（一）鈀與酸催化的分子內連續反應－雜環化合物的合成（二）紅藻氨酸差向異構體前驅物之合成

全文

(1)國立臺灣師範大學化學系博士論文. 指導教授：葉名倉博士. （一）鈀與酸催化的分子內連續反應－雜環化合物的合成 Palladium- and Acid-Catalyzed Intramolecular Cascade Reaction－Synthesis of Heterocycles. （二）紅藻氨酸差向異構體前驅物之合成 Synthesis of the Epimer of a Kainic Acid Precursor. 研究生：林明楠. 中華民國一百零一年七月.

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(3) 誌謝辭時光飛逝，這句話說得一點也不錯，不知不覺在台北一待就是四年的時間，轉眼就要離開陪伴我四年研究生活的有機化學研究室，從懵懂無知的專題生，蛻變成一位碩士，現在又要從博士班畢業。在研究所的日子裡，常常想起了過去的生活以及未來方向，原先不明的渾沌，都在碩士兩年裡逐一找到答案，而攻讀博士班期間也朝著自己目標努力。特別是在寫作論文的這段期間，所遇到的每一個困頓、挫折，也都找到了答案，關於博士班四年的收穫，我有很多個謝謝要說。首先要感謝的人莫過於指導教授葉名倉博士的指導，在研究方向及觀念的指導令我受益良多，並且在我遭遇挫折時，不斷給予我鼓勵，使我能繼續堅持下去，在此向老師獻上我最誠摯的謝意。並要感謝口試委員中原大學的蔡祐輔博士、高雄醫學大學的高佳麟博士、台灣師範大學陳焜銘博士、林文偉博士、簡敦誠博士，在百忙之中對本論文的指正及給予許多寶貴的意見，使內容更加完善。另外也要感謝所有指導過我的各位老師，由於你們專業教導使我獲得許多化學方面的知識。再者感謝博士班的學長姐柳正元博士、白蕙棻博士、陳冠甫博士；及已畢業的學弟妹周煜翔、蕭全佑、張維中、黃邦齊、施雅芳、李依蓁、劉嘉倫、鄭淑瑾、陳欣蕙、林欣慧、江宣儀、方成瑋；及目.

(4) 前仍在實驗室之學弟妹梁家榮、陳奕竹、吳詩慧、邱緯航、徐筱茹、江孟潔、黃子霖、徐景舷、陳筱鳳、黃鈺雅，在專業知識及生活態度上的提攜，讓我受益良多，因為有你們的陪伴，使得我實驗室的生活增加許多色彩，謝謝你們讓我有一個美好的回憶，也祝福你們實驗順利，大家加油! 另外也要感謝陪伴我多年的女友蕭瑤，有你的陪伴讓我在研究的這幾年裡一直保持著衝勁，雖然你常常擔任聆聽者的角色，聽我抱怨許多不開心的事，但總給予我安慰與鼓勵；也常常帶我到處去玩，讓我的生活不再單調，願我們未來會過的更好，我會繼續加油的。特別感謝本校貴重儀器核磁共振技術員何秋慧小姐、X-光單晶繞射光譜技術員郭頂審先生於儀器測定上的協助。一定不能忘記感謝的，是最重要的爸爸媽媽。自從上大學離開嘉義獨自到台北生活這段期間，你們從來弄不清楚總是看起來很忙碌的我到底在忙什麼事，也不會去過問，始終相信兒子是在認真念書做實驗，做對自己未來有幫助的事，始終給予最多的支持與信任，有了你們的支持與鼓勵，使得此論文更增添一份完整性。最後，祝福所有在研究所生活中，曾經幫助過我的所有人，幸福開心! .

(5) 目錄目錄. i. 表格列表. iv. 圖列表. vi. 流程列表. ix. 縮寫列表. xvi. 摘要. xix. Abstract. xxi. 第一章緒論. 1. 第二章鈀金屬催化連續環化反應合成環戊[b]吲哚. 11. 2.1 探討環戊[b]吲哚的合成. 11. 2.1.1 帶炔基共軛烯酮之環化反應. 15. 2.2 實驗設計與概念. 25. 2.3 結果與討論. 29. 2.3.1 起始物的製備. 29. 2.3.2 環化條件最佳化及衍生物之合成. 33. 2.3.3 環化產物化學結構鑑定. 36. 2.3.4 化學反應機制探討. 38. 2.4 結論. 40. 第三章路易斯酸、布忍斯特酸催化雜環化合物之合成. 41. 3.1 環氧化合物介紹. 41. 3.1.1 環氧炔基化合物在環化反應的應用 3.2 螺旋化合物合成. 52. 3.2.1 合成 7-氮螺旋[4.5]癸烷化合物之反應. 52. 3.2.2 合成螺旋[4.4]壬烷化合物之反應. 58. i . 42.

(6) 3.2.3 實驗設計與概念. 63. 3.2.4 起始物的製備. 68. 3.2.5 環化條件最佳化及衍生物之合成. 73. 3.2.6 環化產物化學結構鑑定. 77. 3.2.7 化學反應機制探討. 83. 3.3 異喹啉化合物合成. 92. 3.3.1 合成異喹啉化合物之反應. 92. 3.3.2 實驗設計與概念. 96. 3.3.3 起始物的製備. 96. 3.3.4 環化條件最佳化、化學結構鑑定及反應機制探討. 98. 3.4 呋喃、吡咯化合物合成. 113. 3.4.1 合成呋喃、吡咯化合物之反應. 113. 3.4.2 實驗設計與概念. 125. 3.4.3 起始物的製備. 125. 3.4.4 環化條件、及產物化學結構鑑定及反應機制探討. 126. 3.5 結論. 130. 第四章合成紅藻氨酸（kainic acid）差向異構體（epimers）前驅物. 131. 4.1 kainoids 的介紹. 131. 4.1.1 分離及結構鑑定. 131. 4.1.2 生物特性. 132. 4.2 kainoids 之合成的介紹. 133. 4.3 實驗設計與概念. 140. 4.4 實驗結果與討論. 142. 4.5 結論. 156. 第五章實驗部分. 157 ii . .

(7) 5.1 分析儀器及基本實驗操作. 157. 5.2鈀金屬催化連續環化反應合成環戊[b]吲哚. 159. 5.2.1 一般實驗程序. 159. 5.2.2 烯炔酮化合物之合成. 164. 5.2.3 炔基之烯酮化合物進行分子內環化反應. 182. 5.3路易斯酸、布忍斯特酸催化雜環化合物之合成. 196. 5.3.1 一般實驗程序. 196. 5.3.2 帶炔基之環氧化物之合成. 208. 5.3.3 帶炔基之環氧化物進行分子內環化反應. 236. 5.3.4 烯炔醇化合物及帶炔基環氧化物合成異喹啉. 264. 5.3.5 帶炔基環氧化物進行分子內環化反應合成雜環化合物. 285. 5.4紅藻氨酸差向異構體前驅物之合成 5.4.1一般實驗程序. 292. 5.4.2合環前起始物及合環產物的製備. 297. 參考文獻. 307. 1. H及13C NMR光譜. 附錄：Xray Data. iii . 292.

(8) 表格列表表 2-1：帶有炔基之環己烯酮製備. 30. 表 2-2：苯磺胺起始物製備. 31. 表 2-3：化合物 II-67a 環化條件最佳化. 34. 表 2-4：苯胺氮上不同取代之環化產物. 35. 表 2-5：化合物 II-62 芳香環上不同取代之環化反應. 35. 表 3-1：帶有芳香環炔丙胺製備. 68. 表 3-2：烯酮化合物 III-91 製備. 69. 表 3-3：環氧乙烷化合物 III-92 製備. 70. 表 3-4：5-甲基環氧乙烷化合物 III-98 製備. 70. 表 3-5：三級醇環氧乙烷化合物 III-107 製備. 71. 表 3-6：Sonogashira 偶合反應合成化合物 III-89. 72. 表 3-7：碘化物 III-88 製備. 72. 表 3-8：烯酮化合物 III-87 製備. 73. 表 3-9：環氧化合物 III-86 製備. 73. 表 3-10：III-92a 合環條件最佳化. 74. 表 3-11：衍生物 III-110 合成. 76. 表 3-12：螺旋[4.4]壬烷合成. 77. 表 3-13：化合物 III-192 進行 Sonogashira 偶合反應. 97. 表 3-14：金催化烯炔醇化合物之環化反應. 98. 表 3-15：化合物 III-183a 反應條件最佳化. 103. 表 3-16：三氯化鐵反應最佳化. 107. 表 3-17：三氯化鐵反應衍生物 III-198 合成. 108. 表 3-18：化合物 III-193 之反應條件. 111. 表 3-19：醯胺化合物反應條件之嘗試. 127. iv .

(9) 表 3-20：醚類化合物反應條件之嘗試. 127. 表 3-21：苯基乙炔化合物反應條件之嘗試. 129. 表 4-1：化合物 IV-62 環化條件嘗試. 144. 表 4-2：化合物 IV-91 合環條件嘗試. 149. v .

(10) 圖列表圖 1-1：含環戊[b]吲哚衍生物. 2. 圖 1-2：各類型含環戊[b]吲哚衍生物. 2. 圖 1-3：含有環戊[b]吲哚結構中間體. 3. 圖 1-4：天然物 Terpendol E 之逆合成. 4. 圖 1-5：Lycopodium 家族. 4. 圖 1-6：各類型含氮螺旋衍生物. 5. 圖 1-7：各類型含碳螺旋衍生物. 6. 圖 1-8：含八氫異喹啉之類鴉片天然物. 6. 圖 1-9：含八氫異喹啉天然物. 7. 圖 1-10：含八氫異喹啉衍生物具有活性之 κ-鴉片類受體. 8. 圖 1-11：含吡咯天然物及衍生物. 9. 圖 1-12：Russalaceae 家族中含呋喃天然物. 9. 圖 1-13：含呋喃結構之天然物. 10. 圖 2-1：化合物 II-62a 的 1H NMR 圖譜. 36. 圖 2-2：化合物 II-62a 的 13C NMR 圖譜. 36. 圖 2-3：化合物 II-67a 的 1H NMR 圖譜. 36. 圖 2-4：化合物 II-67a 的 13C NMR 圖譜. 37. 圖 2-5：化合物 II-68a 的 1H NMR 圖譜. 37. 圖 2-6：化合物 II-68a 的 13C NMR 圖譜. 37. 圖 2-7：化合物 II-67a 的 X-Ray 繞射分析. 37. 圖 3-1：化合物 III-113 的 1H NMR 圖譜. 78. 圖 3-2：化合物 III-113 的 13C NMR 圖譜. 78. 圖 3-3：化合物 III-114、115 的 X-ray 結構圖. 79. vi .

(11) 圖 3-4：化合物 III-116、III-117 的 1H NMR 圖譜. 79. 圖 3-5：化合物 III-116 的 X-ray 結構圖. 80. 圖 3-6：化合物 III-110a 的 1H NMR 圖譜. 81. 圖 3-7：化合物 III-110a 的 13C NMR 和 DEPT-135 NMR 圖譜. 81. 圖 3-8：化合物 III-110a 的 X-ray 結構圖. 81. 圖 3-9：化合物 III-110p 的 X-ray 結構圖. 82. 圖 3-10：化合物 III-109a 的 1H NMR 圖譜. 82. 圖 3-11：化合物 III-109a 的 13C NMR 圖譜. 83. 圖 3-12：化合物 III-109a 的 DEPT-135 NMR 圖譜. 83. 圖 3-13：化合物 III-109a 的 X-ray 結構圖. 83. 圖 3-14：化合物 III-191b 及 III-194b 的 1H NMR 圖譜. 99. 圖 3-15：化合物 III-191b 及 III-194b 的 13C NMR 圖譜. 100. 圖 3-16：化合物 III-194b 的 X-Ray 繞射分析. 100. 圖 3-17：化合物 III-196 的 1H NMR 及 13C NMR 圖譜. 101. 圖 3-18：化合物 III-196 的 X-ray 結構圖. 102. 圖 3-19：化合物 III-182a 及 III-183a 的 1H NMR 圖譜. 104. 圖 3-20：化合物 III-182a 及 III-183a 的 13C NMR 圖譜. 105. 圖 3-21：化合物 III-183a 的 X-ray 結構圖. 105. 圖 3-22：化合物 III-198a 的 1H NMR 及 13C NMR 圖譜. 108. 圖 3-23：化合物 III-198a 的 X-ray 結構圖. 109. 圖 3-24：化合物 III-198g 的 X-ray 結構圖. 109. 圖 3-25：化合物 III-193 及 III-200 的 1H NMR 圖譜. 111. 圖 3-26：化合物 III-193 及 III-200 的 13C NMR 圖譜. 112. 圖 3-27：化合物 III-246、III-252 的 1H NMR 圖譜. 128. 圖 3-28：化合物 III-246、III-252 的 13C NMR 圖譜. 128. vii .

(12) 圖 3-29：化合物 III-252 的 X-ray 結構圖. 129. 圖 4-1：天然物 kainoids. 132. 圖 4-2：化合物 IV-74、IV-76a 及 IV-77a 的 1H NMR 圖譜. 145. 圖 4-3：化合物 IV-74、IV-76a 及 IV-77a 的 13C NMR 圖譜. 146. 圖 4-4：化合物 IV-77a 的 X-ray 結構圖. 146. 圖 4-5：化合物 IV-112、IV-113 及 IV-114 的 1H NMR 圖譜. 153. 圖 4-6：化合物 IV-112 及 IV-114 的 13C NMR 圖譜. 154. 圖 4-7：化合物 IV-114 分子模型圖. 154. 圖 4-8：化合物 IV-114 的 1H－1H COSY NMR 圖譜. 155. 圖 4-9：化合物 IV-114 的 1H－13C HSQC 圖譜. 156. viii .

(13) 流程列表流程 2-1：Hiroya 合成環戊[b]吲哚產物 II-2. 11. 流程 2-2：Stoltz 合成環戊[b]吲哚產物 II-4. 12. 流程 2-3：Dake 合成環戊[b]吲哚產物 II-6. 12. 流程 2-4：Chan 合成茚融合吲哚之四環產物 II-8. 13. 流程 2-5：McNulty 合成環戊[b]吲哚產物 II-10. 14. 流程 2-6：Iwasawa 合成環戊[b]吲哚產物 II-12. 14. 流程 2-7：Montgomery 合成環戊烷衍生物 II-14. 15. 流程 2-8：Kozmin 合成環丁烯化合物 II-17. 16. 流程 2-9：Larock 合成呋喃衍生物 II-19. 16. 流程 2-10：Larock 合成的反應機構. 17. 流程 2-11：Shibata 合成吡咯啶產物. 18. 流程 2-12：Shibata 合成的反應機構. 18. 流程 2-13：Harned 合成四氫呋喃之雙環化合物 II-24. 19. 流程 2-14：Honda 合成雜環產物 II-26. 20. 流程 2-15：Hsung 合成雙環化合物 II-28. 20. 流程 2-16：Lu 合成內酯化合物. 21. 流程 2-17：Lu 合成反應機構. 21. 流程 2-18：Lu 合成 2-噁唑烷酮衍生物 II-33. 22. 流程 2-19：Larock 合成異喹啉衍生物 II-36. 23. 流程 2-20：Nakamura 合成苯並呋喃和吲哚化合物 II-38. 23. 流程 2-21：Lautens 合成苯併呋喃和吲哚化合物 II-41. 24. 流程 2-22：Lautens 合成的反應機構. 24. 流程 2-23：Lautens 合成的衍生. 25. 流程 2-24：Arcadi 合成吲哚化合物 II-46. 25. ix .

(14) 流程 2-25：Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 II-48. 26. 流程 2-26：Yeh 合成的反應機構. 27. 流程 2-27：Yeh 合成 3,4-雙取代吡咯啶 II-50. 28. 流程 2-28：環己烯酮化合物 II-105 的逆合成分析. 29. 流程 2-29：1-碘基炔化合物製備. 29. 流程 2-30：環己烯酮醚物製備. 30. 流程 2-31：環戊烯酮衍生物製備. 32. 流程 2-32：苯磺胺起始物製備. 32. 流程 2-33：乙醯胺化合物 II-62i 製備. 32. 流程 2-34：苯甲胺起始物製備. 33. 流程 2-35：Lu 合成吲哚化合物 II-70. 38. 流程 2-36：Lu 合成的反應機構. 38. 流程 2-37：螺旋化合物 II-67a 可能的反應機構. 39. 流程 3-1：環氧乙烷的特性. 41. 流程 3-2：McDonald 合成呋喃衍生物 III-2. 42. 流程 3-3：Liu 合成呋喃衍生物 III-4. 42. 流程 3-4：Liu 合成苯乙烯衍生物 III-10. 43. 流程 3-5：Liu 合成的反應機構. 43. 流程 3-6：Jamison 合成環己醇化合物 III-12. 44. 流程 3-7：Jamison 合成的反應機構. 44. 流程 3-8：Hashmi 合成呋喃衍生物 III-14 的反應機構. 45. 流程 3-9：Shi 合成雙環縮酮化合物 III-17. 46. 流程 3-10：Shi 合成的反應機構. 46. 流程 3-11：Pale 合成的反應機構. 46. 流程 3-12：Liu 合成的反應機構. 47 x . .

(15) 流程 3-13：Liang 合成的反應機構. 48. 流程 3-14：Shi 合成的反應機構. 49. 流程 3-15：Zhang 合成雙環衍生物 III-27. 49. 流程 3-16：Zhang 合成的反應機構. 50. 流程 3-17：Connell 合成的反應機構. 51. 流程 3-18：Zhang 合成呋喃衍生物 III-32. 51. 流程 3-19：Zhang 合成的反應機構. 52. 流程 3-20：Dixon 合成的反應機構. 53. 流程 3-21：Toste 合成的反應機構. 53. 流程 3-22：Mikami 合成螺旋化合物 III-39、III-40. 54. 流程 3-23：Che 合成的反應機構. 54. 流程 3-24：Constantieux 合成的反應機構. 55. 流程 3-25：Aurrecoechea 合成的反應機構. 56. 流程 3-26：Maier 合成的反應機構. 56. 流程 3-27：Hong 合成的反應機構. 57. 流程 3-28：Dake 合成螺旋化合物 III-53. 57. 流程 3-29：Dixon 合成內醯胺環 III-55. 58. 流程 3-30：Procter 合成的反應機構. 58. 流程 3-31：Padwa 合成的反應機構. 59. 流程 3-32：Liu 合成螺旋[4.4]壬烷化合物 III-61. 59. 流程 3-33：Liu 合成的反應機構. 60. 流程 3-34：Kita 合成的反應機構. 61. 流程 3-35：Frontier 合成的反應機構. 61. 流程 3-36：Gravel 合成的反應機構. 62. 流程 3-37：Rainey 合成的反應機構. 63 xi . .

(16) 流程 3-38：Yeh 合成四環結構 III-72、III-73. 64. 流程 3-39：Yeh 合成的反應機構. 65. 流程 3-40：Yeh 合成的反應機構. 65. 流程 3-41：環化起始物 III-78 逆合成設計. 66. 流程 3-42：化合物 III-81 逆合成設計. 66. 流程 3-43：碘化物 III-80 逆合成設計. 67. 流程 3-44：碳鏈起始物逆合成設計. 67. 流程 3-45：碘化物 III-88 逆合成設計. 67. 流程 3-46：炔丙胺製備. 68. 流程 3-47：碘化物 III-80 的製備. 69. 流程 3-48：2-甲基環氧乙烷化合物製備. 71. 流程 3-49：含三級醇環氧基的環化反應. 76. 流程 3-50：Jung 合成的反應機構. 84. 流程 3-51：Jung 合成的反應機構. 84. 流程 3-52：Harding 合成的反應機構. 84. 流程 3-53：Buchi 合成的反應機構. 85. 流程 3-54：Middleton 合成的反應機構. 86. 流程 3-55：Hsung 合成丙烯醯胺（enamide）化合物 III-132. 86. 流程 3-56：Curini 合成反式共軛烯酮 III-135. 86. 流程 3-57：Krische 合成反式共軛烯酮 III-138. 86. 流程 3-58：Hsung 合成的反應機構. 87. 流程 3-59：Yamamoto 合成反式共軛烯酮 III-142. 87. 流程 3-60：Yamamoto 合成的反應機構. 87. 流程 3-61：Yamamoto 合成的反應機構. 88. 流程 3-62：Hanzawa 合成的反應機構. 88. xii .

(17) 流程 3-63：Saá 合成七員環產物 III-150. 89. 流程 3-64：Li 合成環化產物 III-154. 89. 流程 3-65：Yamamoto 合成的反應機構. 89. 流程 3-66：Hanzawa 合成的反應機構. 90. 流程 3-67：Jana 合成的反應機構. 90. 流程 3-68：化合物 III-108 推測可能反應機構. 91. 流程 3-69：金催化可能反應機構. 92. 流程 3-70：Mascarenas 合成化合物 III-165. 93. 流程 3-71：Mascarenas 合成的反應機構. 93. 流程 3-72：Ong 合成化合物 III-168. 94. 流程 3-73：Landais 合成異喹啉產物 III-170. 94. 流程 3-74：Yoon 合成異喹啉產物 III-174. 95. 流程 3-75：Aube 合成異喹啉產物 III-177. 95. 流程 3-76：Nelson 合成異喹啉產物 III-179. 96. 流程 3-77：化合物 III-182 逆合成分析. 96. 流程 3-78：烯炔醇化合物 III-191 合成. 97. 流程 3-79：Wittig 反應. 98. 流程 3-80：羥基氧化反應. 99. 流程 3-81：三氯化鐵環化機制. 101. 流程 3-82：金催化反應機制. 102. 流程 3-83：金催化環化反應機制. 106. 流程 3-84：三氯化鐵環化反應機制. 110. 流程 3-85：化合物 III-193 進行 semi-pinacol 重排反應機制. 113. 流程 3-86：Hanzawa 合成吡咯化合物 III-202. 113. 流程 3-87：Glorius 合成吡咯化合物 III-204. 114. xiii .

(18) 流程 3-88：Chiba 合成吡咯化合物 III-207. 114. 流程 3-89：Chiba 合成的反應機制（一）. 115. 流程 3-90：Chiba 合成的反應機制（二）. 115. 流程 3-91：Park 合成吡咯化合物 III-210. 116. 流程 3-92：Park 合成的反應機制. 116. 流程 3-93：Gevorgyan 合成的反應機制. 117. 流程 3-94：Larock 合成的反應機制. 117. 流程 3-95：Kirsch 合成的反應機制. 118. 流程 3-96：Zhang 合成的反應機制. 118. 流程 3-97：Krause 合成的反應機制. 119. 流程 3-98：Wang 合成的反應機制. 119. 流程 3-99：Lin 合成呋喃衍生物 III-225. 120. 流程 3-100：Lin 合成的反應機制. 120. 流程 3-101：Jiang 合成呋喃產物 III-227、III-228. 121. 流程 3-102：Jiang 合成的反應機制. 121. 流程 3-103：Tong 合成的反應機制. 122. 流程 3-104：Larock 合成呋喃化合物 III-233、III-234. 123. 流程 3-105：Tellado 合成的反應機制. 123. 流程 3-106：Yamamoto 合成呋喃化合物 III-238. 124. 流程 3-107：Yamamoto 合成的反應機制. 124. 流程 3-108：醯胺環氧化物的合成. 125. 流程 3-109：醚類環氧化物的合成. 126. 流程 3-110：苯基乙炔環氧化物的合成. 126. 流程 3-111：化合物 III-255 反應機制探討. 130. 流程 4-1：Yoo 合成 Kainic acid 方法. 134 xiv . .

(19) 流程 4-2：Hanessian 合成(+)-α-allokainic acid 方法. 134. 流程 4-3：Ganem 合成 Kainic acid 方法. 135. 流程 4-4：Clayden 合成 Kainic acid 方法. 136. 流程 4-5：Trost 合成 Kainic acid 方法. 136. 流程 4-6：Montgomery 合成 allokainic acid 方法. 137. 流程 4-7：Ma 合成 allokainic acid 方法. 137. 流程 4-8：Takano 合成 allokainic acid 前驅物方法. 138. 流程 4-9：Krause 合成 allokainic acid 前驅物方法. 139. 流程 4-10：Poisson 合成 Kainic acid 方法. 139. 流程 4-11：Li 合成 Kainic acid 方法. 140. 流程 4-12：Yeh 合成反式 3,4-雙取代環戊烷. 140. 流程 4-13：Yeh 合成順式 3,4-雙取代吡咯啶. 141. 流程 4-14：Fukuyama 合成 Kainic acid 方法. 141. 流程 4-15：化合物 IV-62 之逆合成分析. 142. 流程 4-16：(Z)-1-乙醯氧基-4-溴-2-丁烯合成. 142. 流程 4-17：化合物 IV-62 合成. 143. 流程 4-18：化合物 IV-76a 及 77a 推測反應機制. 146. 流程 4-19：Fukuyama 合成 Kainic acid 方法. 147. 流程 4-20：化合物 IV-91 的合成. 148. 流程 4-21：Evans 合成 Kainic acid 方法. 149. 流程 4-22：化合物 IV-103 的合成. 150. 流程 4-23：化合物 IV-106 的合成. 150. 流程 4-24：化合物 IV-109 的合成. 151. 流程 4-25：順式-2, 3, 4-三取代吡咯啶的合成. 151. 流程 4-26：化合物 IV-114 之推測反應機構. 156. xv .

(20) 縮寫列表 No.. 縮寫. 1. Ac. 2. Ac2O. 3. 名稱 acetyl. 醯基. acetic anhydride. 醋酸酐. HCO2NH4 ammonium formate. 甲酸銨. antimony pentafluoride. 五氟化銻. boron trifluoride dimethyl etherate. 三氟化硼. n-butyl. 正丁基. t-BuLi. tert-butyllithium. 第三丁基鋰. 8. TMSCl. chlorotrimethylsilane,. 三甲基氯矽烷. 9. CAN. cerium ammonium nitrate. 硝酸鈰銨. 10. mCPBA. meta-chloroperoxybenzoic acid. 間氯苯甲酸. 11. Boc2O. di-tert-butyl dicarbonate. 二碳酸二叔丁酯. 12. DCE. 1,2-dichloroethane. 1,2-二氯乙烷. 13. DCM. dichloromethane. 二氯甲烷. 14. DCC. N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. N,N'-二環己基碳二亞胺. 15. DEPC. diethyl pyrocarbonate. 焦碳酸二乙酯. 16. DIAD. diisopropyl azodicarboxylate. 偶氮二甲酸二異丙酯. 17. DMAD. dimethyl acetylene dicarboxylate. 乙炔二羧酸二甲酯. 4. SbF5. 5. BF3•OEt2. 6. n-Bu. 7. xvi . 中文.

(21) 18. DMF. N,N-dimethylformamide. N,N-二甲基甲醯胺. 19. DMAP. 4-dimethylamiopryidine. 4-二甲氨基吡啶. 20. EA. ethyl acetate. 乙酸乙酯. 21. Et. ethyl. 乙基. 22. NHC. N-heterocyclic carbene. 氮雜環碳烯. 23. IBX. o-iodoxybenzoic acid. 2-碘醯基苯甲酸. 24. LHMDS lithium hexamethyldi silazide 六甲基二矽基胺基鋰. 25. MsCl. methanesulfonyl chloride. 三乙基胺與甲基磺醯氯. 26. MVK. methyl vinyl ketone. 甲基乙烯基酮. 27. Me. methyl. 甲基. 28. NMO. N-methylmorpholine-N-oxide N-甲基嗎啉-N-氧化物. 29. NMP. 1-methylpyrrolidine. N-甲基吡咯啶. 30. OsO4. osmium tetroxide. 四氧化鋨. 31. PS-BEMP polystyrene-phosphazene base 聚苯乙烯磷氮烯 tetra-n-butylammonium fluoride. 四丁基氟化銨. THF. tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 34. NEt3. triethylamine. 三乙基胺. 35. TFA. trifluoroacetic acid. 三氟醋酸. 36. OTf. trifluoromethanesulfonate. 三氟甲磺酸. 32. TBAF. 33. xvii .

(22) 37. HNTf2. trifluoromethanesulfonimide 三氟甲烷磺醯胺. 38. TfOH. trifluoromethanesulfonic acid 三氟甲磺酸. 39. Ph3P. triphenylphosphine. 三苯化磷. 40. Ph3PO. triphenylphosphine oxide. 氧化三苯化磷. 41. p-Ts. p-toluenesulfonyl. 對-甲苯磺醯基. xviii .

(23) 摘要本文共有三個主題，分別為探討鈀金屬催化的連續環化反應合成環戊 [b]吲哚；路易斯酸或布忍斯特酸的催化反應合成螺旋及雜環化合物以及紅藻氨酸差向異構體前驅物之合成。（1）利用鈀（II）催化帶有環型共軛烯酮之炔基苯胺衍生物進行連續環化反應，可以成功合成具有環戊[b]吲哚之骨架化合物。鈀（II）催化劑先與炔基進行配位形成鈀（II）錯合物。三氟甲磺醯胺攻擊鈀－炔中間體，形成 3-鈀吲哚中間體。碳－鈀鍵進行分子內 Michael 加成反應得到環戊[b] 吲哚化合物。其中 PdCl2(PhCN)2 和極性溶劑 N,N-二甲基甲醯胺（DMF）在這個反應中扮演重要角色。（2）利用 TfOH 催化帶有環型 2,3-環氧基-5-磺醯胺-7-炔-8-芳香環-1醇之衍生物進行連續環化反應，反應先行 semipinacol 重排接著經由炔－醛複分解反應，得到含氮螺旋化合物－7-氮螺旋[4.5]癸烷。利用三氯化鐵或 PPh3AuCl/AgOTf 共催化系統與含有環氧炔醇基化合物進行反應，成功得到八氫異喹啉產物。另外，環己酮上有甲基取代，環氧乙烷會經由不同 semipinacol 重排路徑，最後得到吡咯或呋喃產物。（3）Kainoid 類天然物已被報導具有多樣化的生物活性，所以發展快速且有效率的方法來合成吡咯啶衍生物是相當重要的。本章主旨在利用 PPh3AuCl/AgOTf 共催化系統對含氮的烯炔醇化合物進行分子內克萊森類型重排反應，合成順式 2,3,4-三取代紅藻氨酸前驅物之差向異構物。. 關鍵字：環戊[b]吲哚、PdCl2(PhCN)2、螺旋化合物、異喹啉、吡咯、呋喃、紅藻氨酸、克萊森類型重排反應. xix .

(24) xx .

(25) Abstract This dissertation contains three topics. The first part is the synthesis of cyclopenta[b]indoles via the palladium(II)-catalyzed cascade reaction of alkynylanilines bearing a tethered cyclic enones. The second part is the synthesis of 7-azaspiro[4.5]decanes or spiro[4.4]nonanes via the TfOH-catalyzed tandem semipinacol rearrangement, followed by alkyne-aldehyde metathesis. Finally, the synthesis of the C-2 epimer of kainoic acid is described. (1) The Pd(II)-catalyzed tandem intramolecular cyclization reaction of alkynylanilines. bearing. a. tethered. cyclic. enones. afforded. the. cyclopenta[b]indole derivatives. Firstly, the Pd(II) catalyst coordinated to alkyne to form a Pd-alkyne complex. Then attack of the tosylamide onto the Pd-alkyne moiety took place to give a palladiated indole. The resulting arylpalladium underwent an intramolecular Michael addition to the pendant conjugate enones to provide the cyclopenta[b]indole derivatives. Both the catalyst PdCl2(PhCN)2 and the solvent DMF are critical for the reaction. (2) A TfOH-catalyzed tandem reaction of 2,3-epoxy-5-aza-5-tosyl-7-yn-8aryl-1-ols is reported. The reaction undergoes a tandem semipinacol rearrangement/alkyne-aldehyde. metathesis. to. afford. azaspirocyclic. or. spirocyclic derivatives. The C-2 arylpropargylsulfonamide-tethered 2,3-epoxycyclohexan-1-ones react with Lewis acid, such as FeCl3 or PPh3AuCl/AgOTf to produce 8H-hydroisoquinolines. Substrates bearing a geminal dimethyl group at C-5 and methyl group at C-3 of the ring can be utilized to afford pyrrole or furan derivatives using a catalytic amount of Lewis acid. (3) PPh3AuCl/AgOTf catalyzed intramolecular Claisen rearrangement of (Z)-enynol. was. developed. to. provide. cis-3-acyl-4-alkenylpyrrolidines. containing an oxazoline ring, which are the precursor of the C-2 epimers of kainoic acids. Key words : cyclopenta[b]indole; PdCl2(PhCN)2; spirocycles; hydroisoquinolines; pyrrole; furan; kainoic acid; Claisen rearrangement. xxi .

(26) xxii .

(27) 第一章緒論隨著科學的發展日新月異，有機合成所扮演的角色日與俱增。有機化學顧名思義就是「碳」的化學，其中傳統有機合成的方式已被專研透徹，而如何建立新的碳－碳鍵是目前科學家們研究的重點。天然物存在於各種動植物及自然環境中，某些結構有其特殊生物活性，常被科學家利用萃取及純化分離出來並對其結構進行修飾而得到更具生物活性化合物可作為藥物運用於疾病的治療。然而從動植物去分離出天然物的量有限，且不具經濟效益，因此許多科學家致力於發展快速有效的合成方法，使這些天然物能廣泛的被應用。對人們有用處的天然物結構大多為特別而複雜的，能輕易得到的原料通常是簡單的，若用一般傳統有機合成方法來製備，步驟必定十分冗長繁複，且經常伴隨著廢棄物的產生。「綠色化學」的發展即是要達成廢棄物產出量的減少、化學流程步驟的精簡、及降低化學試劑的用量等，這也使得有機金屬成為近年來熱門的研究領域。過渡金屬最大特色即是具有高的親電子親和力（ electrophilic affinity），易與烯烴、炔烴或其它具有高電子密度官能基進行配位形成鍵結，並進行分子內或分子間電子轉移，這些特性能有別於傳統有機合成所能預測的結果，且所需試劑只需催化量即可，再經由反應條件最佳化後能得到最佳產率，降低試劑的使用量達到綠色化學的目的。而本篇文章所探討的重點是利用有效的方法合成出複雜的化學結構。環戊[b]吲哚（cyclopenta[b]indole）是天然物常見的結構，常被利用來做為中間體的物質，具有許多生物活性。Shearinines D, E, F 在微紫青黴真菌中（Penicillium janthinellum Biourge）被發現，是從海底沉積物中分離出來的，其中 Shearinines E 被發現具有抗癌活性，會誘導人類血癌細胞 HL-60 進行細胞凋亡（Apoptosis）1，且在體外測試發現具有阻斷大型電導鈣離子活化鉀離子通道（large-conductance calcium-activated potassium channels） 1 .

(28) 活動的能力。目前也已經發展出許多全合成的方法，可以有效的製造及應用（圖 1-1）2。. 圖 1-1：含環戊[b]吲哚衍生物 Paxilline（I-4）被發現是一種鉀離子管道阻斷劑，可用來當作抗心律不整的藥物；Penitrem A（Tremortin, I-5）在黑麥草中被發現，屬於一種真菌的神經毒素，它也可以抑制鉀離子管道 3；Yuehchukene（I-6）從九裡香的根部被分離出來，是一種二聚吲哚生物鹼被證實具有強效抗著床能力（anti-implantation activity）（圖 1-2）4。. 圖 1-2：各類型含環戊[b]吲哚衍生物另外，我們可以在一些天然物的全合成當中發現環戊[b]吲哚為骨架的中間體。2005 年，Baran 實驗室利用具環戊[b]吲哚結構的(-)-fisherindole I （ I-7 ），經由氧化縮環反應可以得到具光學活性的天然物 2 .

(29) (+)-welwitindolinone A（I-4）（圖 1-3）5。. 圖 1-3：含有環戊[b]吲哚結構中間體 2010年，Giannis實驗室以(+)-Wieland-Miescher ketone（I-9）為起始物，最後可以成功合成含有環戊[b]吲哚結構天然物Terpendol E（I-9）（圖1-4） 6. 。Terpendol E是唯二具有抑制驅動蛋白（kinesin spindle protein, KSP, Eg5）. 的天然物，驅動蛋白只在有絲分裂時活動並且可以穩定有絲分裂紡錘體的兩極。而Terpendol E會抑制細胞有絲分裂而造成有絲分裂停滯造成癌細胞進行細胞凋亡。由於螺旋化合物具有許多生物活性也是天然物中常見的中心骨架，其中大多數都是利用全合成的方式得到，圖1-5是一些含氮螺旋化合物的天然物，經過許多科學家的研究發展出具有藥理活性且發展出合成的方法。. 3 .

(30) H OH O N H. O I-12 Terpendole E. O. O OH. I-9 (+)-Wieland-Miescher ketone. H. OP. OP O N P. O. O. I-11. OP. I-10. OP. 圖 1-4：天然物 Terpendol E 之逆合成 1950年，Burnell從牙買加石松植物中（Lycopodium fawcetti）分離出 fawcettidine（I-13）7，和fawcettimine（I-14）、fastigiatine（I-15）、及himeradine A（I-16）都屬於石松家族，被報導出具有抑制乙醯膽鹼酯酵素的活性（acetylcholine esterase (AChE) inhibition），當乙醯膽鹼酯酵素被抑制後，會導致副交感神經過度興奮，進而產生低血壓、分泌大量唾液等生理現象（圖1-5）8。 N. N. O. H. H. Me. H. Me. H. I-14 fawcettimine. I-13 fawcettidine Me. Me. Me. O. O. OH. N. Me N. H N. Me. Me N. N O I-15 fastigiatine. I-16 himeradine A. 圖 1-5：Lycopodium 家族 4 .

(31) 化合物I-17具有抑制胃液分泌激素（antigastrin activity）的活性。當胃液過度的分泌會造成消化性潰瘍或腸胃道癌症等症狀9。化合物I-18為生長激素促分泌素（growth hormone secretagogues）可用於治療和預防骨質疏鬆症10。Halichlorine I-19是Uemura實驗室從日本海綿（H. okadai Kadota）以及沖繩的雙殼貝中（Pinna muricata）所分離出來。被報導出具有抑制血管細胞黏著分子（Vacular cell adhesion molecule-1, VCAM-1, IC50 = 7 μg/ml）所誘發的心血管疾病（圖1-6）11。. 圖 1-6：各類型含氮螺旋衍生物 Fredericamycin A （I-20）已被證實具有抗發炎及抗癌的能力，它主要是抑制拓樸異構酶 I 和 II（topoisomerase），而拓樸異構酶是一種與凋亡相關的 DNA 拓樸結構變化的酶，在 DNA 的複製、基因轉錄、修復等方面有重要功能，由於腫瘤細胞具有快速增生特性，拓樸異構酶含量高於正常體細胞，當抑制此酶作用，導致腫瘤細胞的凋亡 12。尖防己鹼（Acutumine）（I-21）是從青風藤（Sinomenium acutum）中分離出來 13。化合物 I-22 具有選擇性雌激素受體調節物質（selective estrogen receptor modulator， SERMs）的活性，可降低骨折的發生率、減少骨質流失、並增加骨頭密度（圖 1-7）14。. 5 .

(32) 圖 1-7：各類型含碳螺旋衍生物嗎啡（morphine）（I-23）屬於類鴉片（opioids）藥物，其中心結構為八氫異喹啉（octahydroisoquinoline），是一種由罌粟提煉而出的生物鹼，具有顯著的止痛效果。其中嗎啡（morphine）和其相似結構pallidinine（I-25）都是從Ocotea acutangula所分離出來15。另外，kreysiginine（I-24）結構從 Kreysigia multijora Reichb中被分離出來，結構與pallidinine相似，在八氫異喹啉結構部分為順式結構（圖1-8）16。. 圖 1-8：含八氫異喹啉之類鴉片天然物. 6 .

(33) Manzamine A（I-27），它是從海洋海綿 Haliclona 和 Pellina 中分離出來，具有廣泛的生物活性，包括細胞毒性、抗菌、抗瘧、殺蟲、消炎、抗 HIV17。其中 ircinal A（I-26）為合成 manzamine A 的前驅物。另外， 6-deoxymanzamine X（I-28）及 manzamine E（I-29）也都具有相似的結構，從印尼海綿 Acanthostrongylophora 中分離出來，它們被報導出為更有效的和有選擇性的 GSK-3 抑制劑，來控制糖尿病和阿爾茨海默氏病（Alzheimer’s）（圖 1-9）18。. H H. O. N H OH. N. OH. N. N. N. I-26 ircinal A. N H. I-27 Manzamine A. N H. N H OH. N. N H. N H OH. N N. N O O. I-28 6-deoxymanzamine X. I-29 manzamine E. 圖 1-9：含八氫異喹啉天然物化合物 I-30 及 I-31 已被證實與 κ-類鴉片受體（κ-Opioid Receptor, 7 .

(34) KOA）有高度的親合活性。κ-鴉片類受體主要在一些生理作用上有著顯著作用，其中包括，成癮性、抑鬱、及疼痛緩解（圖 1-10）19。. 圖 1-10：含八氫異喹啉衍生物具有活性之 κ-鴉片類受體 1985 年，Faulkner 以及其團隊首先分離出含有吡咯結構 lamellarins A-D，之後，陸續有約 70 種不同之生物鹼從不同的海洋生物如軟體動物，海鞘，海綿等被分離出來 20。之後的報導 lamellarins 及相關衍生吡咯生物鹼已顯示生物活性，如抗腫瘤活性、多重抗藥性（ MDR, multidrug resistant）、及 HIV-1 整合酶抑制活性等（圖 1-11）21。 Atorvastatin（I-35）是全世界最常見的處方藥，用來治療高膽固醇血症。是由輝瑞公司所製造銷售，其藥品名為 Lipitor®。Atorvastatin 主要是通過抑制 HMG-CoA 還原酶（ 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase），參與膽固醇合成酶的抑制反應，達到減少體內生產膽固醇的作用 22。 Pyrrole alkanoic acid（I-36）這類化合物被發現具有抑制微粒體前列腺素 E2 合成酶 1 的活性。而微粒體前列腺素 E2 合成酶 1（microsomal prostaglandin E2 synthase-1, mPGES-1）在發炎反應時被誘導釋出，目前被認為只要抑制此酵素及可有效抗發炎反應 23。. 8 .

(35) 圖 1-11：含吡咯天然物及衍生物許多半萜類含有 3,4-二取代呋喃骨架的複雜結構，從各種蘑菇中的 Russalaceae 家族中被分離出來。而這些化合物也被報導具有抗真菌抗菌的活性（圖 1-12）24。. 圖 1-12：Russalaceae 家族中含呋喃天然物 9 .

(36) 促甲狀腺激素釋放激素（TRH）屬於一種三胜肽，它在神經傳遞訊號上扮演重要地位。目前在腦垂體，背和脊髓都可以發現其接受體及結合位置，而主要的作用在疼痛的控制。而 spongian diterpenes 屬於促甲狀腺激素釋放激素的一種，它們從海綿 Spongia sp.中被分離出來 25。. 圖 1-13：含呋喃結構之天然物從上述文獻可以發現在這些生物鹼或天然物中，都可以發現它們都具有特殊生物活性，而引起科學家們的高度興趣，再結合過渡金屬的特色，本文希望結合兩者特性，在催化條件下進行環化反應，而有效率地得到雜環化合物。. 10 .

(37) 第二章鈀金屬催化連續環化反應合成環戊[b]吲哚 2.1 探討環戊[b]吲哚的合成吲哚，是在天然物或生物鹼中最常見到的結構之一，具有許多生物活性，因此受到人們的重視，希望開發新的方法去建構這類結構的中心骨架。在過去文獻中，最常採用過渡金屬催化劑，其中利用鈀金屬催化吲哚的合成是最常見的方法。由於鈀金屬催化反應包含的官能基非常廣泛，使其在合成上的應用可以去合成較複雜的分子。而鈀金屬可以鈀（0）及鈀（II）的氧化態穩定存在。鈀金屬催化發展至今已有許多著名的反應，如： Stille coupling 、 Heck reaction 、 Suzuki reaction 、 Negishi reaction 、及 Sonogashira reaction 等反應。由於鈀催化反應的廣泛應用性，美國德拉瓦大學的 Richard Heck 教授、美國普渡大學的岸根英一（Ei-ichi Negishi）教授、日本北海道大學的鈴木章（Akila Suzuki）教授三人同得 2010 年諾貝爾化學獎榮耀。環戊[b]吲哚，具有許多生物活性，是許多天然物及生物鹼的中心骨架，其結構是由吲哚結合環戊烷所形成之三環化合物，在過去的文獻當中也有許多合成環戊[b]吲哚的方法。 2002 年，Hiroya 實驗室利用銅（II）催化帶炔基之磺胺衍生物 II-1，進行分子內的連續環化加成反應可得環戊[b]吲哚產物 II-2（流程 2-1）26。. 流程 2-1：Hiroya 合成環戊[b]吲哚產物 II-2 2003 年，Stoltz 實驗室利用鈀（0）催化帶環形烯基之吲哚衍生物 II-3，進行分子內的環化加成反應。其推測的反應流程如下：鈀（II）會先活化烯基，與烯基碳－碳不飽和鍵配位形成錯合物 II-3a 後，以 5-exo-trig 型式 11 .

(38) 進行環化加成反應，得到中間體 II-3b，最後經由還原除去可得環戊[b]吲哚產物 II-4（流程 2-2）27。 Pd(OAc)2 (10 mol%) O2 (1 atm) Ethyl nicotinate (40 mol%) t-amyl alcohol-AcOH (4 : 1) 80 °C, 82% yield. N Me II-3. N Me II-4 -hydride elimination. Palladation H Olefin insertion N Me. LnPd. Pd Ln N Me II-3b. II-3a. 流程 2-2：Stoltz 合成環戊[b]吲哚產物 II-4 2009 年，Dake 實驗室利用鉑（II）催化帶炔基及環形烯磺胺 II-5，並以甲苯為溶劑進行分子內的環化加成反應可得環戊[b]吲哚產物 II-6。其推測的反應流程如下：鉑（II）配位到炔基碳－碳不飽和鍵上 II-5 後，烯磺胺（enesulfonamide）以 6-endo-dig 型式攻擊到鉑所配位的錯合物形成環化中間體 II-5a，經 Friedel-Crafts/Pictet-Spengler-type 合環得到四環產物 II-6 （流程 2-3）28。. 流程 2-3：Dake 合成環戊[b]吲哚產物 II-6 12 .

(39) 2010 年，Chan 實驗室利用金（I）與銀共催化帶丙炔基之磺胺化合物 II-7 進行分子內的連續環化反應。其推測的反應流程如下：金（I）陽離子配位到羥基、與炔基碳－碳不飽和鍵上形成錯合物 II-7a，磺胺以 5-exo-dig 型式攻擊到金配位的錯合物形成含有吲哚取代苯亞甲基（benzylidene）－金的中間體 II-7b，再經由質子化脫去金（I）得到吲哚衍生物 II-7c，接著金（I）會活化醇基 II-7d 後，進行 Friedel-Crafts 合環反應得到茚融合吲哚之四環產物 II-8（流程 2-4）29。. 流程 2-4：Chan 合成茚融合吲哚之四環產物 II-8 2011 年，McNulty 實驗室利用路易斯酸催化帶吲哚之苯乙烯化合物 II-9 進行分子間的[3+2]二聚合反應。其推測的反應流程如下：路易斯酸配位到苯乙烯上形成 3-吲哚甲基碳陽離子 II-9a，再與第二個苯乙烯化合物進行分子間[3+2]環化加成反應得到含碳陽離子中間體 II-9c，最後去質子芳香化得到環戊[b]吲哚產物 II-10（流程 2-5）30。 13 .

(40) 流程 2-5：McNulty 合成環戊[b]吲哚產物 II-10 2011 年，Iwasawa 實驗室利用鉑（II）催化帶丙炔基之醯胺化合物 II-11 進行分子內的環化反應及分子間[3+2]環化加成反應，得到帶有環戊[b]吲哚產物 II-12。. 流程 2-6：Iwasawa 合成環戊[b]吲哚產物 II-12 其推測的反應流程如下：鉑（II）配位到炔基碳－碳不飽和鍵上後，烯磺胺以 5-endo-dig 型式攻擊到鉑所配位的錯合物形成環化中間體 14 .

(41) II-11a，經由電子轉移脫去甲醇形成鉑－碳烯（carbene）錯合物 II-11b，再與電子密度高的烯基醚（vinyl ether）化合物 II-11c 進行[3+2]環化加成反應，得到環戊[b]吲哚產物 II-12（流程 2-6）31。 2.1.1 帶炔基共軛烯酮之環化反應常見的共軛烯酮反應為利用親核性試劑進行 1,2-加成及 1,4-加成反應。由於炔烴具有高電子密度，屬於典型的親核試劑。而過渡金屬擁有相當高的親電子親和力（electrophilic affinity），易與烯烴、炔烴進行配位形成鍵結，並進行分子內或分子間電子轉移，若再與共軛烯酮反應可以衍生出許多不同的反應。回顧文獻，我們可以發現各種過渡金屬催化共軛烯酮與炔基的反應已被報導，以下將一一介紹。 2002年，Montgomery實驗室利用鎳（0）催化帶炔基之烯酮化合物II-13 進行分子內的環化反應。其推測的反應流程如下：首先，鎳（0）會先和烯基及炔基碳－碳不飽和鍵配位形成錯合物II-13a後，經由氧化加成形成帶有金屬之環型錯合物II-13b，接著與鋅試劑進行金屬交換II-13c後，最後經由還原除去得到環戊烷衍生物II-14（流程2-7）32。. 流程 2-7：Montgomery 合成環戊烷衍生物 II-14 2004年，Kozmin實驗室利用銀（I）催化矽氧炔基II-15與共軛烯酮化合物II-16進行分子間[2+2]的環化反應，可得到環丁烯化合物II-17（流程 15 .

(42) 2-8）33。. 流程 2-8：Kozmin 合成環丁烯化合物 II-17 2005 年，Larock 實驗室利用金（III）催化帶炔基之環己烯酮化合物 II-18，並加入甲醇當親核性試劑，進行分子內的環化反應，在室溫下反應 1 小時可得到呋喃衍生物 II-19（流程 2-9）34。. 流程 2-9：Larock 合成呋喃衍生物 II-19 其推測的反應機構具有兩種可能的流程：首先，金（III）當路易斯酸活化酮基形成錯合物II-18a，甲醇當親核性試劑進行1,4-加成反應II-18b，接著金（III）會和炔基碳－碳不飽和鍵配位形成錯合物II-18c後，酮基會經由5-enod-dig型式進行環化形成帶有金之呋喃中間體II-18d，最後經由質子化，即可得到呋喃衍生物II-19；而另一個途徑則是金（III）會先和炔基碳－碳不飽和鍵配位形成錯合物II-18e，酮基的氧原子攻打到三鍵上，形成碳陽離子中間體II-18f，接著甲醇當親核性試劑攻擊到碳陽離子上，經質子化去金，最後得到呋喃衍生物II-19（流程2-10）。. 16 .

(43) Cl3Au. Ph. O. O. Ph. H. AuCl3 Michael Addition Cl3Au. O. OMe. OMe. II-18c. II-18b. Ph. Ph. Cycle A. O AuCl2. II-18a. II-18d. OMe. MeOH. HCl O O. Ph. Ph. AuCl3. II-19. OMe II-18. HCl Ph. O. Ph AuCl3. O Cycle B. AuCl2 OMe II-18g H+. II-18e Ph O AuCl2 MeOH. II-18f. . 流程 2-10：Larock 合成的反應機構 2007 年，Shibata 實驗室利用銠（I）催化雙炔基 II-20 與共軛烯酮化合物 II-21，進行分子間加成反應以及分子內環化反應，在室溫下反應 1 小時，可得到 3,4-雙取代吡咯啶化合物 II-22（流程 2-11）。另外，也以烯炔化合物取代雙炔起始物，並利用具光學活性的銠（I）錯合物進行催化反應，也可得到具光學選擇性的吡咯啶產物 35。. 17 .

(44) 流程 2-11：Shibata 合成吡咯啶產物其推測的反應流程如下：首先，銠（I）會先進行氧化加成到碳－氫鍵之間，再和酮基的氧原子配位形成錯合物II-21a，接著經由同向加成到含有雙炔基的起始物II-20，形成錯合物II-21b，之後再與另一個炔基配位進行環化加成，得到含金屬環型錯合物II-21c，最後經還原除去得到雙取代吡咯啶化合物II-22（流程2-12）。. 流程 2-12：Shibata 合成的反應機構 18 .

(45) 2009年，Harned實驗室利用鈀（II）催化炔基與環型共軛烯酮化合物 II-23，利用醋酸當溶劑及親核性試劑，進行分子內環化反應，加熱至80 ºC 反應，可得到具有位向選擇性的雙環化合物II-24，其推測的反應流程如下：首先，鈀（II）會先和炔基碳－碳不飽和鍵配位形成錯合物II-23a，而醋酸分子會經由反式加成至三鍵，接著鈀（II）會再和共軛烯酮配位形成錯合物II-23b，碳－鈀鍵會和烯基進行同向加成II-23c，最後經由質子化及互變異構化可得到含四氫呋喃之雙環化合物II-24（流程2-13）36。 O Me. 5 mol% Pd(OAc)2 10 mol% bipy. O H Me. AcOH, 80 °C Me O. Me O II-23. OAc II-24 protonolysis. O. [Pd]. O Me. Pd. trans-acetoxylation Pd. Me. HOAc. O. Me. II-23a. O II-23b. syn-migratory insertion Me OAc. O H Me. Me. OAc. O II-23c. 流程 2-13：Harned 合成四氫呋喃之雙環化合物 II-24 2010年，Honda實驗室利用SmI2 與帶有不飽和酯基之溴炔基化合物 II-25經由分子內偶合反應，反應在0 ºC進行，可得到具有良好非鏡像選擇性環戊烷或雜環產物II-26，而所得到的乙烯基溴化物為良好的中間物，可以再進一步修飾應用到更複雜分子的合成。而這類偶合反應途徑到目前為止尚未十分清楚（流程2-14）37。. 19 .

(46) Br. CO2Et. Br. SmI2 (3 equiv.) THF-HMPA (20 : 1, v/v). CO2Et. t-BuOH, 0 °C, 1 h, 67 % MeO2C. CO2Me. MeO2C. CO2Me. II-26. II-25 Br EtO. MeO2C. OSm(III). CO2Me II-25a. 流程 2-14：Honda 合成雜環產物 II-26 2010年，Hsung實驗室利用銅（II）與銀（I）共催化炔醯胺II-27與環型共軛烯酮，經由分子間Ficini [2+2]環化加成反應，得到雙環化合物II-28，其推測的反應流程如下：首先，銅（II）會先配位活化共軛烯酮，再經由 1,4-加成反應，得到中間體II-27a，最後電子轉移進行環化加成，得到雙環化合物II-28（流程2-15）38。 Mbs. N. Bn. O +. 20 mol% CuCl2, 60 mol% AgSbF6. Bn O H N Mbs. CH2Cl2, 0 °C, 76 % Me II-27. CuII. Mbs. Me. H II-28. O. Bn N. Me Mbs = 4-MeO-benzene-sulfonyl II-27a. 流程 2-15：Hsung 合成雙環化合物 II-28 1996 年，Lu 實驗室利用鈀（II）催化含有炔基與羧酸官能基之化合物 II-29 進行分子內環化反應，再與共軛烯酮或烯醛進行 1,4-加成反應，當不 20 .

(47) 同劑量的溴化鋰參與反應，會得到不同內酯化合物 II-31、II-31a（流程 2-16） 39. 。. 流程 2-16：Lu 合成內酯化合物其推測的反應流程如下：鈀（II）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位形成中間體II-29a，羧酸的氧原子以5-endo-dig形式攻擊到鈀配位的錯合物形成含有鈀之內酯化物II-29b，再與共軛烯酮或烯醛進行1,4-加成反應得到帶有鈀中間體II-29c，其中作者也發現當利用2.0當量溴化鋰參與反應，鈀（II）. 流程 2-17：Lu 合成反應機構會進行質子化的步驟，得到帶有醛基之內酯化合物 II-31；若利用催化量溴 21 .

(48) 化鋰參與反應，最後鈀（II）會進行還原除去而得到帶有共軛烯醛之內酯化合物 II-31a（流程 2-17）。在 2000 年，Lu 實驗室利用鈀（II）催化含有炔基與磺醯基胺基甲酸酯（sulfonyl carbamate）化合物 II-32，進行 5-exo-dig 環化反應，所形成之中間體再與共軛烯酮或烯醛 II-30 進行 1,4-加成反應，得到 2-噁唑烷酮（oxazolidinone）衍生物 II-33（流程 2-18）。在這篇文獻中，作者嘗試利用醋酸當溶劑，添加 2.0 當量溴化鋰進行反應，卻無法得到預期的 2-噁唑烷酮化合物，而是得到乙烯溴化物 II-34，若把溶劑改為四氫呋喃，添加溴化鋰、或氯化鋰即可得到 2-噁唑烷酮環化產物，其中以加入碘化鈉所得到的環化產率最佳 40。 O. O O. H NH Ts. II-32. Pd(OAc)2. O. + O. NaI, THF. II-30. O. N Ts II-33. 流程 2-18：Lu 合成 2-噁唑烷酮衍生物 II-33 2002年，Larock實驗室利用鈀（II）催化N-第三丁基-2-(苯乙炔)苯甲醛亞胺，進行6-endo-dig環化反應，再與丙烯酸正丁酯（n-butyl acrylate）進行1,4-加成反應，得到4-(1-烯基)-3-芳香基異喹啉衍生物41。其推測的反應流程如下：一開始鈀（II）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位，作者也提到，當苯甲醛亞胺有鄰位甲氧基存在時，甲氧基可與鈀（II）配位穩定鈀（II）中間體 II-35a 更可以提升環化反應速率及產率，接著亞胺的氮原子以 6-endo-dig 形式攻擊到鈀配位的錯合物形成含有鈀之異喹啉化合物 II-35b，接著亞胺的氮原子以 6-endo-dig 形式攻擊到鈀配位的錯合 22 .

(49) 物形成含有鈀之異喹啉化合物 II-35b，再與丙烯酸正丁酯進行 Heck reaction（加成反應、及還原除去）可得到 4-(1-烯基)-3-芳香基異喹啉衍生物 II-36（流程 2-19）。. . 流程 2-19：Larock 合成異喹啉衍生物 II-36 2006年，Nakamura實驗室利用正丁基鋰為鹼經去質子化反應與苯胺或酚反應，再利用氯化鋅活化炔基，進行5-endo-dig分子內環反應，所得到的中間體II-37a與銅離子進行金屬交換II-37b，使其與親電子性試劑進行加成反應，得到多種2,3-二取代苯並呋喃和吲哚化合物II-38（流程2-20）42。. 流程 2-20：Nakamura 合成苯並呋喃和吲哚化合物 II-38 23 .

(50) 2009 年，Lautens 實驗室利用銠（I）催化鄰炔基酚或苯胺進行環化反應、及分子間共軛加成，得到 2,3-二取代苯併呋喃和吲哚化合物 II-41（流程 2-21）43。. 流程 2-21：Lautens 合成苯併呋喃和吲哚化合物 II-41 其推測的反應流程如下：銠（I）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位 II-39a，苯酚的氧原子以5-endo-dig形式攻擊到銠配位的錯合物形成苯併呋喃中間體II-39b，再與α,β-不飽和酯類化合物II-40經1,4-加成反應II-39c、及水提供質子得到2,3-雙取代苯併呋喃化合物II-41（流程2-22）。. 流程 2-22：Lautens 合成的反應機構作者也嘗試利用帶有共軛酯基苯酚化合物 II-42，經由連續的分子內環化反應可得到三環化合物 II-43 及部分單次合環產物 II-44（流程 2-23）。. 24 .

(51) CO2Me. 3.5 mol% [Rh(COD)OH]2. dioxane/H2O (20/1), 90 °C, 6 h. OH II-42. CO2Me. CO2Me + O. O. II-44 (9 %). II-43 (66 %). 流程 2-23：Lautens 合成的衍生 2.2 實驗設計與概念 2005 年，Arcadi 實驗室利用金（III）催化 2-炔基苯胺 II-45 與甲基乙烯基酮（MVK, Methyl vinyl ketone），進行 5-endo-dig 環化反應、及加成反應，形成 2,3-雙取代吲哚化合物 II-4644。. O. AuIII O. Me Ph. HCl. N H II-45c. AuCl2. Ph. Ph N H. O. Ph HCl. N H II-45a. II-46 Me. NH2 II-45. AuCl3. O. Me AuCl2. O. Ph N H II-45b. Me. HCl Ph N H II-46. 流程 2-24：Arcadi 合成吲哚化合物 II-46 25 . Me.

(52) 其推測的反應流程有兩種可能途徑：途徑一，金（III）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位，氮原子以 5-endo-dig 形式攻擊到金配位的錯合物形成中間體，再與甲基乙烯基酮經 1,4-加成反應 II-45b、及質子化去金反應得到 2,3雙取代吲哚化合物 II-46；途徑二，則是先形成吲哚後 II-45c，金（III）當路易斯酸活化甲基乙烯基酮，進行加成反應而得到雙取代產物 II-46（流程 2-24）。 2010 年，本實驗室曾以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下利用 Ph3PAuCl 和 AgOTf 作為催化劑，共催化帶有炔基之環己烯醇化合物 II-47，得到螺旋[4.5]癸烷化合物 II-48，且為比例 1:1 之非鏡像異構物（流程 2-25）45。. 流程 2-25：Yeh 合成螺旋[4.5]癸烷化合物 II-48 推測其化學反應機制如下：首先 Ph3PAuCl 和 AgOTf 形成金（I）陽離子，活化炔基形成 II-47a。氧上的孤對電子攻打炔基，進行 9-endo-dig 環化反應，形成九環中間體 II-47b。接著進行分子內 Claisen-type rearrangment 而形成螺旋化合物 II-47c。金脫去後進行電子轉移得到烯醇結構 II-47d。最後經由烯醇－酮互變異構化（enol-keto tautomerization），得到兩個非鏡像異構物產物 II-48（流程 2-26）。. 26 .

(53) Ph3PAuCl, AgOTf O *. *. OH. AgCl. Ar Ph3PAu. X. OTf. X. II-47. II-48. OH. Ar. Ar. Ar. OH. * X. X. AuPPh3. II-47a. II-47d. Ar. H. H O. Ar. O. AuPPh3. AuPPh3. *. X. X II-47c. OTf II-47b Claisen-type rearrangement. 流程 2-26：Yeh 合成的反應機構 2010 年，本實驗室也以二氯甲烷為溶劑，在室溫條件下利用 Ph3PAuCl 和 AgOTf 作為催化劑，共催化帶有炔基之非環狀烯醇化合物 II-49，得到順式 3,4-雙取代吡咯啶化合物 II-50。推測可能的反應流程如下：金陽離子活化炔基形成（η2 – alkyne）gold complex II-49a 使得炔基的親電子性增加，接著羥基氧上的孤對電子攻擊炔基進行 9-endo-dig 環化形成九環中間體 II-49b，此時金也會和順式的雙鍵配位，如此排列固定住中間體的結構，使得雙鍵上的氫與金為同向，接著進行分子內 [3,3]-sigmatropic rearrangement 得到重排結構中間體 II-49c，最後經由質子化去金就可以得到順式的 3,4-雙取代吡咯啶 II-50，而金（I）會回到催化系統中繼續反應（流程 2-27）46。 27 .

(54) 流程 2-27：Yeh 合成 3,4-雙取代吡咯啶 II-50 有鑑於這些條件的成功，本實驗室以帶環己烯酮之鄰炔基苯胺化合物作為起始物，利用金或其它過渡金屬催化進行合環反應。對甲苯磺醯胺化合物 II-51 製備之逆合成如下：對甲苯磺醯胺化合物 II-51 可由烯炔醇 II-52 和芳香環碘化物在鈀金屬和銅金屬共催化下進行 Sonogashira 偶合反應得到；烯炔醇化合物 II-52 之合成則是利用碳酸鉀為鹼，甲醇為溶劑和化合物 II-53 反應除去三甲基矽保護基；烯炔醇化合物 II-53 由含有炔基碳鏈之碘化物化合物 II-55a 先和第三丁基鋰進行鋰化反應（lithiation）將碘置換成鋰試劑，再和 3-甲氧基環己烯酮進行 1,2-加成反應，最後在酸性條件下水解；化合物 II-54a 則是利用 1,3-環己二酮 II-56a 溶於甲醇中，碘為催化劑進行反應而得到；炔基碳鏈之碘化物化合物 II55a 的製備則是將醇基轉換成更好的離去基（對甲苯磺基化合物，-OTs），再用碘化鈉將-OTs 置換 28 .

(55) 成碘化物 II-55a，而為了保護末端炔，3-丁炔-1-醇先和氯化三甲基矽烷（TMSCl）反應形成化合物 II-57a（流程 2-28）。. . 流程 2-28：環己烯酮化合物 II-105 的逆合成分析 2.3 結果與討論 2.3.1 起始物的製備利用 3-丁炔-1-醇 II-58 將反應冷卻至-78 ºC，加入 2.0 當量 n-BuLi 當鹼，先進行去質子化作用，再與三甲基矽烷（TMSCl）反應，反應結束後加入 2.5 N 鹽酸水溶液進行水解，所得之粗產物 II-57 加入過量碘化鈉，在丙酮中加熱迴流，待其完全置換成碘化物 II-55，產率 75-82 %（流程 2-29） 47. 。. 流程 2-29：1-碘基炔化合物製備 29 .

(56) 1,3-環己二酮 II-56a 或 5,5-二甲基-1,3-環己二酮 II-56b，以甲醇（10 毫升）溶解後加入碘催化，得到環己烯酮醚化合物 II-54，產率 83-95 %（流程 2-30）48。. . 流程 2-30：環己烯酮醚物製備再利用 t-BuLi，反應冷卻至-78 ºC，先進行置換反應，碘化物 II-55，在-78 ºC 下慢慢滴入反應瓶中進行加成反應，待全部加入後再反應 1 小時，最後利用 2.5 N 鹽酸水溶液進行水解，得淡黃色液體 II-59，再利用碳酸鉀在甲醇下進行水解得到化合物 II-60，產率 62-67 %（表 2-1）49。表 2-1：帶有炔基之環己烯酮製備 O. t-BuLi. TMS nI. Ether, -78 °C. R1 R1. OMe II-54. II-55 O. O K2CO3. R1 R1. n. TMS. MeOH, rt, 3 h R1 R1. n II-60. II-59. Entry. R1. n. Substrate. Product. Yield (%). 1. H. 1. II-59a. II-60a. 62. 2. H. 2. II-59b. II-60b. 67. 3. CH3. 1. II-59c. II-60c. 63. 烯炔酮化合物 II-60 及苯胺碘化物，利用 Sonogashira 偶合反應在末端炔基上增加芳香環取代 50，所得粗產物 II-61 以吡啶（pyridine）溶解，加 30 .

(57) 入對甲苯磺醯氯（1.2 當量）與苯胺進行取代反應得到對甲苯磺醯胺 II-62，產率 62-67 %（表 2-2）51。表 2-2：苯磺胺起始物製備 NH2. O. R1 CuI, Pd(PPh3)4,. R2 R2. I. NEt3, 14 h. n. H2N. O. R2. II-60. R2. R1 n II-61. TsHN TsCl, pyridine. R1. O. rt, 1.5 h. n 2. R. II-62. R2. Entry R1. R2. n. Substrate. Product. Yield (%). 1. H. H. 1. II-61a. II-62a. 97. 2. H. H. 2. II-61b. II-62b. 86. 3. H. CH3. 1. II-61c. II-62c. 90. 4. 4-methoxycarbonyl H. 1. II-61d. II-62d. 73. 5. 4-trifluoromethyl. H. 1. II-61e. II-62e. 61. 6. 4-methoxyl. H. 1. II-61f. II-62f. 77. 7. 5-methoxyl. H. 1. II-61g. II-62g. 95. 另外，嘗試改變環型共軛烯酮取代由環戊烯酮取代成環戊烯酮化合物 II-65。由於 1,3-環戊二酮起始物價格昂貴，經由文獻找尋替代之製備方式。首先，利用 t-BuLi 與碘化物 II-55a 先進行置換反應，再加入環戊烯酮進行 1,2-加成反應，回到室溫反應 4 小時，所得粗產物 II-63，利用碳酸鉀及甲醇將矽保護基去除，所得粗產物 II-64 以無水二甲亞碸（DMSO）與 2-碘醯基苯甲酸（IBX，o-iodoxybenzoic acid）在 50 ºC 下進行氧化轉位反應，得淡黃色液體 II-65（流程 2-31）52。. 31 .

(58) 流程 2-31：環戊烯酮衍生物製備另外，我們利用烯炔酮化合物 II-65 經由 Sonogashira coupling 反應以及對甲苯磺醯胺之合成，可得到環戊烯酮化合物 II-62h（流程 2-32）。. 流程 2-32：苯磺胺起始物製備而我們也嘗試製備苯胺氮上帶有不同取代之合環前起始物。首先，製備帶有醯胺化合物 II-62i，將環己烯酮化合物 II-61a 與三乙基胺及醋酸酐，在 0 ºC 下反應得乙醯胺產物 II-62i，產率 85 %（流程 2-33）53。. 流程 2-33：乙醯胺化合物 II-62i 製備製備帶有苯甲胺化合物 II-62j。利用環己烯酮化合物 II-61a 與 α-溴甲苯（benzyl bromide）及碳酸鉀（1.2 當量），反應加熱至 60 ºC，得苯甲胺 32 .

(59) 產物 II-62j，產率 56 %（流程 2-34）54。. 流程 2-34：苯甲胺起始物製備 2.3.2 環化條件最佳化及衍生物之合成如表 2-3 所示，以二氯甲烷為溶劑，利用 5 mol% Ph3PAuCl/AgOTf 共催化，在室溫下反應 48 小時後起始物消失，經由 NMR 光譜鑑定得到帶有共軛環己烯酮之吲哚化合物 II-68a 產率 95 %（entry 1）；而改用其它能活化炔基碳－碳不飽和鍵之過渡金屬，如：銠（I）、鉑（II）在加熱條件進行環化反應也只得到帶有共軛環己烯酮之吲哚化合物（entry 2, 3）；另外，參考文獻的條件利用 Pd(OAc)2 再加入當量的溴化鋰. 55. ，以四氫呋喃為溶. 劑，在室溫下反應都只有吲哚化合物 II-68a，進而加熱至 66 ºC 下反應 24 小時後，可得到帶有螺旋環戊[b]吲哚產物 II-67a，產率 30 %，以及共軛環己烯酮之吲哚化合物 II-68a 產率 12 %（entry 4）；改用其它鈀（II）進行環化得到螺旋環戊[b]吲哚產物產率提升至 75 %，而共軛環己烯酮之吲哚化合物產率 24 %（entry 5）；改成其它含有磷配位基之鈀（II）錯合物，在加熱條件下反應 24 小時，卻只有得到產率 6-9 %的吲哚產物，大部分都是起始物回收（entry 6, 7）；再換成其它含有乙腈配位基之鈀（II）錯合物，在室溫下即可觀察到環戊[b]吲哚產物的產生，反應 4 小時後起始物消失環化環戊[b]吲哚產物產率 84 %，以及共軛環己烯酮之吲哚化合物產率 14 % （entry 8）；另外，由於起始物是經由分子內環化反應，為了避免進行分子間反應嘗試將反應環境濃度降低（entry 9, 10），當濃度在 0.01 M 時可以得到最佳產率共軛烯酮產物，希望可以得到單一產物，但結果卻只有 67 %的環戊[b]吲哚（entry 11）；另外，我們嘗試將溶劑置換成更具極性之溶劑，如乙腈（entry 12）、或 N,N-二甲基甲醯胺（DMF）可促進加成反應之進 33 .

(60) 行，發現可以得到最佳產率 93-94 %，其中 N,N-二甲基甲醯胺為溶劑反應，只需 3 小時起始物消失（entry 13）。表 2-3：化合物 II-67a 環化條件最佳化. 在下頁，以苯胺上不同取代，在最佳條件下進行環化反應測試。首先，以未取代之苯胺化合物 II-61a 進行環化，只有得到吲哚產物 II-68k，產率 60 %（entry 1）；接著改成苯甲基取代也未能得到環戊[b]吲哚產物 II-67j （entry 2）；當改成乙醯基拉電子取代基反應 24 小時後即可得到環戊[b]吲哚及吲哚產物 II-67i，產率 32 %（entry 3），由以上結果可發現當氮上具有推電子取代時，進行第一次環化反應後容易進行質子化去鈀反應而得到化合物 II-68 而反應並不會繼續進行二次環化反應，若為拉電子基取代，第一次環化後的質子化較不易進行而可得到預期產物 II-67i；而我們也將碳數增加成三個碳，從實驗結果可以得知只有得到吲哚產物 II-68b，產率 74 %（entry 4）（表 2-4）。 34 .

(61) 表 2-4：苯胺氮上不同取代之環化產物. . 接著我們改變苯環上的取代基（表 2-5），當置換成拉電子基取代時（如：-CF3、-CO2Me），產率稍微降低至 74-78 %，其中三氟甲基取代反應時間需要 18 小時（entry 2, 3）；當在苯環不同位置置換成具有甲氧基的推電子基時，產率都和未取代的化合物相當，反應時間較短（entry 4, 5）；我們也改變環己烯酮上的取代，在 5 號位上具有兩個甲基取時，在進行加成反應時會有立體障礙的影響，導致反應時間延長且產率大幅下降至 52 % （entry 6）；當改成環戊烯酮結構時，產率也有 94 %（表 2-5）。表 2-5：化合物 II-62 芳香環上不同取代之環化反應. 35 .

(62) 2.3.3 環化產物化學結構鑑定我們從起始物測得 1H NMR 及 13C NMR 看出共軛烯酮氫（Ha）的化學位移在 5.96 ppm，由碳譜發現在化學位移 199.4 ppm 有一個羰基的訊號，而以環化產物 II-67a 為例，在化學位移 2.79 ppm 的訊號為 Hb，由於處於立體中心旁，使得同碳上的氫化學環境不同，Hb 為非鏡像的氫，之間會有 2. J 耦合造成訊號分裂為二重峰，偶合常數為 13.6 Hz，而其中一個 Hb 會處. 於吲哚外的去遮蔽區域使得其化學位移出現在 2.81 ppm。另外，觀察碳譜共軛烯酮的化學位移在 199.4 ppm，而產物 II-67a 的在化學位移 210.7 ppm 有一個羰基的訊號，為酮基訊號而非具有共軛烯酮官能基。 Ha. O. Ha NHTs II-62a 4. 3. 2. 1. 0. ppm. 10. ppm. 0. ppm. 2.186. 5. 2.199 2.268 7.605. 6 1.000. 7 1.095. 8 5.206. 9. 2.062 1.045. 10. 210. 200. 190. 180. 170. 160. 150. 140. 130. 120. 110. 100. 90. 80. 70. 60. 50. 40. 30. 17.23. 24.71 22.40. 29.44. 37.10 36.30. 77.32 77.00 76.91 76.68. 95.24. 111.90. 119.10. 131.70 128.95 125.90 123.12. 138.63. 163.28. 168.02. 199.20. 圖 2-1：化合物 II-62a 的 1H NMR 圖譜. 20. O. 2.474 2.459 2.447 2.434 2.349 2.328 2.313 2.302 2.283 2.267 2.120. 2.804 2.770. 圖 2-2：化合物 II-62a 的 13C NMR 圖譜. Hb Hb. Hb. 6. 5. 2.2. ppm. 4. 3. 2 2.308 7.508 1.117 2.199. 7. 2.4. 1.038 4.450. 8 2.037. 9. 1.000. 10. 2.6. 1.083. 2.8. 2.205. N Ts II-67a. 圖 2-3：化合物 II-67a 的 1H NMR 圖譜 36 . 1.

(63) 210. 200 190 180 170 160 150 140 130 120 110 100. 戊[b]吲哚化合物（圖 2-7）。. 37 90 80. 4. 70. 60. 60. 50. 3. 50. 40. 2. 40. -0.0003. 70. 29.66 26.71 22.57 21.49. 5. 80. 37.38 37.27. 90. 2.198. 6. 100. 7.598. 110. 2.153. 2.155. Hc 3.2129 3.1946 3.1744 2.7119 2.6921 2.6736 2.3918 2.3755 2.3579 2.3319 2.0430 2.0295 2.0141 1.9980 1.9822 1.9669 1.6681 1.2570. 120. 77.31 77.00 76.68. 7 5.9466. 130. 109.59. 8. 140. 1.002. 9. 150. 6.4006. 8.1764 8.1557 7.6062 7.5858 7.4176 7.3987 7.2951 7.2768 7.2592 7.2301 7.2115 7.1937 7.1737. O. 160. 1.000. Hd 170. 140.20 137.20 135.78 129.83 129.48 126.11 125.95 124.21 123.64 120.24 114.82. 10. 180. 144.86. Hc 190. 2.066 1.049 1.219 3.204. 1.003. N Ts 200. 164.70. 199.71. 210 30. 30. 20. 1. 20. 10 ppm. 圖 2-4：化合物 II-67a 的 13C NMR 圖譜. 而在條件最佳化過程中我們也可以得到一次合環吲哚化合物，從 1H. NMR 及 13C NMR 光譜中發現，吲哚上的氫（Hc）化學位移在 6.41 ppm，. 共軛烯酮氫（Hd）的化學位移在 5.95 ppm，觀察碳譜發現在化學位移 199.1 ppm 有一個羰基的訊號，跟起始物的訊號相當，屬於共軛烯酮羰基的訊號。. II-68a. Hd. 圖 2-5：化合物 II-68a 的 1H NMR 圖譜 0 ppm. 10 ppm. 圖 2-6：化合物 II-68a 的 13C NMR 圖譜. 我們將固體產物 II-67a 在正己烷及二氯甲烷中進行再結晶，經 X-ray. 繞射分析得到下面的結構，進一步確定產物的結構。確定所得的產物為環. 26.58 23.06 21.55. 41.16 39.69 36.07. 48.12. 51.92. 77.32 77.00 76.68. 130.84 129.93 126.56 125.62 123.50 123.30 118.41 114.65. 144.88 142.06 140.19. 210.69.

(64) O. N Ts II-67a. 圖 2-7：化合物 II-67a 的 X-Ray 繞射分析 2.3.4 化學反應機制探討在之前文獻中已報導利用鈀（II）活化炔基碳－碳不飽和鍵，再利用不同親核性官能基進行環化反應，得到雜環衍生物。2006 年，Lu 實驗室利用鈀（II）催化鄰炔基苯胺進行環化反應及分子間共軛加成而得到 2,3二取代吲哚化合物（流程 2-35）55。. 流程 2-35：Lu 合成吲哚化合物 II-70. 流程 2-36：Lu 合成的反應機構 38 .

(65) 其推測的反應流程如上：鈀（II）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位 II-69a，苯胺氮原子以 5-endo-dig 形式攻擊到鈀配位的錯合物形成 3-鈀吲哚中間體 II-69b，再與親電子性試劑 α,β-不飽和醛基化合物經 1,4-加成反應及質子化後可得到 2,3-雙取代吲哚化合物 II-70（流程 2-36）。經由文獻得知利用鈀（II）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位，再以苯胺當親核性試劑進行環化反應，接著與親電子性官能基進行 Michael 加成反應之連續反應已被報導。因此我們推測反應機構如下：首先，鈀（II）會先活化炔基碳－碳不飽和鍵形成中間體 II-71 ，苯胺上的氮進行 5-endo-dig 環化反應後脫去質子形成 3-鈀吲哚中間體 II-72，而碳－鈀鍵當成親核性試劑經由 1,4-加成去攻打分子內的環戊烯酮 II-73，最後鈀去抓另一分子的氫形成最後螺旋化合物 II-67a（流程 2-37）。 O. O N Ts II-67a Pd(II). NHTs II-62a. H O (II)Pd. O Pd(II). N Ts. II-73. NH Ts. II-71. O (II)Pd H N Ts II-72. 流程 2-37：螺旋化合物 II-67a 可能的反應機構 39 .

(66) 2.4 結論經由條件最佳化成功的利用 PdCl2(PhCN)2 催化帶環己烯酮之鄰炔基苯胺化合物以 DMF 當溶劑，再加熱 110ºC 下進行分子內連續環化反應，生成兩個新的碳－碳鍵，並順利得到一系列環戊[b]吲哚產物。在芳香烴上的取代基為推電子基會有較好的反應性，若為拉電子基時則環化反應產率降低；而將碳數增加並無法進行連續合環反應；另外將環己烯酮改變成環戊烯酮時，也可產生合環產物。. 40 .

(67) 第三章三氟甲磺酸催化螺旋化合物之合成 3.1 環氧化合物介紹環氧乙烷，是含氧三員環雜環化合物是醚類的一種，形狀幾乎為正三角形，且三個原子在同一平面上，其鍵角大約為 60°，而醚類化合物的鍵角約為 110°，相較之下環氧乙烷之鍵角明顯小很多，因此有顯著的鍵角張力，容易造成環氧乙烷的開環反應。其實在合成含氧天然物或具生物活性化合物的過程中，環氧化物經由開環反應而得到中間體是一個最重要的流程，特別是環氧化合物可以受到結構上不同環境的誘導而產生最穩定之碳陽離子，使得氫、烷基、或芳香基團經由重排反應轉移到相鄰的碳原子上，最常見的重排反應如：pinacol 重排反應、Wagner–Meerwein 重排反應等。在有機合成上，環氧乙烷可以和親核性試劑進行加成反應得到醇類化合物，在不同取代基的環氧化合物中，會有兩個不同的被攻擊點，因而產生區域選擇性（regioselectivity）。此外，最終產物可建立兩個碳原子的立體中心，親核性加成也有立體選擇性（stereoselectivity）。而這類反應可以在酸或鹼性條件下進行。在酸性條件下，親核性試劑會選擇最穩定碳陽離子之碳原子進行加成；在鹼性條件下，親核性試劑會加成在立體障礙最小的碳原子上（流程 3-1）。 H O. Acid R1 Nu:. R2. HO. R1. R1. Nu OH. O R1. R2 H2O O. Base R1 Nu. R2. 流程 3-1：環氧乙烷的特性. 41 . O. R1. R1. Nu.

(68) 3.1.1 環氧炔基化合物在環化反應的應用另外，我們也針對具有環氧炔基之化合物進行環化反應之文獻討論。 1994 年，McDonald 實驗室利用鉬金屬及三乙基胺在照光的條件下，以乙醚為溶劑在室溫下反應 18 小時，以環氧炔醇化合物 III-1 進行分子內環化反應得到呋喃衍生物 III-2（流程 3-2）56。 H O. 15 mol% Mo(CO)6, hv. OH. H H. OH O. NEt3, ether, rt, 18 h, 76 %. III-1. III-2. 流程 3-2：McDonald 合成呋喃衍生物 III-2 2002 年，Liu 實驗室利用釕（I）錯合物催化環氧炔基化合物 III-3，並加入催化量的三乙基胺，以 1,2-二氯乙烷為溶劑加熱至 80 oC 反應 12 小時，可得到呋喃衍生物 III-4（流程 3-3）57。. 流程 3-3：Liu 合成呋喃衍生物 III-4 2004 年，Liu 實驗室利用改良過的釕金屬錯合物（Ru, ruthenium），以甲苯為溶劑下加熱至 100 oC，催化鄰環氧苯乙炔化合物 III-5，當環氧基為二取代可以得到 2-萘酚衍生物 III-6。若為三取代 III-7 則可得到 2-茚酮衍生物 III-8（indanone）。如果反應的溶劑改為異丁醇，最後得到反式苯乙烯衍生物 III-10（流程 3-4）58。. 42 .

(69) 流程 3-4：Liu 合成苯乙烯衍生物 III-10 其推測的反應流程如下：首先經由質子的1,2-位移而形成釕金屬－亞乙烯基錯合物A，接著環氧乙烷上的氧原子攻擊丙二烯中間位置的碳進行 O. R1 R2 O. R1 R2 Ru. R1. F. Ru. B. A R2 H O. R1 R2 O C. R1. R1. R2. b 2. R =alkyl. R2. a. b. O. Ru. E. Ru. i. BuOH. D. III-8. O Ru. 2. a. R =H H. Ru. Ru. Ru. III-10 H G Ru. R1 O. III-6. 流程 3-5：Liu 合成的反應機構分子內電子環化反應形成七員環醚化合物 B，接著因為電子共振及電子轉移形成釕金屬錯合物 E，若環氧乙烷為雙取代（R2 = H），會進行 6-endo-dig 的環化反應（path a）而形成六員環酮中間體 G。最後經由電子轉移形成 2-萘酚衍生物 III-6。若環氧乙烷為三取代（R2 = alkyl），化合物 E 會進行 5-endo-dig 的環化反應（path b）形成中間體 F，最後得到 2-茚酮衍生物 III-8。如果反應的溶劑改為異丁醇，則異丁醇會進行親核性的加成反應，最後得到反式苯乙烯衍生物 III-10（流程 3-5）。 43 .

(70) 2003 年，Jamison 實驗室利用鎳金屬與環氧炔化合物 III-11 進行環化反應（流程 3-6），可得到環己醇化合物 III-1259。. 流程 3-6：Jamison 合成環己醇化合物 III-12 其推測的反應流程如下：鎳金屬與環氧基 III-11 形成中間體 III-11a，接著炔類上電子攻打到四員環的鎳金屬上形成錯合物 III-11b，加入三乙基硼進行置換 III-11c，最後經 β-氫陰離子脫去乙烯及還原脫去後得到產率 45 % 的化合物 III-12（流程 3-7）。. 流程 3-7：Jamison 合成的反應機構 2004 年，Hashmi 實驗室利用金（III）催化環氧炔化合物 III-13，得到呋喃衍生物 III-14。其推測的反應流程如下：首先金（III）會先與炔基碳－碳不飽和鍵配位 III-13a，環氧基開環進行 5-endo-dig 反應氧原子攻打到三鍵上，最後經由電子共振轉移及質子化脫去即可得到呋喃衍生物 III-14 （流程 3-8）60。. 44 .

(71) 流程 3-8：Hashmi 合成呋喃衍生物 III-14 的反應機構 2007 年，Shi 實驗室以金（I）與銀共催化含雜原子之環氧炔化合物 III-15，以水及醇類化合物為親核性試劑進行反應，可得到雙環縮酮化合物 III-17 及嗎福啉（morpholine）化合物 III-16（流程 3-9）61。加入醇類化合物推測的反應流程如下：金（I）會先與炔基碳－碳不飽和鍵，以及環氧乙烷的氧原子進行配位，醇類會進行親核性加成反應，打開環氧乙烷，再進行 6-exo-dig 環化反應，得到中間產物 A，脫去後金（I）再次配位至雙鍵上得到中間體 B，最後醇類化合物再次進行親核性加成至雙鍵上即可得到嗎福啉化合物 II-16（morpholine）（流程 3-10，Path a）。若是以 1,2-二氯乙烷當溶劑加入 1.5 當量的水為親核性試劑，其推測的反應流程如下：先造成環氧乙烷的開環，接著先進行 6-exo-dig 環化加成，接著分子內的羥基再攻打至雙鍵上做連續的合環反應，即可得到雙環縮酮化合物 II-17（流程 3-10，Path b）。. 45 .

(72) 流程 3-9：Shi 合成雙環縮酮化合物 III-17. 流程 3-10：Shi 合成的反應機構 2008 年，Pale 實驗室以金銀共催化環氧炔化合物 III-18，經由重排反應可得到具有雙乙烯基酮（divinyl ketone）產物。. . 流程 3-11：Pale 合成的反應機構推測反應機構如上：首先，金會先活化炔基及環氧基，而醯氧基上的 46 .