有機催化硝基烯類化合物動力學分割-非掌性環己酮去對稱化反應之探討

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(1)國. 立. 台. 灣. 師. 範. 大. 學. 化. 學. 系. Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 有機催化硝基烯類化合物動力學分割非掌性環己酮去對稱化反應之探討. Organocatalytic Kinetic Resolution of Nitroallylic Acetates with Simultaneous Desymmetrization of Prochiral Cyclohexanones. 指導教授：陳焜銘. 博士. 研究生：林晃伊. 中華民國一 ○ 四年七月.

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(3) 簡. 歷.  作者：林晃伊  生日：民國 78 年 1 月 4 日  籍貫：台北市  學經歷：民國. 96 年. 國立臺東女子高級中學畢業. 民國 101 年. 國立臺灣師範大學化學系畢業. 民國 104 年. 國立臺灣師範大學化學系碩士班畢業.

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(5) 摘. 要. 本研究在探討有機催化外消旋化合物動力學分割，並結合非掌性環己酮去對稱化反應，利用 L-脯胺酸與樟腦架構的有機催化劑，先讓環己酮形成烯胺分子，烯胺分子與外消旋硝基烯類化合物反應，得到具有不錯產率(最高 36%)及高鏡像選擇性(最高 97% ee 和 >99:1 dr)的產物，回收反應性較小的(R)-硝基烯類化合物，具有不錯的回收率及高光學純度(最高 98% ee)。此反應經由 SN2’的共軛加成-脫去反應，得到具三個掌性中心的產物分子，這是第一個成功以碳原子作為親核性試劑，同時進行動力學分割與去對稱化的例子。. 關鍵字：有機催化、動力學分割、去對稱化.

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(7) Abstract An interesting organocatalytic kinetic resolution of racemic substances that combines desymmetrization of prochiral cyclohexanone was developed. The racemic nitroallylic acetates were readily resolved by prochiral cyclohexanones derived enamine. by. using. pyrrolidine-linker-camphor. based. organocatalyst.. The. corresponding functionalized products were obtained with reasonable to good chemical yields and high to excellent levels of stereoselectivity (up to 36% yield and >99:1 dr, 97% ee). The less reactive (R)-nitroallylic acetates were obtained in good chemical yields and high optically purity (up to 98% ee). The reaction proceeded smoothly via conjugate addition and elimination sequences (an SN2’ process) by giving the products with to three stereogenic centers. This is the first example that carbon nucleophile was used for the kinetic resolution with simultaneous desymmetrization process.. Keywords：Organocatalysis、Kinetic Resolution、Desymmetrization.

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(9) 目. 次. 有機催化硝基烯類化合物動力學分割非掌性環己酮去對稱化反應之探討第一章序論....................................................................................………………....1 1-1. 前言.................................................................................................................1. 1-2. 有機不對稱催化反應.....................................................................................3. 1-3. 有機催化劑的簡介.........................................................................................5 1-3-1. 有機胺催化劑的催化形式...............................................................7. 1-4. 動力學分割反應介紹...................................................................................10. 1-5. 去對稱化反應...............................................................................................13. 1-6. 研究動機.......................................................................................................15. 第二章結果與討論..................................................................................................16 2-1. 2-2. 去對稱化反應與動力學分割之不對稱合成探討.......................................16 2-1-1. 催化劑篩選.....................................................................................17. 2-1-2. 溶劑效應.........................................................................................19. 2-1-3. 添加劑效應.....................................................................................21. 2-1-4. 起始物當量數之探討.....................................................................23. 2-1-5. 溫度效應.........................................................................................25. 2-1-6. 濃度效應.........................................................................................26. 2-1-7. 不同取代基之去對稱化/不對稱共軛加成/動力學分割反應.......27. 2-1-8. 絕對立體組態鑑定.........................................................................30. 2-1-9. 反應機構之探討.............................................................................35. 結論...............................................................................................................36. 第三章實驗步驟及光譜數據..................................................................................39 3-1. 分析儀器及基本實驗操作...........................................................................39.

(10) 3-2. 一般實驗步驟...............................................................................................41 3-2-1. 外消旋硝基烯類化合物 38 的製備................................................41. 3-2-2. 去對稱化/不對稱共軛加成/動力學分割反應之實驗步驟...........41. 3-3. 產物光譜數據...............................................................................................42. 3-4. 相關參考文獻...............................................................................................70. 附錄一. 1. H-NMR 及 13C-NMR 光譜圖....................................................................73. 附錄二 X-ray 單晶繞射結構解析與數據..............................................................103.

(11) 第一章 1-1. 序論. 前言二十世紀末，環保與綠色意識概念覺醒，讓人們思惟人類與大自然的關係。. 1993 年，美國環保署的科學家阿納斯塔(Anastas)與華納(Warner)，提出綠色化學的十二項準則，建議化學反應中的可能改善之處。避免產生廢棄物(P)：設計良好合成途徑避免廢棄物，無須後處理或是清理步驟。使用再生性資源(R)：原料是可再生性(農產品)，而非消耗性(石化燃料產品)。避免使用化學修飾(O)：避免使用保護基或是任何暫時性的修飾，即不在最終產物結構中基團的修飾試劑應避免使用。設計可分解的化合物(D)：產物應可被分解，而不會在環境中累積。設計更安全的合成方法(U)：消除或降低試劑與產物對人體以及環境的危險性。使用催化劑(C)：催化劑是指少量並可多次催化反應的試劑，當量試劑(stoichiometric reagents)一般過量且只能反應一次。增加能量效率(T)：在較溫和的溫度與壓力下進行反應。全程分析並防止污染(I)：即時監控反應變化，將副產物的量降低或是消除。使用更安全的溶劑與反應條件(V)：避免使用溶劑、分離試劑、或其他輔助試劑，如果有必要使用，使用無害的水或者其他對環境較低的溶劑。原子經濟最大化(E)：最終產物保有起始物大部分的結構，這代表最大比例使用起始物的原子，降低浪費原子數量。設計更安全的化合物(L)：如低毒性或無毒性的化合物。將事故發生的可能性降到最低(Y)：設計使用的化合物種類，使爆炸、火災與外洩的可能性降低。英國諾丁漢大學的 Tang、Smith 和 Poliakoff 提出了【PRODUCTIVELY】以十二項準則的英文字母為首所組成的單字，幫助宣導綠色化學的十二準則，符合「綠色有機合成化學」的目標。近年來，有機催化劑的發展，恭逢其盛，有機催化反應屬於低污染、低危害、低毒性、少廢物之特性，甚至能在水溶液中進行。且由於催化反應性溫和，具有廣泛應用性，有機不對稱合成化學家開發具高活性、高鏡像選擇性之催化劑成為研究重點之一。 1.

(12) 有機不對稱的合成，旨在提供不對稱環境，進行合成反應，建立出具有光學活性的立體異構物。彼此互為鏡像關係，則稱此兩分子互為對掌異構物 (enantiomer)。自然界的生物體內是對掌環境，故對掌異構物在生物體中，產生不同的生理反應。例如：青黴素胺(pencillamine)，具有一個對掌性的藥物分子， (S)-青黴素胺 1 可作為抗關節炎藥物，而其鏡像異構物(R)-青黴素胺 2 則具劇毒(圖一)。. O O Me Me HO. SH NH2. (S)-pencillamine 1. O Me Me HO. O. N. SH. N. O. NH2. O. N O H (R)-thalidomide 3. (R)-pencillamine 2. O. O N O H (S)-thalidomide 4. 圖一、青黴素胺與沙利竇邁的化學結構. 在 1960 年代用來舒緩孕婦懷孕初期不適症狀的沙利竇邁(thalidomide)，以外消旋(racemic)的方式提供孕婦服用，殊不知僅有(R)-沙利竇邁 3 才有治療效果，而(S)-沙利竇邁 4 則會導致胎兒畸形(圖一)。在 1959 至 1963 年間婦女服用外消旋沙利竇邁，誕生了超過 12000 名「海豹嬰兒」，外型四肢短小畸形，或是無四肢或骨骼發育不全。為了避免類似悲劇的發生，研究製備具有高光學純度的化合物，逐漸獲得重視。2001 年諾貝爾化學獎頒發給 1960 及 1980 年代研究不對稱性(asymmetric)過渡金屬觸媒的美國化學家威廉諾爾斯(William S. Knowles)、貝利夏普里斯(K. Barry Sharpless)和日本化學家野依良治(Ryoji Noyori)，其研究成果為現今藥物分子發展上的重要基礎。. 2.

(13) 1-2. 有機不對稱催化反應傳統不對稱催化反應分為兩大類，利用過渡金屬錯合物(chiral metal. complexs)，另一則為酵素(enzymes)。大多數催化反應都使用無機或有機金屬，而這些金屬催化劑大多具有毒性、昂貴、怕水氣和氧氣等缺點。近年來不對稱有機催化(organocatalysis)發展，使得許多新型有機催化劑陸續被研究開發，有機催化劑以有機分子為架構，不含任何金屬原子，利用碳、氫、氧、氮、硫、磷等元素所組成的，對環境與人體的傷害較小，符合以綠色環保概念。西元 1912 年，Bredig 教授和 Fiske 教授以有機催化劑，進行不對稱反應，以奎寧 5 (quinine)與奎寧啶 6 (quinidine)做為催化劑，將氰化氫(hydrogen cyanide, HCN)，加成至苯甲醛(benzaldehyde)，進行不對稱 Strecker 反應(式一) 1，只是產物的鏡像選擇性並不佳(< 10% ee)。. 式一、不對稱催化 Strecker 反應. 2000 年，List 教授以 30 mol%的Ｌ-脯胺酸(L-proline)為催化劑 7，進行不對稱 Aldol 反應，以 4-硝基苯甲醛 8 和丙酮 9 為起始物，在二甲亞碸(DMSO)為溶劑，經由烯胺(enamine)催化的反應形式，烯胺分子與醛類做 re-face 位向的攻擊，得到產率 68%，鏡像選擇性 76% ee 的醇醛產物 10；接著以異丁醛 11 取代 4-硝基苯甲醛為起始物，進行不對稱醛醇反應，可得到產率 97%，鏡像選擇性 96% ee 的醇醛產物 12(式二) 2。 3.

(14) 式二、Ｌ-脯胺酸催化不對稱 aldol 反應. 同年，不同於金屬催化劑作為路易士酸的催化形式，MacMillan 教授開發有機催化劑 13，將肉桂醛 14 (cinamaldehyde)與環戊二烯 15 (cyclopentadiene)，進行不對稱 Diels-Alder 反應，經由亞銨離子(iminium)的催化形式，以水和甲醇的混合溶劑，在室溫下反應，得到具高產率與高鏡像選擇性的 endo 產物 16 及 exo 產物 17 (式三) 3。. 式三、亞銨離子催化形式進行不對稱 Diels-Alder 反應. 西元 2000 年為有機催化劑的研究元年，在此之前，相關探討的文獻僅有零星的幾篇報導，而在 2000 年之後，由於 List 教授和 MacMillan 教授發表上述兩篇論文，證實有機小分子催化劑研究可媲美有機金屬催化劑的效果，許多的研究團隊開始投入，開發Ｌ-脯胺酸衍生之催化劑以及其他架構的催化劑，並廣泛應用 4.

(15) 在有機催化不對稱合成，有機催化領域的相關文獻如指數般的成長(圖二) 4，二十一世紀，有機催化不對稱反應正式成為有機合成研究領域的世紀。. 圖二、有機催化反應相關文獻發表數(截至 2012 年七月). 1-3. 有機催化劑的簡介有機不對稱催化反應的催化，可分為兩大領域(圖三) 5：第一個領域為非共. 價催化(Non-Covalent Catalysis)，即在反應過程中，有機催化劑與起始物，形成氫鍵作用(H-bond)或是由不同界面形成掌性的離子對，控制產物之鏡像選擇性，該類催化劑主要以尿素(urea)、硫尿素(thiourea)及布忍斯特酸(Brønsted acids)架構為主，另一個領域為共價催化(Covalent Catalysis)，即在反應的過程中，有機催化劑與反應分子形成共價鍵，其過渡態為烯胺或亞銨離子、二烯胺或任何 SOMO 活化形式的有機催化劑(圖四) 6。. 5.

(16) Phase-Transfer catalysis Non-covalent catalysis H-bonding catalysis. Organocatalysis Nucleophilic catalysis Covalent catalysis Amine catalysis. 圖三、有機催化劑的催化形式分類. Non-covalent catalysis R. BF4. CF3. O O P O OH. N. S F3C. N H. N H. R. N N. F F. F. NMe2. F F. Hydrogen bonds. Ionic interactions. Covalent catalysis. N H. CO2H N H. OTMS Ph Ph. O. Me N N H. Ph. H HO N. Me Me N. Amines. Carbenes. 圖四、非共價催化與共價催化形式的有機催化劑. 6. Br.

(17) 1-3-1. 有機胺催化劑的催化形式. 有機胺催化劑的主要催化形式，大致分為以下六種： (1) 羰基化合物的α-官能基化反應：二級胺催化劑活化羰基化合物，經由脫水、質子轉移，形成具親核性的烯胺中間物，在過程中提高了 HOMO (highest occupied molecular orbital)的能階，促進與親電性化合物反應，形成亞銨離子，水解脫去催化劑後，得到加成後的-官能基化的醛或酮類產物，同時在-碳上建構新的掌性中心(式四)，最早由 2000 年 List 教授發現此不對稱 α-加成反應。 O R2. R1. R N. R N H. R1. R. -H+ +H+. R2. N R1. . E. R2. 式四、烯胺(HOMO)催化形式. (2) α,β-不飽和羰基化合物的 β-官能基化反應：由二級胺催化劑與具有共軛雙鍵的羰基化合物反應活化，經由脫水，形成具親電子性、酸性的共軛亞胺離子中間物(式五)，在反應過程中降低了 LUMO (lowest occupied molecular orbital)的能階，與親核試劑反應，進行 1‚4-加成反應，形成烯胺化合物，質子轉移後；水解脫去催化劑，得到 β-官能基化醛或酮類產物，在 β-碳上建立新的掌性中心，最早由 2000 年的 MacMillan 教授設計的催化劑，進行不對稱 β-加成反應。. 式五、亞胺離子(LUMO)催化形式. 7.

(18) (3) α,β-不飽和羰基化合物的 γ-官能基化反應：由二級胺催化劑與具共軛雙鍵的羰基化合物活化，經由脫水，在位置去質子化，形成親核性的雙烯胺中間物，與各種親電試劑，進行 γ-加成反應，得到 官能基化產物(式六)，在 γ-碳上建立一個新的掌性中心，2006 年由 Jørgensen 教授以 α‚α-L-雙苯環脯胺醇矽醚，進行不對稱 γ-加成反應。. O R. -H+. R. R1. N. N H. R N. . +H+. 1. R. . E. 1. R. . H. 式六、雙烯胺催化形式. (4) 烯胺 SOMO 催化α-官能基化反應：近年來，新穎的烯胺單電子反應途徑，為-官能基化反應，提供其他反應途徑，避免副產物生成。其反應機制為二級胺催化劑，活化羰基化合物，經由脫水、質子轉移，形成烯胺中間物，在氧化劑存在下，烯胺分子轉變成碳陽離子自由基，與親核試劑進行 SOMO 催化反應，形成新的自由基中間物，再次與氧化劑反應，水解後，得到-官能基化的醛或酮類產物(式七)，2007 年由 MacMillan 教授以設計的催化劑，進行不對稱α-加成反應。. O. R N H. H. R. -H+. N. R2. 2. R. enamine catalysis HOMO activation. 式七、烯胺(SOMO)催化形式. 8. N R1. H. +H+. R. -1 e-. . Nu. R2 SOMO catalysis SOMO activation.

(19) (5) 線性三烯胺催化形式：二級胺催化劑活化‚‚‚ -雙不飽和羰基化合物，經由脫水，在位置去質子化，經由單鍵旋轉，形成穩定 trans-form 的三烯胺(trienamine)中間體，此三烯胺分子與親電性雙鍵分子，進行[4+2]加成反應，得到-官能基化產物(式八)，2011 年由 Jørgensen 教授和 Chen 教授發展，進行不對稱共軛三烯胺催化反應。. 式八、線性三烯胺催化形式. (6) 環丙烷基亞胺離子α,γ-官能基化反應：由二級胺催化劑與具環丙烷基醛類活化，經由脫水，形成具親電子性亞胺離子中間物(式九)，γ位置與親核試劑反應，電子經共軛轉移，形成烯胺化合物， α位置再與親電性化合物反應，形成亞銨離子，質子轉移後；水解脫去催化劑，得到α,γ-官能基化醛或酮類產物，2011 年由 Gilmour 教授發展進行不對稱α,γ加成反應。. 式九、環丙烷基亞胺離子催化形式 9.

(20) 動力學分割反應介紹. 1-4. 1848 年，巴斯德(L. Pasteur)成功將外消旋(racemic)的酒石酸鈉銨晶體，以人工方式，分離兩種鏡像異構物，經旋光度測定，得到互為鏡像異構物之(R)-酒石酸鈉銨及(S)-酒石酸鈉銨 13。而常見的分離外消旋混合物另有三種化學性方法：晶種結晶法：將單一鏡像異構物的晶種，加入熱飽和或過飽和的外消旋溶液中，形成掌性的環境，待冷卻後，與晶種相同的異構物，會先結晶，而進行分割。酵素法：由於酵素的高度專一性，使其與外消旋混合物中的一種異構物進行反應，生成新的化合物，而另一異構物則不受影響，由於兩者性質不同，可以物理性方法分離之。化學法：加入具掌性試劑與外消旋混合物反應，生成兩種非鏡像異構物，透過物理性方法分離之，再移除掌性試劑。另一種化學法則是應用掌性反應條件，加入外消旋混合物進行反應，利用兩異構物的反應速率不同(式十)，得到部分或完全分離的效果，稱動力學分割(Kinetic Resolution)。. SA. chiral catalyst kA. PA Desired product. chiral catalyst SB. kB. PB. SA, SB = one of the substrate enantiomers PA, PB = one of the product enantiomers kA  kB. 式十、動力學分割因外消旋起始物反應速率不同而分離產物. 10.

(21) 反應速率與活化能(activation energy, ∆G┿)有關，外消旋起始物與掌性試劑反應，生成兩種非鏡像異構物的過渡態，兩者的活化能差值與(∆∆G┿)與相對反應速率常數(krel)成正比，即活化能差值越大時，動力學分割效率(selectivity factor, S) 越顯著(圖五) 16。. slow reacting enantiomer. G = G (slow) - G (fast). Potential Energy. fast reacting enantiomer. SA + SB. PB. PA. 圖五、動力學分割反應機制示意圖. ∆∆. S = krel =. S = krel =. C: conversion of the reaction. S = krel =. ee of recovered substrate. ee of the product. 式十一、動力學分割效率(S)與各項實驗參數之數學關係式. 除了上述方法以外，近年來高效能液相層析(high performance liquid chromatography, HPLC)也運用在外消旋混合物分離，其原理是利用具掌性物填充的管柱與外消旋混合物之間的極性差異，分離高純度的鏡像異構物。. 11.

(22) 2015 年中國的 Deng 教授發表動力學分割反應，以 Morita−Baylis−Hillman (MBH)產物外消旋 2-甲烯基-3-羥基酯類 18 (α-methylene-β-hydroxy esters)與丙酸酐，以催化劑 19，進行動力學分割，在碳酸鉀為鹼性條件，0 ℃條件下反應，生成之(S)-form 產物 20 有良好的鏡像選擇性，最高達 91% ee，而回收的(R)-form 起始物 18 也有優異的鏡像選擇性，最高達 99.9% ee，動力學分割效率值(S)最高達 108 (式十二) 18，而此產物分子為許多具生物活性的化合物的重要中間物。. 式十二、外消旋的 MBH 反應化合物進行動力學分割及不對稱合成. 同年，本實驗室也發表了醛類 21，與外消旋烯基丙醇 22，進行有機催化動力學分割，以 α‚α-L-雙苯環脯胺醇矽醚 23 為催化劑，在苯甲酸的酸性條件下，0 ℃條件下，進行不對稱 Michael/Acetalization 反應，可得到多取代的吡喃 (tetrahydropyran)產物 24，有良好的產率及高鏡像選擇性及優異的非鏡像異構物比例，回收的二級醇類起始物也有優異的鏡像超越值(式十三) 19。. 式十三、醛類 21 與外消旋烯基丙醇 22 進行有機催化動力學分割. 12.

(23) 1-5. 去對稱化反應化學家欲建立掌性中心，除了不對稱合成外，去對稱化(desymmetrization). 反應也是可行的方法，只需簡單的步驟，可將對稱化的分子，轉化成具光學活性分子。早期進行去對稱化反應的起始物，多是戊二酸酐(glutaric anhydride)架構的對稱性分子，Heathcock 教授 1985 年，使用 3-第三丁基二甲基矽基酯戊二酸酐 25 (3-[(tert-butyldimethylsilyl)oxy]glutaric anhydride)分別與(R)-form 苯乙醇 26 和 (S)-form 萘乙醇 27 的 (1-phenyl ethanol)反應，以二甲基胺基吡啶 (4-dimethylaminopyridine, DMAP)為鹼性條件，在低溫條件下，得到良好的 28. 29 產率 80%及 93%，非鏡像異構物比例高達至 15：1 及 50：1(式十四) 20-21。此反應需為當量試劑反應，需用到等當量的 26 及 27，較不符合綠色及經濟考量。. 式十四、3-取代戊二酸酐 25 進行去對稱化反應. 除了酸酐架構的對稱性分子外，近年也嘗試使用對稱性分子，如：環丙烯類(cyclopropenes)、氮雜環丁烷類(azetidines)、1,3-雙醇類(diols)、1,3-雙酯類 (diesters)、環己烯酮類(cyclohexenones)及其他六員環分子，搭配不對稱合成，透過一步驟的反應，建立多個掌性中心產物分子。2011 年中國的 You 教授開發的 4-取代基的環己二烯酮 30(cyclohexadienone)為起始物，10-20 mol%的雙官能基 13.

(24) (bifunctional)尿素-金雞納樹生物鹼(cinchonine)衍生催化劑 31，在室溫下，進行去對稱化反應，經由分子內自身加成反應，得到合環及多取代衍生之環己烯酮 32 (cyclohexenone)，擁有優異的產率 82-97%及良好的鏡像選擇性 84-91% ee，是去對稱化反應很好的例子，同時進行不對稱合成碳-碳鍵結的方法(式十五) 22，其產物與抗發炎藥物及生物酵素上的結構相似，極具開發價值，雙官能基催化劑中的尿素結構，被視為是提供氫鍵與活化碸基，而金雞納樹生物鹼結構，則具去質子化的功能。. 式十五、尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 31 進行去對稱化及不對稱加成反應. 2014 年，Petersen 教授以非掌性(prochiral)的 1,3-雙酯 33(diester)為起始物，掌性的磷酸為催化劑 34，在室溫下，以二氯甲烷為溶劑，同時進行去對稱化與不對稱自身酯化反應，成功得到含一個四級碳中心結構的的環酯 35，其產率最高可達 97%，鏡像選擇性 98% ee，此環酯產物與治療阿茲海默症的藥物及抗癌藥物上均有相似結構，因此具有很高的發展潛力(式十六) 23。. 式十六、1, 3-雙酯 33 作為進行去對稱化與不對稱自身酯化反應 14.

(25) 同年，本實驗室以非掌性的 3-取代戊二酸酐 36 與 MBH 反應生成的外消旋烯基丙醇 22，進行去對稱化及動力學分割，以雙官能基硫尿素-金雞納樹生物鹼衍生催化劑 37，在低溫下反應，得到醇解半酯(hemiester)產物 38，產率 33-50% 及鏡像選擇性可高達 99% ee，非鏡像異構物比例高達 20：1，回收之(S)-烯基丙醇 22 產率為 36-53%，鏡像選擇性最高至 95% ee (式十七) 24，有趣的是；反應前後並未建立任何一個新的掌性中心，經由去對稱化的途徑，產生具光學純度之有機分子，並成功的結合動力學分割，雙功能的催化劑證實有其實用價值，後續的研究在進行中。. 式十七、戊二酸酐 36 與外消旋烯基丙醇 22 進行去對稱化及動力學分割反應. 1-6. 研究動機結合去對稱化、動力學分割及不對稱共軛加成反應，成為新的催化反應策略，. 藉由一步驟反應建立多個掌性中心，降低廢棄物產生，縮短反應流程，自 2000 年以來，有機催化反應相關文獻逐年增加，備受化學家們重視，並積極運用在合成高光學純度化合物、動力學分割、去對稱化反應等領域，而去對稱化的相關文獻，多以反應活性好的起始物進行，如：酸酐、1,3-雙醇類、1,3-雙酯類、環己烯酮類等等，以 4-取代基環己酮(cyclohexanone)進行 α 位的去對稱化，則較少發表。有效率的將外消旋硝基烯類化合物，進行不對稱合成，並以動力學分割，回收高光學純度的起始物，符合綠色化學的概念。. 15.

(26) 第二章結果與討論 2-1. 去對稱化反應與動力學分割之不對稱合成探討本研究室以 Baylis-Hillman 反應產生的外消旋硝基烯類化合物 38 (Nitro. allylic actate)為起始物，可與醛類 21 反應(式十八)27，在有機催化劑 203 催化下，進行不對稱共軛加成-脫去反應，並進行動力學分割，得到具有鏡像超越值 99% 之產物以及鏡像超越值 98% 之回收起始物 38。. OAc. O H. +. NO2. EtO2C. R1 21. OTMS Ph N Ph H 203 (2.5 mol%) Toluene, 0 °C. R2 (±)- 38. O. R2. CO2Et. H R1. NO2. OAc NO2. EtO2C. 39 up to >99% ee. R2 (S)- 38 up to 98% ee. 式十八、外消旋硝基烯類化合物 38 與醛類 21 之動力學分割反應. 以醛類 21 為起始物上述動力學分割反應結果不錯，延伸以活性較差的環酮類 40 為起始物(式十九)27，利用 L-脯胺酸與樟腦架構的有機催化劑 208，加入乙酸 2.0 當量，在 0 ℃下反應一天，可得到鏡像選擇性最高 96% ee 之產物，回收起始物之鏡像選擇性最高 94% ee。動力學分割是本實驗室的發展方向之一，然而在外消旋硝基烯類化合物 38 和環酮類 40 的結果中，反應所需時間長，只有少數例子動力學分割效果較佳。因此，本文探討此反應在動力學分割的結果，冀望能發展更佳反應條件。. 16.

(27) 式十九、外消旋硝基烯類化合物 38 與環酮類 40 之動力學分割反應. 2-1-1. 催化劑篩選. 以硝基烯類化合物 38f (1.0 當量)及 4-甲基環己酮 200a (20.0 當量)作為起始物，在無溶劑的情況下，進行反應。除了探討 Jørgensen 教授和 Hayashi 教授所發表的 α‚α-L-雙苯環脯胺醇矽醚 203 之外，也嘗試篩選樟腦架構衍生之有機催化劑，進行去對稱化反應與動力學分割，反應結果如表一所示。當使用有機催化劑 201-202 時，無法得到預期產物 212f，回收起始物的鏡像選擇性只有 0-20% ee (表一，entries 1-2)。以常見的有機催化劑 203 應用於此反應時，雖可得到預期產物 (27%)，產物的鏡像選擇性為 25% ee，且回收起始物的鏡像選擇性僅為 3% ee (表一，entry 3)；使用不同的官能基連結 L-脯胺酸與樟腦架構的有機催化劑 204-208，皆可得到預期產物 212f，產率約為 5-34%，鏡像選擇性為 20-93% ee (表一，entries 4-8)。特別的是，使用有機催化劑 205，產物鏡像選擇性組態反轉，但回收起始物的鏡像選擇性(10-44% ee)則略微改善。以萘環(naphthalene)取代樟腦架構之有機催化劑 209，在反應 1 小時後可得到產物，產物鏡像選擇性為 66% ee，回收起始物的鏡像選擇性提升為 72% ee (表一，entry 9)，推測是作為連結官能基的碸基 (sulfonyl)或是萘環的立體障礙，增加催化動力學分割，因此以碸基連結樟腦架構與 L-脯胺酸的有機催化劑 210-211，進行後續探討。. 17.

(28) 由實驗結果得知，有機催化劑 210-211，產物鏡像選擇性高達 86-93% ee，回收產率為 67-69%時，鏡像選擇性為 30-40% ee (表一，entries 10-11)，由於反應快速，測定轉換率的時間掌控不易，因此將數據結果較好的催化劑 211 置於 0 ℃ 下，重新進行反應，同樣可獲得產物 212f，其鏡像選擇性依舊高達 92% ee，起始物的鏡像選擇性為次佳的 46% ee (表一，entry 12)，非鏡像選擇性>99：1，與催化劑 208 相比，反應時間大幅縮短，因此選定催化劑 211 為最佳催化劑進行溶劑的篩選，希望改善產率以及動力學分割效果。. 表一、有機催化劑之探討. 18.

(29) product. a. entry. catalyst. time (h). 1. 201. 2. a. recovered acetate a. yield (%) (%ee)a. yield (%). d.r.. (%ee). 24. N.R. ---. --. 31. 20. 202. 2. N.R. ---. --. 53. 0. 3. 203. 16. 27. >99:1. 25. 46. 3. 4. 204. 21. 34. >99:1. 24. 40. 10. 5. 205. 3. 5. >99:1. -64. 53. 12. 6. 206. 34. 5. >99:1. 20. 55. 14. 7. 207. 8. 6. >99:1. 84. 55. 34. 8. 208. 20. 21. >99:1. 93. 46. 44. 9. 209. 1. 15. >99:1. 66. 6. 72. 10. 210. 1. 15. >99:1. 86. 69. 30. 11. 211. 0.5. 12. >99:1. 93. 67. 40. 12. 211b. 1.5. 11. >99:1. 92. 52. 46. Determined by HPLC on a chiral stationary phase. b Temperature at 0 ℃.. 2-1-2. 溶劑效應. 得到初步結果後，接著探討不同溶劑對此反應的影響，表二由上至下為低極性排序至高極性溶劑，當使用低極性非質子溶劑(aprotic solvent)，以甲苯(toluene) 為溶劑時(表二，entry 2)，反應時間增加至 9 小時，產物產率提升至 26%，鏡像選擇性 92% ee，回收起始物的鏡像選擇性達到 88% ee，而使用乙醚(ether)為溶劑時(表二，entry 3)，反應時間增加為 21 小時，但產物鏡像選擇性下降為 88% ee。其他結果與無溶劑條件時相似，以三氯甲烷(CHCl3)為溶劑時(表二，entry 4)，反應時間為 3.5 小時，產物產率提升至 14%，鏡像選擇性 92% ee，而回收物之鏡像 19.

(30) 選擇性提升至 71% ee，以乙酸乙酯(EA)為溶劑(表二，entry 5)，反應時間增加為 11 小時，產物產率下降至 5%，其他結果與沒有溶劑時無明顯差異。當四氫呋喃 (THF)為溶劑時，反應時間增加為 22 小時，產物鏡像選擇性下降至 60% ee (表二， entry 6)，回收物之鏡像選擇性也下降至 38% ee。當以其他溶劑反應(表二，entries 7-8)，如：二氯甲烷(CH2Cl2)、甲基第三丁基醚(MTBE)，產物 212f 之產率 11-13%，鏡像選擇性 89-93% ee，回收物之鏡像選擇性 47-56% ee，均無顯著改善。. 表二、溶劑效應的探討. a. product. recovered acetate. yield (%). d.r.a. (%ee)a yield (%) (%ee)a. 1.5. 11. >99:1. 92. 52. 46. toluene. 9. 26. >99:1. 92. 48. 88. 3. ether. 21. 10. >99:1. 88. 64. 47. 4. CHCl3. 3.5. 14. >99:1. 92. 68. 71. 5. EA. 11. 5. >99:1. 91. 61. 44. 6. THF. 22. 12. >99:1. 60. 64. 38. 7. CH2Cl2. 3. 13. >99:1. 89. 65. 56. 8. MTBE. 7. 11. >99:1. 93. 72. 47. 9. DMF. 96. N.R. ---. --. 55. 11. 10. DMSO. 21. N.R. ---. --. 30. 0. 11. MeOH. 22. N.R. ---. --. 43. 31. entry. solvent. time (h). 1. ---. 2. Determined by HPLC on a chiral stationary phase.. 20.

(31) 接著探討高極性非質子溶劑及質子溶劑(protic solvent)，如：甲醇(MeOH)、二甲亞碸(DMSO)、二甲基醯胺(DMF)，即使反應時間增長，仍無法得到產物，且動力學分割效果下滑至 0-31% ee (表二，entries 9-11)，推測親電性強的溶劑分子，不利於鏡像異構物生成。因此以甲苯作為溶劑，繼續優化反應條件。. 2-1-3. 添加劑效應. 為了能夠提升產物 212f 的產率及動力學分割效果，以 1.0 當量硝基烯類化合物 38f (0.15 mmol)及 20.0 當量的 4-甲基環己酮 200a (3.00 mmol)為起始物，20 mol%的有機催化劑 211，選用甲苯為溶劑，莫耳濃度為 0.1 M，在 0 ℃下進行反應，加入 20 mol%的酸性或鹼性添加劑。首先，篩選酸性添加劑，從表三得知，以 pKa 約為 9 的無機酸添加劑氯化銨，產物鏡像選擇性略微提升至 95% ee (表三，entry 2)，但產率下降至 15%，起始物的鏡像選擇性下降至 74% ee，表示該添加劑在反應活化上的效果不好。以乙酸 (AcOH)、4-氨基苯甲酸(4-ABA)為添加劑時(表三，entries 3-4)，產物產率分別為 16%、26%，鏡像選擇性提升至 94-95% ee，但回收物鏡像選擇性下滑至 67-75% ee，當以不同取代基的苯甲酸為有機酸性添加劑(表三，entries 5-9)，發現 pKa 大約介於 2 至 4 時，其產物 212f 產率有所提升(24-37%)，鏡像選擇性為 94-95% ee，動力學分割效果維持不錯的表現(80-85% ee)。接著，嘗試以 pKa1 介於 2 至 4 之間的多質子酸添加劑(表三，entries 10-11)，如：D-(-)-酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)，反應時間縮短至 4.5-7 h，但產率下降至 12-20%，回收起始物鏡像選擇性也下降至 66-71% ee。推測多質子酸添加劑，解離出兩個以上的氫離子，除了活化酮類化合物上的羰基(carbonyl)，也與催化劑的二級胺形成亞銨離子 (ammonium cation)，降低其親核性能力(nucleophilicity)。. 21.

(32) 表三、添加劑效應之探討. entry. pKab. 1. ---. 2. 9.24. 3. ---. time (h). yield (%) d.r.a. recovered acetate (%ee)a yield (%) (%ee)a. 9. 26. >99:1. 92. 48. 88. NH4Cl. 6.5. 15. >99:1. 95. 54. 74. 4.76. AcOH. 4.5. 26. 99:1. 94. 59. 75. 4. 4.62. 4-ABA. 13. 16. >99:1. 95. 40. 67. 5. 4.2. BA. 9.5. 24. 98:2. 94. 37. 85. 6. 3.44. 4-NBA. 12. 32. 98:2. 95. 48. 85. 7. 2.82. 3,5-DNBA. 46. 25. 94:6. 94. 39. 84. 8. 2.45. 3-NBA. 12. 28. 96:4. 95. 43. 80. 9. 2.17. 2-NBA. 40. 37. 95:5. 94. 45. 83. 10. 2.95, 4.25. D-(-)-tartaric acid. 4.5. 20. >99:1. 96. 60. 66. 7. 12. >99:1. 95. 45. 71. (+)-ketopinic acid. 12. 25. 98:2. 93. 48. 91. 11. 3.09, 4.75, 5-6 citric acid. 12. a. product additive. 13. 1.2. (+)-CSA. 480. 8. >99:1. 96. 69. 26. 14. 0.23. TFA. 120. 26. 95:5. 93. 47. 78. 15. -2. BINOL-PA. 480. trace. -. -. -. -. 16. ---. NEt3. 22. 13. >99:1. 92. 55. 79. Determined by HPLC on a chiral stationary phase. b Determined in H2O.. 22.

(33) 以 (+)-樟腦酮菘酸(ketopinic acid)為酸性添加劑(表三，entry 12)，所得產物產率 25%及鏡像選擇性 93% ee，回收起始物的鏡像選擇性提升至 91% ee。推測具掌性的樟腦酮菘酸酸性，可活化酮類化合物的羰基，與起始物形成氫鍵連結，產生立體障礙增加動力學分割，使用 pKa 低於 2 的酸性添加劑(表三，entries 1315)，如：(+)-樟腦磺酸(CSA)、三氟乙酸(TFA)、1,1'-聯-2-萘酚衍生之磷酸 (BINOL-PA)，反應時間皆明顯增長(120-480 h)，產率為 8-26%，鏡像選擇性無顯著變化，起始物鏡像選擇性則下降至 26-78% ee，甚至無法得到產物，推測原因在酸性的環境下，添加劑提供的氫離子，易於與催化劑結合，減弱親核性能力。因以上數據，得知催化劑 211 須在特定範圍(pKa 約 2-4 之間)，才有較佳產率及動力學分割效果。此外，也嘗試以鹼性添加劑三乙基胺(NEt3)，進行反應(表三， entry 16)，反應時間增加為 22 h，產率下滑至 13%，回收起始物鏡像選擇性為 79% ee，以(+)-樟腦酮菘酸為最佳添加劑。. 2-1-4. 起始物當量數之探討. 考量綠色化學及原子經濟效率，因此調整 4-甲基環己酮 200a (4-methyl cyclohexanone)的當量數，從表四及圖六可知，隨著當量數的減半，反應時間隨之倍增(負相關)，產物產率逐漸下降(正相關)，鏡像選擇性及非鏡像異構物比例則沒有明顯變化。動力學分割效果隨當量數減少而下降(正相關)，按照此趨勢圖做合理的推測，若將當量數倍增至 40.0 當量或更多時，應可得到較好的產率及動力學分割效果。但以綠色化學的觀點，探討是否該繼續將當量數調升，其答案是不必要的，4-甲基環己酮 200a 是液體，增加其當量數稀釋起始物 38f 在反應中的濃度，減少分子間的碰撞機率，達到較好的動力學分割效果，倒不如探討溶劑用量，調整莫耳濃度，以最少的 4-甲基環己酮 200a 用量，得到最理想的結果，或是控制其他變因，如：溫度、除水環境等，故維持以 20.0 當量的 4-甲基環己酮 200a，繼續反應條件最佳化。 23.

(34) 表四、起始物當量數之探討. product entry. X. time (h). 1. 20.0. 2. yield (%). d.r.a. (%ee)a. yield (%). (%ee)a. 12. 25. 98:2. 93. 48. 91. 10.0. 24. 22. 98:2. 95. 45. 76. 3. 5.0. 51. 20. 91:9. 94. 41. 67. 4. 2.5. 120. 17. 98:2. 95. 48. 48. Determined by HPLC on a chiral stationary phase.. 圖六、當量數影響趨勢折線圖. (h).(%).(% ee). a. recovered acetate. 140 120 100 反應時間(h). 80. 產物212f (yield). 60. 產物212f (% ee). 40. 起始物38f (% ee). 20 0 20.0. 10.0. 5.0. 24. 2.5. (equiv).

(35) 溫度效應. 2-1-5. 溫度是影響動力學分割的重要因素之一，探討溫度對此光學分割反應的影響，結果如表五所示。和大多數動力學分割反應相同，溫度上升時，反應時間縮短，反之亦然；隨著反應速率的增快，動力學分割效果越不佳(表五，entries 1-3)，嘗試在理想溫度 0 ℃時加入分子篩(molecular sieve)，起始物鏡像選擇性則略微下降至 86% ee (表五，entry 4)，由於 0 ℃與 20 ℃的實驗結果差異不大，反應時間卻有明顯不同，故仍然以 0 ℃作為理想溫度，繼續最佳化條件的篩選。. 表五、溫度效應之探討. a. product. entry. T (℃). time (h). 1. 0 to rt. 2. recovered acetate. yield (%). d.r.a. (%ee)a. yield (%). (%ee)a. 3. 17. >99:1. 94. 52. 72. 0. 12. 25. 98:2. 93. 48. 91. 3. -20. 200. 24. 98:2. 94. 49. 92. 4. 0b. 14. 19. >99:1. 95. 38. 86. Determined by HPLC on a chiral stationary phase. b add 4Å MS. 25.

(36) 2-1-6. 濃度效應. 動力學分割是以外消旋起始物中的反應速率不同，將之分離，影響反應速率的因素除了催化劑和溫度外，濃度也是重要的因素之一，由當量數探討推論，「4甲基環己酮 200a 是液體，增加其當量數，只是稀釋起始物 38f 在反應中的濃度」，因此；將莫耳濃度減半至 0.05 M (表六，entry 1)，反應時間倍增(22 h)，產率 24%、鏡像選擇性 95% ee 及非鏡像異構物比例(99：1)皆保持良好的結果，但回收起始物鏡像選擇性下降至 70% ee，接著將莫耳濃度增加至 0.2 M (表六，entry 3)，得到產率 29%，鏡像選擇性 92% ee 及非鏡像異構物比例(98：2)，回收起始物鏡像選擇性上升至 94% ee，為了印證濃度與動力學分割的關連性，將莫耳濃度增加至 0.4 M 進行反應(表六，entry 4)，得到合理的反應時間(3 h)，但產率降低至 15%，回收之鏡像選擇性也下降至 72% ee，故最終以莫耳濃度 0.2 M 為最佳化條件。. 表六、濃度效應之探討. product. a. entry. Y. time (h). 1. 0.05. 2. recovered acetate. yield (%). d.r.a. (%ee)a. yield (%). (%ee)a. 22. 24. 99:1. 95. 49. 70. 0.1. 12. 25. 98:2. 93. 48. 91. 3. 0.2. 12. 29. 98:2. 92. 50. 94. 4. 0.4. 3. 15. >99:1. 95. 53. 72. Determined by HPLC on a chiral stationary phase.. 26.

(37) 2-1-7. 不同取代基之去對稱化/不對稱共軛加成/動力學分割反應. 經過系統性的條件篩選，此反應的最佳化條件為：以 1.0 當量外消旋硝基烯類化合物 38f 及 20.0 當量的 4-甲基環己酮 200a 為起始物，加入 20 mol%催化劑 211 與 20 mol%的(+)-樟腦酮菘酸，甲苯為溶劑，莫耳濃度 0.2 M，於 0 ℃下反應，得到產物 212f 之產率為 29%及鏡像選擇性 92% ee，非鏡像異構物比例 98：2。為了探討反應條件的泛適性，不同取代基的硝基烯類化合物 38a-l 及不同取代的非掌性環酮類 200a-d，期望依此反應條件，能得到良好的結果。由表七看出，取代基對此反應的規律性，當取代基為拉電子基時(表七，entries 2-5)，反應時間縮短，產物 212b-e 產率 18-27%不等，可得到高鏡像選擇性(92-96% ee)，非鏡像異構物比例約為 74：26 至>99：1，其回收起始物鏡像選擇性為 62-83% ee，合理推測是因強拉電子基，使起始物 38b-e 的親電性(electrophilicity)增加，反應活性增強，導致動力學分割效果不佳；值得注意的是苯環上二號位溴取代基 (表七，entry 1)，反應時間明顯增加許多，得到產物 212a 卻只有 9%，原因是催化劑與環酮化合物形成烯胺後，烯胺與硝基烯類化合物 38a 的反應性，因二號位溴原子的立體障礙，反應較慢，而三、四號位的溴取代基，因距離生成鍵結處較遠，故不影響產物生成。當取代基為推電子基時(表七，entries 7-10)，皆可得到高鏡像選擇性(91-95% ee)的產物 212g-j，及良好的動力學分割效果(96-98% ee)，推電子基使起始物 38g-j 的親電性減少，反應活性減弱，故動力學分割效果佳。嘗試以雜環取代基進行此反應，如：呋喃(furane)、噻吩(thiophene)，皆可得到產物並有高鏡像選擇性 96-97% ee，但回收起始物鏡像選擇性只有 60-64% ee (表七， entries 11-12)，當噻吩雜環取代基，回收的起始物呈立體組態反轉的現象(表七， entry 11)。. 27.

(38) 表七、去對稱化／動力學分割之不對稱合成反應的不同取代基. product entry. a. Ar. product time (h). a. yield (%). d.r.. recovered acetate a. (%ee) yield (%) (%ee). a. Sb. 1. 2-Br-C6H5. 212a. 42. 9. >99:1. 92. 39. 62. 45. 2. 3-Br-C6H5. 212b. 3. 23. >99:1. 92. 18. 62. 45. 3. 4-Br-C6H5. 212c. 4. 18. 82:18. 94. 37. 83. 84. 4. 4-Cl-C6H5. 212d. 3. 27. 74:26. 96. 30. 82. 54. 5. 4-F-C6H5. 212e. 3. 21. 81:19. 94. 42. 70. 68. 6. C6H5. 212f. 12. 29. 98:2. 92. 50. 94. 85. 7. 4-Me-C6H5. 212g. 10. 31. 99:1. 95. 50. 97. 165. 8. 4-OMe-C6H5. 212h. 12. 21. >99:1. 95. 32. 96. 154. 9. 3-OMe-C6H5. 212i. 15. 26. >99:1. 96. 38. 98. 226. 10. 2-OMe-C6H5. 212j. 69. 32. 99:1. 91. 50. 96. 83. 11. 2-thiophenyl. 212k. 9. 24. >99:1. 96. 41. 60 (S). 90. 12. furyl. 212l. 16.5. 16. 86:14. 97. 52. 64. 127. Determined by HPLC on a chiral stationary phase. b S = ln[(1-C)(1-ees)/ln[(1-C)(1+ees).. 28.

(39) 表八為不同取代基的非掌性環酮類 200a-d 與表七結果最佳的苯環三號位甲氧基 38b 反應(表八，entrise 1-3)，皆可得到良好的產率(33-36%)、高鏡像選擇性 (96% ee)及優異的動力學分割效果(96-97% ee)，唯獨 4-苯基環己酮 200d 雖生成產物(表八，entry 4)，但與硝基烯類化合物 38b 極性極為相近，嘗試不同分離條件，然皆無法分離。. 表八、去對稱化／動力學分割之不對稱合成反應的不同取代基酮類. product. Sb. R. 1. methyl. 212i. 15. 26. >99:1. 96. 38. 98. 226. 2. isopropyl. 212m. 13. 36. >99:1. 96. 32. 97. 207. 3. tert-butyl. 212n. 10. 33. 89:11. 96. 35. 96. 194. 4. phenyl. 212o. 20. --. --. --. --. --. ---. a. product time (h). recovered acetate. entry. a. yield (%) d.r.. a. (%ee) yield (%) (%ee). a. Determined by HPLC on a chiral stationary phase. b S = ln[(1-C)(1-ees)/ln[(1-C)(1+ees).. 29.

(40) 另外，嘗試將最佳化條件，放大五倍量反應，探討反應放大量效應(式十九)，以外消旋硝基烯類化合物 38i ((0.242 克, 0.75 mmol)和 4-甲基環己酮 200a (1.841mL, 15 mmol)為起始物，加入 20 mol%催化劑 211 與 20 mol%的(+)-樟腦酮菘酸，甲苯為溶劑，莫耳濃度 0.2 M，於 0 ℃環境下反應，得到產物 212i 之產率 23%，鏡像選擇性提升至 99% ee，回收物之產率 41%及鏡像選擇性為 97% ee，代表在放大量條件下，也能得到良好的產物選擇性及動力學分割效果。. 式十九、最佳化條件放大五倍量. 2-1-8. 絕對立體組態鑑定. 以噻吩雜環取代基，進行去對稱化與不對稱共軛加成/動力學分割反應，除了得到產物 212k 外，還得到第二次 Michael 加成反應合環的化合物 213 (式二十)，產率小於 5%。其結構經 X-ray 單晶解析鑑定後，確認其絕對立體化學組態，依此推測第二次 Michael 加成反應前的產物 212k 絕對立體化學組態，由於噻吩雜環取代基的回收的是(S)-form起始物，與其他取代基回收之(R)-form起始物不同，因此，以相同反應條件將 4-第三丁基環己酮(4-tert-butyl cyclohexanone)與苯環上四號位溴取代的硝基烯類化合物 38c，進行反應，反應一天後，同時得到化合物 30.

(41) 212p 及化合物 214，由於產物 214 順利結晶，經 X-ray 單晶繞射解析，確認其絕對立體化學組態，與化合物 213 相同。此確定了第二次 Michael 加成反應，進行合環的化合物非特例，且不影響合環前的立體化學組態。. 式二十、Michael 加成反應的合環化合物 213 及 214 之 X-ray ORTEP 圖. 31.

(42) 幸運的是，產物 212j 也得到了晶體，結構經 X-ray 單晶解析鑑定後，與化合物 213 及化合物 214 反推之立體化學組態相同，也得知了硝基與酯基的相對位置為反邊構形(圖七)。. 圖七、產物 212j 硝基與酯基為反邊構形之 X-ray ORTEP 圖. 回收之起始物經 HPLC 分析，得到的圖譜，與本實驗室發表的文獻比對(式二十一)，文獻中回收之苯環四號溴取代硝基烯丙醇 22c (Ar = 4-BrC6H4)為鏡像選擇性 96% ee，順利得到結晶，經 X-ray 單晶解析，確認其絕對立體化學組態為 (S)-form(圖八)。. 式二十一、硝基烯丙醇(S)-22. 32.

(43) OH EtO2C. NO2. Br (S)- 22c. 圖八、硝基烯丙醇(S)-22c 之 X-ray ORTEP 圖. 再將(S)-22c 結晶進行 acetylation 反應，得到苯環四號溴取代硝基烯類(S)-38c (式二十二)，雖然無法得到(S)-38c 晶體進行 X-ray 單晶解析，但該反應沒有涉及掌性中心的置換，透過 HPLC 分析(S)-38c 光譜(圖九)，與本研究回收得到起始物 HPLC 圖作比對，確認回收的起始物與之相反，是以(R)-38c 為主。. 式二十二、將苯環四號溴取代硝基烯丙醇 22c 反應得到硝基烯類(S)-38c. 33.

(44) 圖九、(S)-38c 及(R)-38c 之 HPLC 圖. [Chiralel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 5/95, 0.5 mL/min]. [Chiralel OD-H, i-Propanol/Hexanes = 5/95, 0.5 mL/min] 34.

(45) 2-1-9. 反應機構之探討. 此不對稱共軛加成-脫去及 Michael 加成反應，推測的反應機構如式二十三。有機催化劑 211 與環己酮類化合物 200 反應，形成烯胺分子，烯胺分子攻擊硝基烯類化合物 38，經由 SN2’的共軛加成-脫去反應，生成亞胺離子(iminium ion)，水解後，得到去對稱化的環己酮衍生化合物 212，由於催化劑 211 提供立體障礙，烯胺分子和(R)- 38 反應後，可將其分離，達到動力學分割的效果。. 式二十三、推測不對稱共軛加成-脫去／Michael 加成反應之反應機構. 35.

(46) 而 X-ray 單晶繞射解析的化合物則是有機催化劑 211，後續活化環己酮衍生化合物形成烯胺分子，經由分子內第二次的加成／水解反應，合成雙六員環分子，形成 bicyclo [3.3.1] skeletons 的產物 215。. 2-2. 結論本論文結合去對稱化、動力學分割及不對稱合成的研究，以 1.0 當量硝基烯. 類化合物 38 及 20.0 當量的 4-環己酮類 200 為起始物，加入 20 mol%的有機催化劑 211 與 20 mol%的(+)-樟腦酮菘酸，以甲苯為溶劑，莫耳濃度 0.2 M 的條件，於 0 ℃的環境下，得到具三個掌性中心環己酮類衍生化合物 212，得到高達 36% 之產率及鏡像選擇性 91-97% ee；經動力學分割回收之(R)-38 產率為 18-52%，其鏡像選擇性 60-98% ee，S factor 最高可達 226，這是以碳原子作為親核性試劑，同時進行動力學分割與去對稱化的例子，而得到的 bicyclo [3.3.1] skeletons 的產物，經文獻資料被視為具有生物活性分子的架構，相關研究值得繼續進行探討。. 36.

(47) 使用本實驗室今年開發的有機催化劑 216，以 1.0 當量硝基烯類化合物 38f 及 20.0 當量的 4-甲基環己酮類 200a 為起始物，加入 100 mol%的 4-甲氧基苯甲酸，在 0 ℃的無溶劑環境下，反應六天，經標準品測得起始物 38f 皆消耗完畢，得到 bicyclo [3.3.1] skeletons 的環己酮類衍生化合物 217，具七個掌性中心，為去對稱化與連鎖反應的例子，本實驗室將會繼續進行探討反應的最佳化條件。. 37.

(48) 38.

(49) 第三章實驗步驟及光譜數據 3-1 分析儀器及基本實驗操作 1. 核磁共振儀（NMR）：以 Bruker Avance 型（400 MHz）核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿（CDCl3）。化學位移（δ, chemical shift）以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷（tetramethylsilane，簡稱 TMS）為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式（splitting pattern）之定義如下：s，單重峰（singlet）；d，雙重峰（doublet）；t，三重峰（triplet）； q，四重峰（quartet）；m，多重峰（multiplet）。偶合常數（coupling constant）以 J 表示，單位為 Hz。光譜數據之記錄依序是：化學位移（分裂形式，偶合常數，氫數）。13C-NMR 光譜是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 質譜（Mass Spectrometry，簡稱 MS）：使用 Finnigan TSQ-700 型質譜儀為測定儀器。係委託科技部台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。高解析質譜（High Resolution Mass Spectrometry，簡稱 HRMS）：委託中央研究院化學研究所質譜服務中心（EI、ESI 和 FAB）代為測定。 3. X 光單晶繞射：使用 Enraf nonius CAD-4 或 Nonius FR-590 型儀器為測定儀器。係委託科技部台灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 4. 分析用之薄層色層分析片（Thin Layer Chromatography，簡稱 TLC）：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，展開後以紫外燈（254 nm）檢視。 5. 管柱色層分析（Column Chromatography）：使用 Merck Silica gel F60，230-400 mesh ATSM 為填充物，用加壓快速層析（flash column chromatography）依 Still 的操作方法來分離。沖堤液（eluent）若是兩種溶劑系統，是以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。（J. Org. Chem. 1978, 43, 2923.） 6. 所有反應物和溶劑均為試藥級、分析級或高效能液相層析級，純化方式依 Perrin, D. D.; Armarego, W. L. F.及 Perrin, D. R.所著 Purification of Laboratory 39.

(50) Chemicals 的方法處理。乙腈、二氯甲烷、四氫呋喃（THF）、甲苯與乙醚均經過溶劑純化系統乾燥及純化（active alumina column）。 7. 減壓式迴旋濃縮儀：使用 Büchi Rotavapor R-114 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式幫浦。 8. 低溫反應控制裝置：使用 NES-LAB Cryobath CB-80 型低溫控制裝置與 UR-8500/5000 超低溫反應器，並以工業級異丙醇（IPA）為冷劑。 9. 旋光儀：使用 Japan JASCO P-1010 型 Digital polarimeter 自動旋光光度計。 10. 高效能液相層析儀（HPLC）：使用 JASCO PU-1580 與 PU-2890 型高壓幫浦以及 JASCO 870-UV 型紫外/可見光檢測器。 11. 紅外線光譜儀（IR Spectroscopy）：使用 Perkin Elmer FTIR 型紅外線光譜儀為測定儀器。 12. 熔點：使用 MEL-TEMP II 型為測定熔點儀器。. 40.

(51) 3-2 一般實驗步驟 3-2-1 外消旋硝基烯類化合物 38 的製備取β-硝基苯乙烯(3.35 毫莫耳)於 100 mL 圓底瓶，加入 3 ml 三氯甲烷，再加入 50%溶於甲苯的乙醛酯(16.65 毫莫耳)，和咪唑(3.53 毫莫耳)，於室溫下攪拌 4 小時後，加水終止反應。混合物以二氯甲烷萃取 3 次，再以飽和食鹽水洗有機層，用無水硫酸鎂除水、過濾。粗產物以管柱層析純化，沖堤液為正己烷：乙酸乙酯 = 4：1，得到硝基烯丙醇 22 (80%)。取硝基烯丙醇 22 (2.67 毫莫耳)置於 100 ml 圓底瓶中，以 6 ml 二氯甲烷為溶劑，在 0 ℃下加入乙醯氯(5.34 毫莫耳)，接著緩慢加入吡啶(5.34 毫莫耳)。回到室溫攪拌 1 小時，加水終止反應，以二氯甲烷萃取 3 次，再以飽和食鹽水洗有機層，用無水硫酸鎂除水、過濾。粗產物以管柱層析純化，沖堤液為正己烷：乙酸乙酯 = 5：1，得到硝基烯類化合物 38 (88%)。. 3-2-2 去對稱化/不對稱共軛加成/動力學分割反應之實驗步驟將 4-環己酮類 200a-d (20.0 毫莫耳)、樟腦架構衍生之有機催化劑 211 (0.03 毫莫耳)與(+)-樟腦酮菘酸(0.03 毫莫耳)，加入甲苯(0.75 毫升)，於 0 ℃下攪拌 15 分鐘後，加入硝基烯類化合物 38a-l (0.15 毫莫耳)，反應 3-69 小時。以 TLC 與 1. H NMR 偵測反應，待反應轉化率約 50%時中止反應，經減壓濃縮至乾，以管柱. 層析分離純化，沖提液為正己烷：乙酸乙酯 = 15：1，得到黃色油狀產物 212a-o。. 41.

(52) 3-3 產物光譜數據 Compound 212a 92% ee, [α]25D -85.9 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.58 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.32-4.26 (q, 2H), 3.85 (dt, J = 11.6, 5.9 Hz, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 1H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.56-1.49 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 211.9, 164.1, 161.2, 134.8, 133.7, 130.3, 129.4, 128.0, 126.4, 123.0, 62.0, 49.0, 43.1, 38.5, 37.2, 33.8, 26.5, 19.9, 14.1; IR (CH2Cl2) ν 2954, 2924, 2849, 1724, 1540, 1468, 1372, 1340, 1204, 1024, 857, 753 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C19H22BrNO5Na 446.0583; found 446.0574; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 15.9 min, tR (major) = 36.0 (min).. 42.

(53) Recovery 38a For recovery acetate (38a): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38a. Isolated yield: 39%. The enantiomeric excess (62% ee) was determined by HPLC with. AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 17.7 min, tR (major) = 20.5 (min).. 43.

(54) Compound 212b 92% ee, [α]25D -29.3 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.59 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, 7.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.36-4.30 (q, 2H), 3.84 (td, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.2, 164.5, 163.6, 139.1, 132.4, 131.0, 130.4, 127.7, 122.8, 121.6, 62.0, 47.7, 42.7, 38.5, 38.1, 33.7, 26.8, 18.7, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2954, 2924, 2870, 2857, 1720, 1539, 1474, 1201 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ calcd. for C19H22BrNO5 423.0679; found 423.0681; HPLC conditions: AD-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 6.2 min, tR (major) = 6.7 (min).. 44.

(55) Recovery 38b For recovery acetate (38b): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38b. Isolated yield: 18%.. The. enantiomeric excess (62% ee) was determined by HPLC with OD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 25.0 min, tR (major) = 28.6 (min).. 45.

(56) Compound 212c 94% ee, [α]25D +13.7 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.44 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.37 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.35-4.29 (q, 2H), 3.82 (td, J = 11.2, 5.7 Hz,1H), 2.60-2.46 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.14-2.01 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.80-1.61 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.3, 164.5, 163.9, 135.9, 132.0, 131.0, 121.9, 121.4, 62.0, 47.7, 42.5, 38.5, 38.1, 33.8, 26.8, 18.7, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2924, 1720, 1536, 1488, 1342, 1202, 1129, 831 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C19H22BrNO5Na 446.0569; found 446.0574; HPLC conditions: AD-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 6.6 min, tR (major) = 7.1 (min).. 46.

(57) Recovery 38c For recovery acetate (38c): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38c. Isolated yield: 37%. The enantiomeric excess (83% ee) was determined by HPLC with OD-H column, and following the condition: 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 18.0 min, tR (major) = 20.1 (min).. 47.

(58) Compound 212d 96% ee, [α]25D +31.8 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.36-4.28 (q, 2H), 3.83 (td, J = 11.2, 5.7 Hz,1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.3, 164.5, 164.0, 135.3, 133.8, 130.6, 129.1, 121.3, 62.0, 47.8, 42.5, 38.5, 38.1, 33.8, 26.8, 18.7, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2954, 2928, 2866, 1720, 1540, 1492, 1341, 1201, 1095 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C19H22ClNO5Na 402.1080; found 402.1079; HPLC conditions: OD-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 7.2 min, tR (minor) = 21.4 (min).. 48.

(59) Recovery 38d For recovery acetate (38d): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38d. Isolated yield: 30%. The enantiomeric excess (82% ee) was determined by HPLC with. OD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 17.2 min, tR (major) = 19.0 (min).. 49.

(60) Compound 212e 94% ee, [α]25D -9.7 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.41 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.41 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.35-4.29 (q, 2H), 3.83 (td, J = 11.2, 5.8 Hz,1H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.4, 164.5, 164.2, 130.9, 130.8, 121.1, 115.9, 115.7, 61.9, 47.9, 42.3, 38.5, 38.1, 33.1, 26.8, 18.8, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2924, 2853, 1720, 1660, 1535, 1509, 1344, 1202, 1161, 839 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C19H22FNO5Na 386.1381; found 386.1374; HPLC conditions: OJ-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 7.5 min, tR (major) = 9.3 (min).. 50.

(61) Recovery 38e For recovery acetate (38e): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38e. Isolated yield: 42%. The enantiomeric excess (70% ee) was determined by HPLC with. AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 21.2 min, tR (minor) = 24.4 (min).. 51.

(62) Compound 212f 92% ee, [α]25D +4.1 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42-7.39 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 5.44 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.35-4.29 (q, 2H), 3.89 (td, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 2.57-2.48 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 1H), 2.00-1.91 (m, 1H), 1.76-1.62 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.7, 164.6, 164.4, 136.7, 129.2, 128.9, 127.8, 121.0, 61.9, 47.9, 43.0, 38.5, 38.2, 33.9, 26.8, 18.8, 14.1; IR (CHCl3) ν 2954, 2930, 2857, 1720, 1535, 1456, 1341, 1201, 858, 701, 416 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C19H23NO5Na 368.1472; found 368.1468; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 7.7 min, tR (major) = 13.6 (min).. 52.

(63) Recovery 38f For recovery acetate (38f): Spectroscopic data are in agreement with. racemic. substrate. 38f.. Isolated. yield:. 50%.. The. enantiomeric excess (94% ee) was determined by HPLC with AD-H column, and following the condition: 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 20.2 min, tR (minor) = 23.1 (min).. 53.

(64) Compound 212g 95% ee, [α]25D +40.3 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.40 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.35-4.29 (q, 2H), 3.86 (td, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 2.55-2.46 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.8, 164.6, 137.6, 133.5, 129.6, 129.0, 120.7, 61.8, 47.9, 42.6, 38.5, 38.2, 34.0, 26.8, 21.0, 18.9, 14.1; IR (CH2Cl2) ν 2954, 2924, 2853, 1718, 1541, 1340, 1201, 1024 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C20H25NO5Na 382.1624; found 382.1625.; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 8.4 min, tR (major) = 18.3 (min).. 54.

(65) Recovery 38g For recovery acetate (38g): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38g. Isolated yield: 50%. The enantiomeric excess (97% ee) was determined by HPLC with. AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 18.1 min, tR (minor) = 21.1 (min).. 55.

(66) Compound 212h 95% ee, [α]25D +61.7 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86-6.83 (m, 3H), 5.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.54-2.46 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.75-1.61 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.8, 164.6, 159.1, 130.2, 128.4, 120.6, 114.2, 61.8, 55.2, 48.0, 42.2, 38.4, 38.2, 33.9, 26.8, 18.9, 14.1; IR (CHCl3) ν 2958, 2919, 2853, 1719, 1608, 1538, 1511, 1463, 1253, 1200, 1178, 1033, 860, 832, 773, 422 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C20H25NO6Na 398.1588; found 398.1574; HPLC conditions: AD-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 18.0 min, tR (major) = 20.1 (min).. 56.

(67) Recovery 38h For recovery acetate (38h): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38h. Isolated yield: 32%. The enantiomeric excess (96% ee) was determined by HPLC with. AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 17.4 min, tR (minor) = 19.9 (min).. 57.

(68) Compound 212i 96% ee, [α]25D +15.2 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.22 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.2, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.34-4.28 (q, 2H), 3.86 (td, J = 11.2, 5.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.76-1.61 (m, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.6, 164.6, 164.2, 159.9, 138.2, 129.8, 121.4, 121.0, 115.0, 113.1, 61.8, 55.2, 47.9, 43.0, 38.5, 38.2, 33.9, 26.8, 18.9, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2958, 2927, 2857, 1722, 1600, 1538, 1491, 1456, 1372, 1344, 1261, 1202, 1048, 772, 700 cm-1; HRMS (EI) m/z: [M]+ calcd. for C20H25NO6 375.1688; found 375.1682; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 13.0 min, tR (major) = 19.3 (min).. 58.

(69) Recovery 38i For recovery acetate (38i): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38i. Isolated yield: 38%.. The. enantiomeric excess (98% ee) was determined by HPLC with AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 26.7 min, tR (minor) = 29.9 (min).. 59.

(70) Compound 212j 91% ee, [α]25D +12.0 (c 1.00, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.38 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.83(m, 2H), 5.63 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.38-4.24 (q, 2H), 3.88 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.75-1.70 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 213.1, 164.2, 162.2, 158.1, 129.6, 128.9, 123.5, 121.9, 120.9, 110.7, 61.6, 55.1, 47.4, 38.7, 37.6, 37.5, 34.1, 26.6, 19.9, 14.1; IR (CHCl3) ν 2954, 2922, 2848, 1726, 1583, 1491, 1462, 1340, 1247, 1201, 1028, 758, 442, 414, 406 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C20H25NO6Na 398.1577; found 398.1574; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 10/90, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 10.4 min, tR (major) = 24.5 (min).. 60.

(71) Recovery 38j For recovery acetate (38j): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38j. Isolated yield: 50%. The enantiomeric excess (96% ee) was determined by HPLC with AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 25.5 min, tR (minor) = 35.8 (min).. 61.

(72) Compound 212k 96% ee, [α]25D -12.0 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.72 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35-4.29 (q, 2H), 3.77 (td, J = 10.8, 5.6 Hz,1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.69-1.61(m, 1H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.1, 164.3, 163.4, 139.3, 127.8, 126.7, 125.7, 121.0, 61.9, 49.8, 38.8, 38.5, 37.9, 33.7, 26.8, 18.5, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2954, 2925, 2857, 2870, 1720, 1537, 1457, 1372, 1343, 1201, 1129, 1032, 860, 772, 703 cm-1; HRMS (APCI) m/z: [M+H]+ calcd. for C17H22NO5S 352.1226; found 352.1213; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 9.6 min, tR (major) = 12.6 (min).. 62.

(73) Recovery 38k For recovery acetate (38k): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38k. Isolated yield: 41%. The enantiomeric excess (60% ee) was determined by HPLC with AS-H column, and following the condition: 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 39.1 min, tR (major) = 41.1 (min).. 63.

(74) Compound 212l 97% ee (major), [α]25D -16.5 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34-7.32 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.33-6.31 (m, 1H), 6.29 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.34-4.28(q, 2H), 3.80 (td, J = 10.9, 5.9 Hz,1H), 2.54-2.45 (m, 1H), 2.37-2.29 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.79-1.65 (m, 3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 211.9, 164.2, 161.7, 150.2, 142.2, 121.5, 110.7, 108.9, 61.9, 48.1, 38.5, 38.0, 37.7, 33.7, 26.9, 18.7, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2921, 2859, 1722, 1540, 1464, 1200, 744 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C17H21NO6Na 358.1269; found 358.1261; HPLC conditions: OD-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 8.5 min, tR (major) = 12.3 (min).. 64.

(75) Recovery 38l For recovery acetate (38l): Spectroscopic data are in agreement with racemic substrate 38l. Isolated yield: 52%. The enantiomeric excess (64% ee) was determined by HPLC with AD-H column, and following the condition: 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 33.8 min, tR (minor) = 41.0 (min).. 65.

(76) Compound 212m 96% ee, [α]25D -8.0 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.25-7.20 (m, 1H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 5.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.34-4.28 (q, 2H), 3.83-3.76 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.38-2.30 (m, 1H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.56-1.47 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 212.8, 164.6, 164.2, 159.9, 138.3, 129.8, 121.5, 121.0, 115.0, 113.3, 61.8, 55.2, 48.5, 43.3, 38.9, 38.5, 33.7, 29.2, 28.8, 20.6, 20.3, 14.1; IR (CH2Cl2) ν 2958, 2924, 2870, 2365, 1718, 1541, 1262, 1201, 1048 cm-1; HRMS (APCI) m/z: [M+H]+ calcd. for C22H29NO6Na 404.2070; found 404.2068; HPLC conditions: AS-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 10.1 min, tR (major) = 28.5 (min).. 66.

(77) Recovery 38i For recovery acetate (38i): Spectroscopic data are in agreement with. racemic. substrate. 38i.. Isolated. yield:. 32%.. The. enantiomeric excess (97% ee) was determined by HPLC with AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 22.5 min, tR (minor) = 24.5 (min).. 67.

(78) Compound 212n 96% ee, [α]25D +34.6 (c 1.00, CH2Cl2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26-7.21 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.80(m, 1H), 5.59 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.35-4.29 (q, 2H), 3.81-3.73 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31-1.27 (m, 1H), 0.76 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm) 213.6, 164.5, 163.7, 159.9, 137.4, 129.6, 121.8, 121.6, 115.2, 113.3, 61.9, 55.2, 48.7, 42.8, 41.5, 39.0, 32.5, 29.2, 27.1, 25.5, 14.0; IR (CH2Cl2) ν 2962, 2866, 1722, 1601, 1542, 1490, 1370, 1204, 1048 cm-1; HRMS (ESI) m/z: [M+Na]+ calcd. for C23H31NO6Na 440.2047; found 440.2044; HPLC conditions: AD-H column, 2-propanol/hexanes = 5/95, flow rate = 1.0 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (minor) = 8.3 min, tR (major) = 9.2 (min).. 68.

(79) Recovery 38i For recovery acetate (38i): Spectroscopic data are in agreement with. racemic. substrate. 38i.. Isolated. yield:. 35%.. The. enantiomeric excess (96% ee) was determined by HPLC with AD-H. column,. and. following. the. condition:. 2-propanol/n-hexane = 5/95, flow rate = 0.5 ml/min,  = 254 nm, retention time: tR (major) = 22.6 min, tR (minor) = 24.7 (min).. 69.

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(84) 74.

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