藥物發展與體外檢測發展

藥物醫療產業的發展，是在一個高度資金投入與法規管制的環境下建立的，

通常藥品或者是相關的醫療產品、檢測產品都是需要經由相關單位的審理許可或 登記之後才能在市面上販售，而且部分商品販售期間還須受到相關執業人員的管 理，尤其是處方藥品，需要相關的主管單位發與適應症的藥證，才能在該適應症 上開放給專業醫療人員給予病人使用。然而體外的檢測產品雖然也是同樣的管制 產品，但相對藥品而言，則是比較寬鬆，流程與速度也較藥物審查來得快速。

A. 藥物發展過程

藥物的發展過程通常非常的漫長，一般而言分成幾個時期：1.基礎研究，

2.藥物雛型設計與發現，3.臨床前數據建立、臨床研究申請 IND (Investigational New Drug)，4.臨床研究：Phase I、IIa, IIb、IIIa, IIIb，5.新藥上市申請 (NDA，New Drug Application)與 FDA 審查準備，整體時間通常需要花費約需 18~20 年的時間。

相反的，體外檢測產品，大致上也是分成5 個時期，但是這些時期大多是專注於 檢測產品技術上的修正與微調，真正影響變動性的因子較少：1.研發時期(變動時 期，此時期在發展找尋可行的技術與 biomarker)，2.產品計畫與設計，3.建立、

累積、驗證產品的正確度，4. FDA 內部與外部驗證，5.上市與發表、後續持續的 研發與改進⁽³⁴⁾。見圖 3-1 藥物產品與檢測產品發展模型說明。

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圖 3-1 藥物產品與檢測產品發展模型說明⁽³⁴⁾ (a)藥物產品發展過程，(b)檢測產品發展過程

然而針對藥物開發所做的投入成本與回收的研究有很多，其中以 Joseph A Dimasi 所做的研究較為完整，在 2003 年發表於 Journal of Health Economics 的一 篇文章中，針對上市的新藥做平均的成本上的分析，以2000 年當時的幣值來計 算，一個小分子新藥的研發所需的現金投入(out-of-pocket cost)需要 4.03 億美元，

以11%地當時折算率計算，痛過 FDA 上市則需花資本成本約 8.02 億美元。而隨 著市場與技術的發展，隨後除了小分子新藥的上市之外，隨著出現的是大分子的 生物性藥物，如蛋白質藥物以及抗體藥物等，Joseph A Dimasi 隨著在 2007 年於 Manage. Decis. Econ. 發表探討小分子藥物與生物藥物的花費成本的差別，以及所 需平均發展的時間是否有所差距，而該文獻表示，生物製藥平均通過一個生物性 藥物所需的現金支出成本為 5.59 億美元，其中在前臨床時期的研究現金成本就 需要花費1.98 億美元，而在臨床試驗開發的花費更高達 3.61 億美元；在考慮時 間成本以及投資組合的折現率折現估算(利用 CAMP 模型估算 COC 為折現率)，開 發一個生物性藥物到上市，花費在R&D 的資本成本上就需要 12.41 億美元(2005 年幣值)，其中臨床前的部分為 6.15 億美元，臨床試驗開發部分為 6.25 億美元，

然而與他在2003 年發表的傳統小分子藥物的花費成本經過成長率換算後，上市 一個新的小分子藥物所需花費的研發現金支出成本(Out-of-pocket)為 6.72 億美元，

再經由時間因素考慮的折算率折算(CAMP 模型)，其上市一個小分子藥物所需

24 分風險參數，如：cycle times(和失敗率有關)，因此評估出來的成本比 Dimasi 高，

現金成本為8.73 億美元，資本成本大約為 17.78 億美元，見表 3-1。 Model outputs

Out of pocket Key Assumptions

P(TS)- (clinical approval success rate) Cost of capital

11.7%

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除此之外生物藥物成本的估計部分，在Eric David 於 2009 發表於 Nature Reviews Drug Discovery 的文章中⁽³⁶⁾，為了計算淨現值(NPV)的值也有提及小分子藥物的 R&D 成本約為 17.51 億美元，生物藥物為 22.67 億美元，都較前幾位作者的成本 高，文章中僅交代是參考Dimasi 發表於 Tuff Center for Drug Discovery 2006 年的 報告以及數間廠商的訪問，並無交代計算方式與詳細方法。見圖 3-3。

圖 3-3 小分子藥物與生物藥物 10 年 NPV 計算⁽³⁶⁾

(a)小分子藥物 NPV 計算模型 (b)生物分子 NPV 計算模型(提及 R&D 花費於首年處)

而以投入計畫的數量(藥物種類)與每個時期所剩的計畫數量，來計算每個時期 的轉移率，生物性製藥公司在初期的臨床試驗它的成功轉移率高達八成，關鍵的 二期臨床試驗轉移至三期臨床試驗也較傳統的製藥公司藥物來得高出一成左右 的轉移率，可能的原因是在於，生物性製藥先導入了生物標誌的設計，因此在臨 床上的選擇與設計上可以選擇性的知道適合標誌病人，提高成功的轉移率，因此 生物性藥物整體的成功率為 30.2%，傳統的小分子藥物的成功率為 21.5%，見圖 3-4 新藥研發臨床轉移率。

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圖 3-4 新藥研發臨床轉移率⁽³⁷⁾

Joseph A. DiMasi在 2007 年Manage. Decis. Econ.研究⁽³⁸⁾，分析1990~2003 的 數據，指出生物藥物的平均發展時間約為 8.1 年(97.7 個月)，臨床試驗的時間平 均為6.8 年，而申請上市審查的等待期平均為 1.3 年，而小分子藥物的平均發展 時間為7.5 年(90.3 個月)，臨床試驗的時間平均為 6 年，申請上市審查的等待期 平均為 1.5 年，見圖 3-5。然而DiMasi作者於 2011 年在Clinical pharmacology &

therapeutics上對於整體藥物(包含傳統小分子藥物和生物新藥)於 21 世紀前 10 年 做了整期的回顧，藥物的臨床研究到申請上市時間由原本 90 年代前期的 8.8 年 (1990~1994)，到 21 世紀初期降至大約 8 年左右，主要原因是美國 1992 年通過 處方藥用戶收費法，PDUFA ³，該法案允許FDA項藥品生產企業收取費用，以資助 申請審查批准流程，由於有收費，FDA就必須滿足一定性的基準，加速其新藥上 市審查(NDA)的速度，以和那些未繳費的廠商做出區隔，也因為有收費的關係，

有更多的人力資源以及必須達到一定的審查速度標準，所以加速了大多數廠商的 上市等待時期，約從1980~1984 年的 2.8 年等待期，到 2005~2009 年的等待期降 為只需1.2 年，大幅縮減了等待上市的NDA申請時間，而臨床試驗的時間則是沒 有太多的變化，見圖 3-6 ⁽³⁹⁾。

3 PDUFA，Prescription Drug Use Fee Act

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圖 3-5 傳統藥物與生物藥物上市平均各階段所需時間⁽³⁸⁾ (RR:上市申請等待期間)

圖 3-6 新藥研發主要臨床與上市等待期所需時間變化⁽³⁹⁾

而在每年通過新藥(NME)的數量上有下降的趨勢，以 2000 年以來，以 4 年區間 的年平均通過數量來觀察，由2000-2004 年的 30 件到 2005-2009 的 20.2 件，見 圖3-7 (包含優先審查程序以及標準審查程序)⁽³⁹⁾。

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圖 3-7 新藥上市平均年數量(每 5 年區間)，包含：優先程序和標準程序⁽³⁹⁾

B. 體外檢測發展過程

如圖 3-1 過程所示，體外檢測產品的開發過程與藥物發展過程所需受到 FDA 審核的部分較少，主要的部分都在於設計產品的反應與檢體的正連結，與 反應確校的確定，是否能夠與疾病有正確的連結與反應，好讓觀察者與判讀 者能夠利用產品可以得知診斷結果，而 FDA 除了安全性之外，主要也是要審 核這些部分。因此整個產品的開發流程可以以圖3-8 所示表達開發過程與整個 體外檢驗產品的分類，體外檢驗產品在美國是屬於美國醫療器材法官的管 理。

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圖 3-8 IVD 產品開發流程與試劑外 IVD 產品分類審核流程

一般而言體外檢測產品可以分為實驗分析試劑與體外檢驗產品，而檢驗 實驗試劑，則依照CLIA⁴修正法案規定的臨床試劑規範審查，將其註冊為ASR⁵試 劑。

而除了實驗分析試劑之外的體外檢測產品，依據不同風險程度等級（Class I、II、III）進行不同的管理 ⁶，(1)Class I：對身體可能傷害性小的商品：此部分

4 CLIA: Clinical Laboratory Improvement Amendment，臨床實驗趕進修正法案

5 Analyte-specfic reagent，特殊分析試劑

6所有的Class I、II、III 級醫療器材業者都必須符合一般管制的要求，其包括工廠註冊、產品列名、

遵守標示的法令規定（屬於21 CFR Part 801、809、812）、上市前通告 510 (k)之審查、GMP（Good

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的商品只需向FDA直接的商品註冊即可，並在FDA上作設備的表列，並標註是 符合GMP設計等規範、標示、儲存、服務等基本規定⁴；(2)Class II：大多數IVD 產品是屬於此部分，需經由上市前的呈報與通知FDA做審查，FDA需依照美國 食品藥品衛生管理法510(k)規定審查基本流程、以及其產品是否符合其產品設 計所宣稱之性能，以及是否有達到設計的跡象可以使用；(3)Class III：新穎測 試產品，在市場上屬於新的技術，必須連結臨床資料，因此必須向FDA申請 Jerel C Davis 2009 年發表在 Nature Review Drug Discovery上的文章⁽⁴⁰⁾，以XDx與

Manufacturing Practices）之實行。

7 Pre-market approval process 上市前核可程序，必須合乎 510(K)法案，由於是新穎的技術，必須 在上市前審核臨床的資料是否和所設計的檢驗技術的資料分析是有正相關的連結，以防止上市的 產品是無效產品

8 510(k)法案，任何人或製造商若要將醫療器材產品（Class I,II,III）行銷到美國，除部分免 510(k) 品項及無須進行上市前核准（Premarket Approval, PMA）外，都必須在進口美國至少 90 天前向美 國食品藥品管理局（U.S.Food and Drug Administration,簡稱 FDA）提出上市前通知（Premarket Notification,PMN ）申請，取得輸入許可（510(k) Clearance Letter）。Premarket Notification, 510(k):510(k)是向 FDA 提出的上市前申請文件，目的是證明申請 510(k)的醫療器材不需進行上市 前核准(PMA)且與已合法上市之產品具相同安全性及有效性，此即實質相等性(substantially equivalent)。

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Oncotype Dx兩間公司的實際銷售與成本結構為基底，假設要成立一間新的分子 檢測公司”Representative P&L”，去推算與估計投入技術的淨現值(NPV)是多少，其 中產業的毛利率(margin gross)為 50~70%，discount rate (COC⁹)為 15%，而投入發 展一個分子檢測產品的平均資本成本為 4000~5000 萬美元(取中間值為 4500 萬 元)，平均 10 年的折現值NPV為 1480 萬元，然而經由估算，倘若產品上市的時間 延遲 1 年，則NPV會減少 1000 萬美元。而分子檢測產品在市場上能夠達到良好 的市場覆蓋率(payor coverage)以及醫師的取代傳統的檢測技術方法，大約分別約 需時 6 年以及 5~8 年的時間，這些payor使用率以及醫師的使用率會影響到NPV 的值，見圖 3-9。

圖 3-9 分子檢測平均產品開發成本與 NPV 的估算，以及開發所需時間的關係

9 COC：Cost of capital 資本成本

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