機械力與細胞增殖

早 期 Folkman 和 Moscona 觀察 到 細胞形 狀 是決定細胞 功 能的關鍵因 素 (Folkman and Moscona, 1978)。細胞膜上的黏著斑 (focal adhesions, FAs) 主要由穿 膜蛋白組成例如整聯蛋白 (integrins)，將細胞內的細胞骨架和胞外基質以及鄰近細 胞作連接，為機械力傳遞的主要路徑。其中細胞骨架的微小管為堅硬的支架 (rigid struts)，微細絲和中間細絲為彈性元件 (elastic elements)，這些組件之間拉伸和壓縮 力的平衡用以維持細胞完整的立體結構，稱為張拉整體 (tensional integrity or tensegrity) (圖 12)，一旦有外力干擾此平衡使細胞內與細胞骨架連結的胞器和分子 移動，就會改變細胞的型態，進而影響細胞的功能 (Ingber, 2003)。此外細胞核的 結構同樣根據 tensegrity 原理，其內部架構經由核膜與細胞骨架緊密連結，機械力 的刺激會直接傳遞到 DNA 影響基因的轉錄 (Buxboim et al., 2010)。

(Ingber, 2003) 圖 12. 細胞之張拉整體結構。

Figure 12. The tensegrity structures of cells.

Integrins 是細胞膜上的醣蛋白受體，由 18 個α 和 8 個 β 次單位所組成的 24 種 heterodimer receptors，調節細胞與胞外基質的黏附與溝通 (Legate et al., 2009)。在 訊息傳遞中，integrins 能感知周圍環境的化學成分和力學狀態，並將訊息傳遞至細 胞內細胞骨架之組成蛋白 (e.g. actomyosin)、酵素 (e.g. tyrosine kinase) 和銜接蛋白 (adaptor protein) 而形成 integrin adhesion complex (IACs)，進而調節細胞的功能特 性，包括型態、運動、增殖、分化等 (Ross et al., 2013)。近十年研究發現細胞週期 除了經由生長因子調節啟動細胞增殖，整合素黏附 (integrin adhesion) 也是多細胞 動物細胞增殖的必要條件，若細胞與胞外基質分離或基因剔除 integrin 次單位，即 使有生長因子的存在仍無法進入細胞週期 (Jeanes et al., 2012; Nikolopoulos et al., 2005; Streuli and Akhtar, 2009)。Integrins 協同生長因子受體 (growth factor receptors, GFRs)，經由 PI3K/Akt 和 Mek/Erk 路徑促進 S 期所需 cyclin/Cdk complexes 形成，

並抑制及降解 cyclin-dependent kinase inhibitors (CKIs) 例如 p27 和 p21；另外 integrins 經由 Rac 活化的下游路徑調節細胞的增殖 (Moreno-Layseca and Streuli, 2014) (圖 13)。

體外培養的細胞，常在細胞膜與細胞質之特定區域，以及胞外基質之間形成緊 密黏附之黏著斑 (focal adhesions, FAs)，在 FAs 的細胞質內側常有許多機動蛋白絲 (actin filaments) 排列成束，稱為應力纖維 (stress fibers, SFs) (Tojkander et al., 2012)。

SFs 的結構組成除微細絲之外，還包括肌動球蛋白 (actomyosin)、肌球蛋白 (myosin II)、輔肌動蛋白 (α-actinin) 和其它細胞骨架之組成蛋白 (Burridge and Wittchen, 2013)。在應力纖維中，機械力傳遞發生在細胞與胞外基質以及鄰近細胞之黏合處，

分別主要由 integrins 和 cadherins 組成。當機械力由細胞外往細胞內移動時，可經 由活化黏合處之組成蛋白，進而啟動細胞內的訊息傳遞改變細胞行為例如型態發 生 、 分 化 和 胞 質 分 裂 (cytokinesis) 等 (Chen et al., 2004; Horton et al., 2016;

Tojkander et al., 2012)。在黏著斑的組成蛋白中，p130Cas (Crk-associated substrate) 會直接受機械力影響發生磷酸化進而活化下游因子 Rap1 (Sawada et al., 2006)；talin 則會改變構型而揭露出其它蛋白之接合位例如 vinculin，從而將機械作用力轉變為 化學訊息 (Kanchanawong et al., 2010)。另外有某些 actin filaments 從黏著斑連接至 細胞核周圍形成 actin cap associated focal adhesion (ACAFAs)，由此形成之 actin cap

fibers 藉由核骨架和細胞骨架連接的複合體 (LINC complexes) 直接與核膜連結，

說明機械力可能經由此物理路徑 (physical pathway) 調節基因的表現 (Kim et al., 2012)。

(Moreno-Layseca and Streuli, 2014)

圖 13. 整聯蛋白協同生長因子受體調節細胞週期。

Figure 13. Integrins cooperate with growth factor receptors in cell cycle regulation.