第四章 合成紅藻氨酸（kainic acid）差向異構體（epimers）前驅物
4.1 kainoids 的介紹 .1 分離及結構鑑定
天然物kainoids143是一個重要的自然非蛋白源（non-proteinogenic）的 氨基酸，其中有一個共同的特點就是結構組成中具有兩個羧基的吡咯烷核
（pyrrolidine nucleus）。其中kainoid家族成員主要是在吡咯烷C-2的位置為 S-絕對組態和相鄰的C-3取代為反式立體關係。到目前為止，所有分離出來 的kainoids天然物被鑑定出擁有C-3和C-4順式取代，其中比較特別的是 allokainic酸為C-3和C-4反式取代。這類天然物包括(-)-α-kainic acid IV-1, domoic acid IV-3 或 acromelic acids A 及 B 都被報導出具有生物學特性
（圖4-1）。
圖 4-1：天然物 kainoids
(-)-α-紅藻氨酸最早是在 1953 年從日本海藻 Digenea simplex144中被分 離出來，另外，連同其C-4 差向異構體(+)-allokainic 也被分離出來。此後，
(-)-α-紅藻氨酸也在其他相關的藻類中包括 Centrocerus clavulatum145 和科 西嘉島（Corsican）的苔蘚 Alsidium helminthocorton146中被發現。
其中(-)-α-kainic acid 在 1982 年首先被 Oppolzer 合成出來147，另外，
C-4 差向異構體(+)-allokainic 酸也以相似的方式被建構出來。
(-)-Domoic acid 在 1958 年從其它的日本海藻 Chondria armata148被分 離出來，而其它一些與(-)-domoic acid 相關的 kainoids 衍生物也被從相同的 海藻當中分離出來，包括isodomoic acids A-F149和domoilactones A 和 B150。 在1983年，acromelic acids A和B從日本有毒蘑菇Clitocybe acromelalga 中首次被分離出來151，其中結構的C-4取代為2-吡啶酮取代，這是相當不同 於之前所發現的kainoids，而最後於1990年經由全合成方式才將結構確定
152。
4.1.2 生物特性
Kainoid氨基酸引起科學家相當大的興趣，主要是因為其顯著的殺蟲、
驅蟲和主要神經興奮的特性。日本屋久島（Yakushima Island）的居民長期 以來一直利用kainoids的生物特性來充當殺蟲劑。其中，紅藻萃取物紅藻酸 和軟骨藻酸，至今已被證明具有殺蟲特性。此後，軟骨藻酸和isodomoic A、
C酸，經由美國蟑螂（Periplaneta americana）腹部皮下注入實驗都顯示其 具有強烈殺蟲效果149。而科學家也發現其殺蟲活性主要是在吡咯環的C-4 位置取代基性質。其中軟骨藻酸在美國蟑螂的實驗當中其活性是isodomoic C的23倍以上。若是與眾所周知的農藥1,1,1-三氯-2,2-雙（4-氯苯基）乙烷
（1,1,1-trichloro-2,2-bis(4-chlorophenyl)ethane, DDT）相比，軟骨藻酸的活 性也是DDT的14倍以上149。這說明了軟骨藻酸具有極強的殺蟲活性，也是 化學家極力想挑戰合成的分子。
在日本，紅藻氨酸從Digenea simplex藻類中被分離出來，用於驅蟲藥
（抗腸道蠕蟲）已經超過了一千多年。而紅藻氨酸，已被發現驅蟲效果是 santonin 的10倍左右，並且無副作用。其中吡咯啶的C-3和C-4為順式結構 取代，似乎是影響驅蟲活性的關鍵。對allokainic來說是C-4差向異構體，從 生物活性實驗顯示出薄弱的驅蟲效果。而事實上，在其它紅藻氨酸的異構
體當中，並沒有發現比紅藻氨酸具有更強驅蟲活性的分子153。Diago實驗發 現口服軟骨藻酸對於驅除蛔蟲是非常有效。
kainoids已被研究出具有明顯的神經興奮特性，也已經被證明具有選擇 性阻斷神經過程。在脊椎動物和無脊椎動物谷氨酸能受體（glutamergic）
系統中，它們極強大的生物活性會導致大腦中的特定神經元死亡154。科學 家利用注射kainoids後的藥理作用來觀察神經元的變性模式藉以模擬神經 元疾病，如癲癇症（Epilepsy）155和亨廷頓氏舞蹈病（Huntington's chorea）
156患者中觀察到的症狀。Kainoids具有神經興奮的活性，主要是由於 kainoids的結構構型會限制神經傳遞物質谷氨酸的類似物157。另外，C-4的 異構體allokainic酸，被證實其神經興奮活性小於紅藻氨酸157b，作者認為結 構上C-4取代的雙鍵性質，是會影響和受體鍵結能力，進而影響其生物活 性。
Acromelic acids A和B從日本有毒蘑菇Clitocybe acromelalga中首次被 分離出來。而在吃進此類蘑菇約幾天後，會產生劇烈的疼痛及手腳的紅 腫，症狀會持續長達一個月。自從被分離後，科學家也對acromelates A及B 的神經興奮的活性進行了測試。發現比軟骨藻酸具有更顯著的活性153。 4.2 kainoids 之合成介紹
1994 年，Yoo 實驗室利用 Pauson-Khand 反應成功合成(-)-紅藻氨酸。
使用 2-噁唑烷酮帶有醯炔基之衍生物 IV-6，在 Co2(CO)8 與氧化三甲胺
（trimethylamine N-oxide）反應會得到中間物 IV-7，再利用 Pd/C 和氫氣將 雙鍵還原得到一組非鏡像異構物 IV-8，之後再經多步反應後可得到反式 2, 3-取代紅藻氨酸 IV-1（流程 4-1）158。
N
IV-6 IV-7 IV-8
IV-1 IV-9