31 PS-BEMP polystyrene-phosphazene base 聚苯乙烯磷氮烯
32 TBAF tetra-n-butylammonium
fluoride 四丁基氟化銨
33 THF tetrahydrofuran 四氫呋喃 34 NEt3 triethylamine 三乙基胺 35 TFA trifluoroacetic acid 三氟醋酸 36 OTf trifluoromethanesulfonate 三氟甲磺酸
37 HNTf2 trifluoromethanesulfonimide 三氟甲烷磺醯胺
38 TfOH trifluoromethanesulfonic acid 三氟甲磺酸
39 Ph3P triphenylphosphine 三苯化磷 40 Ph3PO triphenylphosphine oxide 氧化三苯化磷
41 p-Ts p-toluenesulfonyl 對-甲苯磺醯基
摘要
本文共有三個主題，分別為探討鈀金屬催化的連續環化反應合成環戊 [b]吲哚；路易斯酸或布忍斯特酸的催化反應合成螺旋及雜環化合物以及紅 藻氨酸差向異構體前驅物之合成。
（1）利用鈀（II）催化帶有環型共軛烯酮之炔基苯胺衍生物進行連續 環化反應，可以成功合成具有環戊[b]吲哚之骨架化合物。鈀（II）催化劑 先與炔基進行配位形成鈀（II）錯合物。三氟甲磺醯胺攻擊鈀－炔中間體，
形成 3-鈀吲哚中間體。碳－鈀鍵進行分子內 Michael 加成反應得到環戊[b]
吲哚化合物。其中 PdCl2(PhCN)2 和極性溶劑 N,N-二甲基甲醯胺（DMF）
在這個反應中扮演重要角色。
（2）利用 TfOH 催化帶有環型 2,3-環氧基-5-磺醯胺-7-炔-8-芳香環-1-醇之衍生物進行連續環化反應，反應先行 semipinacol 重排接著經由炔－醛 複分解反應，得到含氮螺旋化合物－7-氮螺旋[4.5]癸烷。利用三氯化鐵或 PPh3AuCl/AgOTf 共催化系統與含有環氧炔醇基化合物進行反應，成功得 到八氫異喹啉產物。另外，環己酮上有甲基取代，環氧乙烷會經由不同 semipinacol 重排路徑，最後得到吡咯或呋喃產物。
（3）Kainoid 類天然物已被報導具有多樣化的生物活性，所以發展快 速且有效率的方法來合成吡咯啶衍生物是相當重要的。本章主旨在利用 PPh3AuCl/AgOTf 共催化系統對含氮的烯炔醇化合物進行分子內克萊森類 型重排反應，合成順式 2,3,4-三取代紅藻氨酸前驅物之差向異構物。
關鍵字：環戊[b]吲哚、PdCl2(PhCN)2、螺旋化合物、異喹啉、吡咯、呋喃、
紅藻氨酸、克萊森類型重排反應
Abstract
This dissertation contains three topics. The first part is the synthesis of cyclopenta[b]indoles via the palladium(II)-catalyzed cascade reaction of alkynylanilines bearing a tethered cyclic enones. The second part is the synthesis of 7-azaspiro[4.5]decanes or spiro[4.4]nonanes via the TfOH-catalyz- ed tandem semipinacol rearrangement, followed by alkyne-aldehyde metathesis.
Finally, the synthesis of the C-2 epimer of kainoic acid is described.
(1) The Pd(II)-catalyzed tandem intramolecular cyclization reaction of alkynylanilines bearing a tethered cyclic enones afforded the cyclopenta[b]indole derivatives. Firstly, the Pd(II) catalyst coordinated to alkyne to form a Pd-alkyne complex. Then attack of the tosylamide onto the Pd-alkyne moiety took place to give a palladiated indole. The resulting arylpalladium underwent an intramolecular Michael addition to the pendant conjugate enones to provide the cyclopenta[b]indole derivatives. Both the catalyst PdCl2(PhCN)2 and the solvent DMF are critical for the reaction.
(2) A TfOH-catalyzed tandem reaction of 2,3-epoxy-5-aza-5-tosyl-7-yn-8- aryl-1-ols is reported. The reaction undergoes a tandem semipinacol rearrangement/alkyne-aldehyde metathesis to afford azaspirocyclic or spirocyclic derivatives. The C-2 arylpropargylsulfonamide-tethered 2,3-epoxy- cyclohexan-1-ones react with Lewis acid, such as FeCl3 or PPh3AuCl/AgOTf to produce 8H-hydroisoquinolines. Substrates bearing a geminal dimethyl group at C-5 and methyl group at C-3 of the ring can be utilized to afford pyrrole or furan derivatives using a catalytic amount of Lewis acid.
(3) PPh3AuCl/AgOTf catalyzed intramolecular Claisen rearrangement of (Z)-enynol was developed to provide cis-3-acyl-4-alkenylpyrrolidines containing an oxazoline ring, which are the precursor of the C-2 epimers of kainoic acids.
Key words : cyclopenta[b]indole; PdCl2(PhCN)2; spirocycles; hydroisoqu- inolines; pyrrole; furan; kainoic acid; Claisen rearrangement.
第一章 緒論
隨著科學的發展日新月異，有機合成所扮演的角色日與俱增。有機化 學顧名思義就是「碳」的化學，其中傳統有機合成的方式已被專研透徹，
而如何建立新的碳－碳鍵是目前科學家們研究的重點。
天然物存在於各種動植物及自然環境中，某些結構有其特殊生物活 性，常被科學家利用萃取及純化分離出來並對其結構進行修飾而得到更具 生物活性化合物可作為藥物運用於疾病的治療。然而從動植物去分離出天 然物的量有限，且不具經濟效益，因此許多科學家致力於發展快速有效的 合成方法，使這些天然物能廣泛的被應用。對人們有用處的天然物結構大 多為特別而複雜的，能輕易得到的原料通常是簡單的，若用一般傳統有機 合成方法來製備，步驟必定十分冗長繁複，且經常伴隨著廢棄物的產生。
「綠色化學」的發展即是要達成廢棄物產出量的減少、化學流程步驟的精 簡、及降低化學試劑的用量等，這也使得有機金屬成為近年來熱門的研究 領 域 。 過 渡 金 屬 最 大 特 色 即 是 具 有 高 的 親 電 子 親 和 力 （electrophilic affinity），易與烯烴、炔烴或其它具有高電子密度官能基進行配位形成鍵 結，並進行分子內或分子間電子轉移，這些特性能有別於傳統有機合成所 能預測的結果，且所需試劑只需催化量即可，再經由反應條件最佳化後能 得到最佳產率，降低試劑的使用量達到綠色化學的目的。而本篇文章所探 討的重點是利用有效的方法合成出複雜的化學結構。
環戊[b]吲哚（cyclopenta[b]indole）是天然物常見的結構，常被利用來 做為中間體的物質，具有許多生物活性。Shearinines D, E, F 在微紫青黴真 菌中（Penicillium janthinellum Biourge）被發現，是從海底沉積物中分離出 來的，其中Shearinines E 被發現具有抗癌活性，會誘導人類血癌細胞 HL-60 進行細胞凋亡（Apoptosis）1，且在體外測試發現具有阻斷大型電導鈣離子 活化鉀離子通道（large-conductance calcium-activated potassium channels）
活動的能力。目前也已經發展出許多全合成的方法，可以有效的製造及應 用（圖1-1）2。
圖 1-1：含環戊[b]吲哚衍生物
Paxilline（I-4）被發現是一種鉀離子管道阻斷劑，可用來當作抗心律 不整的藥物；Penitrem A（Tremortin, I-5）在黑麥草中被發現，屬於一種真 菌的神經毒素，它也可以抑制鉀離子管道3；Yuehchukene（I-6）從九裡香 的根部被分離出來，是一種二聚吲哚生物鹼被證實具有強效抗著床能力
（anti-implantation activity）（圖 1-2）4。
圖 1-2：各類型含環戊[b]吲哚衍生物
另外，我們可以在一些天然物的全合成當中發現環戊[b]吲哚為骨架的 中間體。2005 年，Baran 實驗室利用具環戊[b]吲哚結構的(-)-fisherindole I
（ I-7 ）， 經 由 氧 化 縮 環 反 應 可 以 得 到 具 光 學 活 性 的 天 然 物
(+)-welwitindolinone A（I-4）（圖 1-3）5。
圖 1-3：含有環戊[b]吲哚結構中間體
2010年，Giannis實驗室以(+)-Wieland-Miescher ketone（I-9）為起始物，
最後可以成功合成含有環戊[b]吲哚結構天然物Terpendol E（I-9）（圖1-4）
6。Terpendol E是唯二具有抑制驅動蛋白（kinesin spindle protein, KSP, Eg5）
的天然物，驅動蛋白只在有絲分裂時活動並且可以穩定有絲分裂紡錘體的 兩極。而Terpendol E會抑制細胞有絲分裂而造成有絲分裂停滯造成癌細胞 進行細胞凋亡。
由於螺旋化合物具有許多生物活性也是天然物中常見的中心骨架，其 中大多數都是利用全合成的方式得到，圖1-5是一些含氮螺旋化合物的天然 物，經過許多科學家的研究發展出具有藥理活性且發展出合成的方法。
NH O H
OH OH
I-12 Terpendole E
NP O I-9 (+)-Wieland-Miescher
ketone
I-11 I-10
圖 1-4：天然物 Terpendol E 之逆合成
1950年，Burnell從牙買加石松植物中（Lycopodium fawcetti）分離出 fawcettidine（I-13）7，和fawcettimine（I-14）、fastigiatine（I-15）、及himeradine A（I-16）都屬於石松家族，被報導出具有抑制乙醯膽鹼酯酵素的活性
（acetylcholine esterase (AChE) inhibition），當乙醯膽鹼酯酵素被抑制後，
會導致副交感神經過度興奮，進而產生低血壓、分泌大量唾液等生理現象
I-15 fastigiatine
N
I-16 himeradine A N
Me
H O
H
I-13 fawcettidine
N Me
H O
H
I-14 fawcettimine OH
圖 1-5：Lycopodium 家族
化合物I-17具有抑制胃液分泌激素（antigastrin activity）的活性。當胃 液過度的分泌會造成消化性潰瘍或腸胃道癌症等症狀9。化合物I-18為生長 激素促分泌素（growth hormone secretagogues）可用於治療和預防骨質疏 鬆症10。Halichlorine I-19是Uemura實驗室從日本海綿（H. okadai Kadota）
以及沖繩的雙殼貝中（Pinna muricata）所分離出來。被報導出具有抑制血 管細胞黏著分子（Vacular cell adhesion molecule-1, VCAM-1, IC50 = 7 μg/ml）所誘發的心血管疾病（圖1-6）11。
圖 1-6：各類型含氮螺旋衍生物
Fredericamycin A （I-20）已被證實具有抗發炎及抗癌的能力，它主要 是抑制拓樸異構酶I 和 II（topoisomerase），而拓樸異構酶是一種與凋亡相 關的DNA 拓樸結構變化的酶，在 DNA 的複製、基因轉錄、修復等方面有 重要功能，由於腫瘤細胞具有快速增生特性，拓樸異構酶含量高於正常體 細胞，當抑制此酶作用，導致腫瘤細胞的凋亡 12。尖防己鹼（Acutumine）
（I-21）是從青風藤（Sinomenium acutum）中分離出來13。化合物 I-22 具 有選擇性雌激素受體調節物質（selective estrogen receptor modulator，
SERMs）的活性，可降低骨折的發生率、減少骨質流失、並增加骨頭密度
（圖1-7）14。
圖 1-7：各類型含碳螺旋衍生物
嗎啡（morphine）（I-23）屬於類鴉片（opioids）藥物，其中心結構為 八氫異喹啉（octahydroisoquinoline），是一種由罌粟提煉而出的生物鹼，具 有顯著的止痛效果。其中嗎啡（morphine）和其相似結構pallidinine（I-25）
都是從Ocotea acutangula所分離出來15。另外，kreysiginine（I-24）結構從 Kreysigia multijora Reichb中被分離出來，結構與pallidinine相似，在八氫異 喹啉結構部分為順式結構（圖1-8）16。
圖 1-8：含八氫異喹啉之類鴉片天然物
Manzamine A（I-27），它是從海洋海綿 Haliclona 和 Pellina 中分離出 來，具有廣泛的生物活性，包括細胞毒性、抗菌、抗瘧、殺蟲、消炎、抗 HIV17。其中 ircinal A（I-26）為合成 manzamine A 的前驅物。另外，
6-deoxymanzamine X（I-28）及 manzamine E（I-29）也都具有相似的結構，
從印尼海綿 Acanthostrongylophora 中分離出來，它們被報導出為更有效的 和 有 選 擇 性 的 GSK-3 抑 制 劑 ， 來 控 制 糖 尿 病 和 阿 爾 茨 海 默 氏 病
I-26 ircinal A I-27 Manzamine A
I-28 6-deoxymanzamine X
I-29 manzamine E
圖 1-9：含八氫異喹啉天然物