Outcome
臨床療效或安全性結果指標Study design
(1) 隨機分派對照試驗 (2) 觀察性試驗(3) 系統性文獻回顧或統合分析
依照上述之 PICOS，透過 Cochrane/PubMed/Embase 等文獻資料庫，於 2018 年 11 月 15 日 ， 以 ” transcatheter Aortic Valve Implantation 、 transcatheter aortic valve replacement 及 aortic stenosis”作為關鍵字進行搜尋，搜尋策略請見附錄表六。
2. 搜尋結果
依上述關鍵字進行檢索，於 PubMed 搜尋到 7,259 筆資料、Embase 搜尋到 10,677 筆資料及 Cochrane Library 搜尋到 311 筆資料
dd
電子資料平台，進一步限縮研究設計，經逐筆標題摘要與內文評讀，排除重複、僅有摘要、和主題無相關、研討會摘要之文 獻及非英語系文獻，經全文評讀，針對「已產生症狀之嚴重 AS 且對 SAVR 屬高風險 或無法接受 SAVR」，接受不同主動脈瓣膜
ee
之相對療效及安全性，最終共納入 1 項非 隨機分派比較性試驗（NCT02162069）[47]、4 項隨機分派對照試驗（CHOICE、U.S.CoreValve、REPRISE III 及 PARTNER II Cohort B）[48-55]及 2 項單臂（single arm；
dd 包含 309 筆試驗（trials）及 2 筆 Cochrane Protocols。
ee本案評估之主動脈瓣膜品項包含(1)“Boston Scientific” Lotus Valve System、(2)Portico Transcatheter Heart Valve 或“SJM” Portico Transcatheter Heart Valve、(3)“Edwards” Sapien XT Valve with Ascendra+
Kit、(4)“Edwards” Sapien XT Valve with NovaFlex+ Transfemoral Kit、(5)Edwards SAPIEN 3-Edwards Commander Kit、(6)“Medtronic” CoreValve Evolut R Transcatheter Aortic Valve。
NCT01493284 及 PORTICO-I）前瞻性試驗[56-59]；7 項試驗摘要說明如後：
(1) 已產生症狀之嚴重 AS 且對 SAVR 屬高風險
針對已產生症狀之嚴重 AS 且對 SAVR 屬高風險，共納入 6 項試驗，其中 4 項試 驗為活性治療對照試驗，包括 NCT02162069（Edwards Sapien 3[ES3]vs. Medtronic CoreValve[CV]）、CHOICE（Edwards Sapien XT 球囊擴張瓣膜[balloon-expandable valve, BEV] vs. Medtronic CoreValve 自 行擴張瓣 膜 [self-expandable valve, SEV] ）、 U.S.
CoreValve（Medtronic CoreValve 自行擴張瓣膜 vs. SAVR）及 REPRISE III（Boston Lotus Valve 機械擴張瓣膜[mechanically expanded valve, MEV] vs. Medtronic CoreValve 自行 擴張瓣膜[SEV]），另外 2 項試驗（NCT01493284 及 PORTICO-I）則為針對 portico 心 臟瓣膜進行之單臂試驗；而主要評估指標分別如下：NCT02162069 為瓣膜植入後第 1 天，主動脈瓣閉鎖不全（paravalvular aortic regurgitation, AR）發生率，及根據 VARC-2 定義之瓣膜植入成功率（device success）、CHOICE 為瓣膜植入成功率、U.S. CoreValve 為追蹤第 1 年全死因死亡率、REPRISE III 則包含主要安全複合指標
ff
及主要療效複合 指標發生率gg
、NCT01493284 為術後第 30 天全死因死亡率及 PORTICO-I 為追蹤第 1 年全死因死亡率。(2) 已產生症狀之嚴重 AS 且無法接受 SAVR
而針對已產生症狀之嚴重 AS 且無法接受 SAVR，則納入 1 項隨機分派對照試驗 PARTNER II Cohort B，主要目的為比較 Edwards Sapien 相較於 Edwards Sapien XT 瓣 膜系統，用於治療已產生症狀的嚴重 AS 且無法接受 SAVR 病人之相對療效及安全 性；主要安全及療效評估指標為追蹤第 1 年全死因死亡、嚴重中風或重複住院之非分 層組合發生率（nonhierarchical composite）。
值得注意的是，7 項非隨機分派比較性試驗、隨機分派對照試驗或單臂試驗，其 中有 5 項經由廠商贊助
hh
，1 項並未接受贊助[47]，另 1 項則是由 Segeberger Kliniken GmbH 心臟中心贊助[48, 49]；重點摘要上述 7 項試驗之研究設計與結果如表十六，試 驗評估指標彙整如表十七：
ff 主要安全複合指標包括術後第 30 天之全死因死亡率、中風、危及生命及嚴重出血事件、stage 2/3 急 性腎損傷及嚴重血管併發症
gg 主要療效複合指標包括追蹤第 1 年之全死因死亡率、傷殘中風（disabling stroke）及根據核心實驗室 評估為中度或更嚴重的瓣膜週邊滲漏（paravalvular leak, PVL）。
hh U.S. CoreValve 由 Medtronic 贊助[50-53]、REPRISE III 由 Boston Scientific Corp 贊助[54]、
NCT01493284 及 PORTICO-1 由 Abbott（formerly St. Jude Medical）贊助[56-59]、PARTNER II 則由 Edwards Lifesciences 贊助[55]。
表十六 7 項非隨機分派比較性試驗、隨機分派對照試驗或單臂試驗之研究設計及結果
球囊擴張瓣膜 Edwards Sapien 3（簡稱 ES3）vs.自行擴張瓣膜 Medtronic CoreValve（簡稱 CV）
NCT02162069 ACC/AHA 的 STS 對於死亡率、虛弱 或主要器官系統功 能障礙進行的手術 風險性評估，或具 有相關共病症（如 porcelain aorta 或 胸部放射病史）。 能（沒有人工心臟瓣膜及病人間產生不合適），且平均ΔP（mean aortic valve gradient）<20mmHg 或 Vmax（peak velocity）＜3m/s，及沒有中度或重度人工瓣膜閉 鎖不全的發生[60]。
jj VARC-2 定義之術後 30 天早期安全性指標包括全死因死亡率、所有程度的中風（傷殘或非傷殘）、危及生命的出血、急性腎損傷（stage2 或 3[包含需接受腎替
研究名稱 研究目的 研 究 設計
試驗組 試驗族群 評估結果
對照組
球囊擴張瓣膜（Balloon-expandable valve [簡稱 BEV]；Edwards Sapien XT）vs.自行擴張瓣膜（Self-expandable valve [簡稱 SEV]；Medtronic CoreValve）
CHOICE (NCT01645202) Abdel-Wahab et al；2014[48]
Abdel-Wahab et al；2015[49]
（116/121）及 77.5%（93/120），relative risk（RR）為 1.24（95% CI 為 1.12 至 1.37，
p<0.001）。
次要評估指標：包括術後第 30 天，心血管死亡率、嚴重及輕微血管併發症、嚴 重及輕微出血、術後心臟節律器植入率、NYHA 心衰竭功能至少改善 1 個等級及 術後第 30 天複合安全性指標發生率（combined safety endpoint）ll：
術後第 30 天，BEV 組及 SEV 組，心血管死亡率分別為 4.1%及 4.3%（RR 為 0.97，
95%CI 為 0.73 至 2.50，p＝0.37）及心血管死亡率（12.4%及 9.4%，RR 為 1.32，
95%CI 為 0.63 至 2.75，p＝0.54）皆未達統計上顯著差異；任何嚴重程度中風（all strokes）mm及因心衰竭重複住院的發生率亦未達統計上顯著差異；而輕微瓣膜閉 鎖不全（paravalvular regurgitation）多發生在 SEV 組（1.1%及 12.1%，p=0.005）。
作者小結，對於嚴重 AS 且屬高手術風險族群，儘管接受球囊擴張瓣膜相較於自 行擴張瓣膜有較高的瓣膜成功率；但追蹤 1 年的結果指出，在有限的統計檢定力
（statistical power），經股動脈執行 TAVR 不論是採用球囊擴張瓣膜或是自行擴張 瓣膜，2 組臨床指標並未達統計上顯著差異。
SEV 組 (n=120)
kk 瓣膜植入成功率（device success）是依據第一版 VARC 定義，技術性複合指標（technical composite end point）：包括（1）成功的血管通路、有效的瓣膜運用及 輸送系統成功恢復、（2）瓣膜植入至適當的解剖位置、（3）人工心臟瓣膜達預期效能（包含 AVA>1.2cm2、平均ΔP＜20mmHg 或 Vmax<3m/s，且沒有中度或重
度人工瓣膜閉鎖不全），及（4）只有植入單一瓣膜至適當的解剖位置。
ll 術後第 30 天複合安全性指標（combined safety endpoint）:包含全死因死亡率、嚴重中風、危及生命或傷殘出血、stage 3 急性腎損傷（包含需接受腎替代療法）、 手術期間心肌梗塞、嚴重血管併發症及瓣膜相關的功能失調須再次接受手術的複合安全性指標。
研究名稱 研究目的 研 究 設計
試驗組 試驗族群 評估結果
對照組
TAVR（自行擴張瓣膜 Medtronic CoreValve self-expanding prosthesis）vs. SAVR
U.S. CoreValve (NCT01240902)
1. 追蹤第 1 年，根據治療分析（as-treated analysis）結果指出，TAVR 組相較於 SAVR 組，可顯著降低全死因死亡率（14.2%及 19.1%），絕對風險差（absolute risk reduction）為 4.9%（95%CI 上限為-0.4，不劣性 p<0.001nn，較優性 p=0.04），意 向治療分析法（ITT）亦呈現相似的結果oo；
2. 追蹤第 2 年，根據治療分析結果指出，TAVR 組相較於 SAVR 組，亦可顯著降低 全死因死亡率，絕對風險差為 6.5%（22.2%及 28.6%，log-rank test p<0.05）；ITT 亦呈現相似的結果pp；
3. 追蹤第 3 年，TAVR 組相較於 SAVR 組，可相對減少 20.1%的全死因死亡率或中 風的發生率（37.3%及 46.7%，絕對風險差為 9.4%；p=0.006），亦可降低全死因 死亡率（32.9%及 39.1%，p=0.068）qq；
（24.2%及 32.5%；log-rank test p=0.01），亦可降低嚴重心血管或腦血管不良事件 SAVR
研究名稱 研究目的 研 究 設計
試驗組 試驗族群 評估結果
對照組
的發生率（29.7%及 38.6%；log-rank test p=0.01）；
3. 追蹤第 3 年，TAVR 組相較於 SAVR 組，可降低任何嚴重程度中風tt的發生率（12.6%
及 19.0%，p=0.034）及嚴重心血管或腦血管不良事件的發生率（40.2%及 47.9%，
p=0.025）；
4. 追蹤第 5 年，不論任何嚴重程度的中風uu（17.5%及 21.0%，p=0.13）或嚴重中風
（12.3%及 13.2%，p=0.49）發生率，TAVR 組及 SAVR 組皆未達差異。
瓣膜閉鎖不全（paravalvular regurgitation）
1. 追蹤第 1 年，TAVR 組相較於 SAVR 組，有較高的中度至重度瓣膜閉鎖不全的發 生率（6.1%及 0.5%，p <0.001）；
2. 追蹤第 2 年，TAVR 組相較於 SAVR 組，可顯著改善主動脈瓣膜血流動力學，但 有較高中度至重度瓣膜閉鎖的發生率（6.1%及 0.6%，p<0.001）；
3. 追蹤第 3 年，TAVR 組相較於 SAVR 組，亦可達到較佳的主動脈瓣膜血流動力學，
儘 管 TAVR 組 有 較 高 中 度 或 重 度 殘 餘 主 動 脈 瓣 閉 鎖 不 全 （ residual aortic regurgitation）的發生率（6.8%及 0.0%，p<0.001）。
生活品質vv
術後第 1 個月，TAVR 組相較於 SAVR 組，可更快速改善 KCCQ 總分，但追蹤 1 年至 5 年，2 組則為相似，且追蹤至第五年，2 組總分皆呈現些許下降。
作者小結，對於嚴重 AS 且屬高手術風險族群，追蹤第 1 年，TAVR 相較於 SAVR，
可顯著達到更高的存活率，且可維持至第 2 年；而 TAVR 相較於 SAVR，可改善 3 年臨床指標，主動脈瓣膜血流動力學指標亦較傾向於 TAVR，但瓣膜結構惡化 2 組並無差異；追蹤第 5 年，2 組中期存活率及中風發生率皆呈現相似，嚴重瓣膜 結構惡化及再接受瓣膜介入性治療並不常見。
tt 任何嚴重程度中風包含嚴重中風、輕微中風及暫時性腦缺血（transient ischemic attack）。
uu 任何嚴重程度中風包含嚴重中風及輕微中風。
研究名稱 研究目的 研 究 設計
試驗組 試驗族群 評估結果
對照組
機械擴張瓣膜（mechanically expanded valve[簡稱 MEV]；Boston Lotus Valve）vs.自行擴張瓣膜（Self-expandable valve [簡稱 SEV]；Medtronic CoreValve)
PERISE Ⅲ stroke]及根據核心實驗室評估為中度或更嚴重的瓣膜週邊滲漏[paravalvular leak, PVL]）：
追蹤第 1 年，MEV 組及 SEV 組，主要療效複合指標發生率，分別為 15.4%及 25.5%，差異為-10.1%（Farrington-Manning 97.5%CI 為-∞至-4.4%；不劣性 p
<0.001)xx；經後續統計檢定顯示，MEV 組（15.8%）顯著優於 SEV 組（26.0%），
差異為-10.2%（95%CI 為-16.3%至-4.0%；p<0.001)。
次要評估指標（中度或重度 PVL 發生率）：
追蹤第 1 年，MEV 組及 SEV 組，中度或重度 PVL 發生率，分別為 0.9%及 6.8%，
差異為-6.1%（95%CI 為-9.6%至-2.6%；較優性 p <0.001）。
作者小結，對於嚴重 AS 且屬高手術風險族群，不論是主要安全性指標或是主要
ww 預先設定之絕對不劣性臨界值（absolute noninferiority margin）定義為 10.5%。
xx 預先設定之絕對不劣性臨界值（absolute noninferiority margin）定義為 9.5%。
研究名稱 研究目的 研 究
Søndergaard et al. Doppler velocity index < 0.25；
全死因死亡率（主要評估指標為追蹤第 1 年全死因死亡率）：
術後第 30 天全死因死亡率為 2.7%（95%CI 為 1.8%至 3.9%），追蹤第 1 年為 12.1%
（95%CI 為 10.1%至 14.5%）。
心血管死亡率及其他次要評估指標（次要評估指標包含術後第 30 天及追蹤第 1 年臨床相關指標指標zz及心臟超音波檢查[echocardiographic]）
1. 術後第 30 天，心血管死亡率為 2.4%，追蹤 1 年為 6.6%；
2. 術後第 30 天，傷殘中風發生率為 1.6%，追蹤 1 年為 2.2%；
3. 術後第 30 天，嚴重血管併發症發生率為 5.5%，追蹤 1 年為 5.7%；
研究名稱 研究目的 研 究
EuroSCORE ≥20 且/或 STS>10%且/ 低的跨瓣膜梯度（transvalvular gradient）及中度或更嚴重（higher）PVL 的發生率 低；而追蹤第 1 年，亦可達到低死亡率及中風發生率，也有利於血流動力學的相 關指標，包含較低的跨瓣膜壓力梯度，且顯著的 PVL 發生率低。
已產生症狀之嚴重 AS 且無法接受 SAVR（inoperable）
Edwards SAPIEN XT vs Edwards SAPIEN
Edwards SAPIEN XT vs Edwards SAPIEN