘤，經由培養基挑選出融合成功的融合瘤，再利用原本的抗原再去挑 選出所要的單株抗體。
圖 2-3 Kohler G 和 Milstein 法利用骨髓瘤融合製造單株抗體
然而隨著生物科技的發展，科學家對於基因操控以及生物分子了解越來越 多後，逐漸演變成可以操控的細胞生物工程，將原本Kohler G 和 Milstein 所生 產的來自於老鼠的鼠源單株抗體(murine antibody)，進行改造優化。由於原本 Kohler G 和 Milstein 所生產的抗體，是一個老鼠來源的產物，作為藥物使用在人 身上，人體會將其視為一個外來物質，很容易產生人體對抗它的抗體的排斥反 應，因此後來經由逐漸的技術改良，利用基因與細胞工程的方式，生產出的抗
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體只有保留辨識抗原區域為鼠源的人鼠嵌合抗體(chimeric antibody)，以及取代 更多鼠源區域的人源化抗體(humanized antibody)，甚至可以利用改良的嗜菌體 方法，再以基因工程方式生產全人類的抗體(human antibody)，來降低作為單株 抗體藥物時的人體的不良免疫源性，圖2-4。
圖2-4 單株抗體的種類
第二節 抗體體外檢測應用相關介紹
現代的醫療行為，疾病的檢測與診斷從技術與產品實施面來看可以分為體內 (in vivo)診斷以及體外(in vitro)診斷兩大類。體內診斷的技術市面上的產品目前大 多以造影技術為主，例如有：X-ray、電腦斷層掃描、核磁共振造影(MRI)、與核 子醫學造影(nuclear imaging)、血管攝影(Angiography)等技術。而相對的體外診斷 (in vitro diagnostic，簡稱 IVD)則是利用病人的血液、尿液、糞便、分泌物或組織 樣本等檢體做非直接侵入式的檢查(5; 24)。
根據美國食品暨醫藥管理局(FDA)與我國醫療器材查驗登記審查準則第九條 對體外診斷產品之定義為：｢以外診斷(in vitro diagnostic, IVD)產品，係指蒐集、
準備及檢查取自人體之檢體，作為診斷疾病或其他狀況(含健康狀況之決定)，用
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以治癒、緩和、治療或預防疾病或其後遺症，而使用之診斷試劑、儀器與系統之 醫療器材」，表示體外診斷產品涵蓋體外診斷用醫療儀器及試劑與耗材之總和
(25)。
然而 IVD 產品依照檢驗標的與技術學理的差異，大致上可以區分為：臨床化 學檢驗、免疫檢驗、自我血糖檢驗、定點照護檢驗(Point-of-care Testing，簡稱 POCT)、
分子診斷、血液學檢驗、微生物檢驗、組織診斷、凝血檢驗等類別，各類別產品 在2010 年時，佔全球 IVD 市場的比例如圖 2-5(24)。而抗體技術在IVD 產業中廣泛 的被應用，主要是因為其具有辨識特定抗源之特性，且與抗原結合具高度專一性，
因此可以利用來偵測是否有想要知道的抗原存在，成為免疫試劑與抗體應用的 IVD 產品發展的基本原理。
圖 2-5 全球 IVD 產品市場比例(24)
抗體於IVD產業的應用大致上有較為成熟的產品部份，以及新興領域的應用 兩大方面；在已有較多產品的成熟的應用大致上為：(1)免疫化學檢驗，(2) 定點 照護檢驗(Point-of-care Testing，簡稱POCT)，(3)組織診斷；新興領域的應用有：(1) 生物標誌(Biomarker)，(2)個人化醫療檢測(personalized medicine)，(3)感染性疾病
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快速檢測 (24)，消費者對於上述產品的期待有不同程度的期待與成長，見圖2-6，
其中在於新興領域應用的生物標誌與個人化醫療檢測方面，大多產品方向都趨向 於癌症檢測(Cancer testing)與治療診斷(Companion Diagnostic，治療後的持續診斷 追蹤產品)，以及個人化醫療所重視的藥物基因體學檢測 2(pharmacogenomics test)(24)。
圖 2-6 消費者對個人化檢測產品的期待 一、抗體技術成熟的應用於：
(1)免疫化學檢驗，係利用抗體與抗原結合所產生的免疫專一性反應，來定 性或定量檢體中的抗原或抗體，是發展最久的技術，市場趨於成熟，醫院常用的 醫檢試劑，通常都與檢驗大廠的儀器搭配，除此之外還有實驗用的市場也是免疫 化學檢驗市場的一塊。
2 藥物基因體學檢測 (pharmacogenomics test)，主要的產品大多是屬於分子檢測的產品，主要是 利用病人的基因序列、核酸、蛋白質體學(proteomics，即一整群的蛋白質做群組的分析學)的分 析，檢視病人適合的藥物與不適合的藥物，或者在哪種藥物中的療效反應最良好的一種測試，主 要也是分子檢測應用最重要的一部分。
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(2)定點照護檢驗(POCT)，其產品就是隨即能在護理區域或者病人身旁即時檢 測得知結果的產品，這可以帶給醫療團隊很大的便利性，可以更快的做出臨床判 斷與決策。然而產品就是利用抗體的高專一性的技術，並利用免疫檢測、臨床化 學與導入新興的分子診斷之原理(例如：生物標誌 Biomarker)進行設計。在抗體上 技術上的應用的產品涵蓋：糖尿病管控之糖化血色素(HbAlc)檢驗、心臟標誌物檢 測、癌症篩檢與藥物濫用檢測(24)。
(3)組織診斷，主要是利用取自病患組織切片或抹片，作為病理診斷依據，
也是目前最常被利用來對各種癌症確診的黃金準則。而組織診斷的產品分為分析 前與常規染色檢測以及進階染色檢測兩大塊，而利用到抗體的技術的部分主要為 進階染色檢測的部分，進階染色檢測包含利用抗體結合特異性的免疫組織染色技 術(immunohistochemical test，簡稱 IHC)，以及利用核酸結合技術的原位雜交(in situ hybridization，簡稱 ISH)，此兩種組織診斷技術都通稱為分子診斷技術，可以 利用此種技術將癌細胞進行良性惡性分析、分型、分期的臨床判斷(24)。
二、抗體技術應用於新興領域：
(1)生物標誌(Biomarker)，即是分子診斷所主要利用的作用機轉於分子層面研
(1)生物標誌(Biomarker)，即是分子診斷所主要利用的作用機轉於分子層面研