有機催化α,β-不飽和醛及2-羥基苯甲醛苯腙製備四取代1,3,4,5-吡唑化合物

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(1)國立臺灣師範大學化學系碩士論文 Department of Chemistry. National Taiwan Normal University Master’s Thesis. 有機催化 α,β-不飽和醛及 2-羥基苯甲醛苯腙製備四取代 1,3,4,5-吡唑化合物 Organocatalytic Synthesis of 1,3,4,5-Tetrasubstituted Pyrazole from α,β-Unsaturated Aldehyde and 2-Hydroxybenzaldehyde Phenylhydrazone. 杜懿珊 Duh, Yih-Shan. 指導教授：陳焜銘博士中華民國 109 年 7 月 July 2020.

(2) 簡歷作者: 杜懿珊生日: 民國 84 年 11 月 11 日籍貫: 新北市學經歷: 民國 103 年新北市立板橋高級中學畢業民國 107 年國立中興大學化學系畢業民國 109 年國立臺灣師範大學化學系研究所畢業.

(3) 謝辭時光飛逝，轉眼間兩年過去了。回想當初進來研究所時，閱讀文獻是一件困難的事情，感謝陳焜銘老師的指導，使我愈來愈了解化學的語言及表達。在實驗操作方面，感謝學長姐們的幫忙，讓我得以獨立完成實驗。在這兩年中，讓我感到最艱難的時刻莫過於完成論文的每個過程。我要謝謝昱捷、士賢和芷羚的陪伴，也感謝琬澐學姐、祐松學長、修丞學長、育丞學長及健菱學姐在過程中給予協助，沒有你們就沒有現在的我。透過與大家個性及想法上的磨合，我更加清楚自己的能耐，當終於完成論文的那一刻，心裡感到無比的感謝與輕鬆。對於在師大發生過的所有快樂與悲傷，我希望自己只將快樂帶走，在往後回想之時，願自己依舊充滿感謝。謝謝實驗室的大家這兩年的陪伴；另外，更感謝陳焜銘老師，因為老師讓我了解到何謂化學及何謂研究。希望我可以帶著這份禮物，適應往後所要面對的未知世界。. i.

(4) 摘要本題目為利用有機催化反應，合成四取代 1,3,4,5-吡唑化合物。在此反應中，以 20 mol% DL-脯胺酸為催化劑，進行巴豆醛及苯腙之 [3+2]-環加成反應，芳香化後得到產物吡唑，產率 30-51%。DL-脯胺酸首先活化巴豆醛，生成亞胺離子中間體，與苯腙進行 [3+2]-環化反應，芳香化後，便得到四取代吡唑化合物。. O O. X + H. N OH. DL-proline. H N. (20 mol%) R. H X N. CHCl3 (0.1 M), rt. N Ar. OH 11 examples 30-51%. ii.

(5) Abstract An organocatalytic synthesis of 1,3,4,5-tetrasubstituted pyrazole was described. In this study, 20 mol% DL-proline catalyzed the [3+2] cycloaddition of crotonaldehyde with phenylhydrazone followed by aromatization, leading to the pyrazole formation in moderate yield (30-51%). DL-proline activated crotonaldehyde by in situ generation of imium ion intermediate, so that the [3+2] cyclization with phenylhydrazone and aromatization could proceed.. O O. X + H. N OH. DL-proline. H N. (20 mol%) R. H X N. CHCl3 (0.1 M), rt. N Ar. OH 11 examples 30-51%. iii.

(6) 目錄一、前言 ................................................................................................. 1 1-1. 緒論 ................................................................................................ 1. 1-2. 有機催化 ........................................................................................ 2 1-2-1. 1-3. 吡咯啶衍生物催化醛酮化合物 ........................................... 2. 吡唑的應用與合成 ......................................................................... 7 1-3-1. 吡唑於藥物上之應用 .......................................................... 7. 1-3-2. 1,3-雙羰基化合物與聯胺之環化反應 ................................. 7. 1-3-3. 炔酮與聯胺之環化反應....................................................... 9. 1-3-4. 烯酮與聯胺之環化反應..................................................... 11. 1-3-5 重氮化合物與酮之環化反應 ............................................... 13. 1-4. 1-3-6. 腈亞胺與烯類之環化反應................................................. 13. 1-3-7. 腙與硝基乙烯之環化反應................................................. 14. 1-3-8. 吡喃酮與聯胺之環化反應................................................. 15. 1-3-9. 呋喃酮與聯胺之環化反應................................................. 17. 1-3-10. 吡啶酮與聯胺之環化反應 ............................................... 17. 1-3-11. 咪唑啶二酮與苯腙之環化反應 ....................................... 18. 研究動機 ...................................................................................... 18. 二、實驗結果與討論 .......................................................................... 19 2-1 實驗結果. .......................................................................... 19. 2-1-1. 溶劑篩選............................................................................ 19. 2-1-2. 催化劑篩選 ........................................................................ 20. 2-1-3. 添加劑效應 ........................................................................ 21 iv.

(7) 2-1-4. 取代基效應 ...................................................................... 22. 2-2. 產物吡唑之結構解析 ................................................................. 24. 2-3. 反應機構探討 ............................................................................. 26. 2-4. 結論 ............................................................................................ 27. 三、實驗部分 ...................................................................................... 29 3-1. 分析儀器及基本實驗操作 .......................................................... 29. 3-2. 實驗步驟 ..................................................................................... 30. 3-3. 3-2-1. 製備起始物 2-羰基苯甲醛苯腙之步驟 ........................... 30. 3-2-2. [3+2]-環加成反應製備四取代吡唑之步驟 ...................... 30. 光譜數據 ..................................................................................... 30. 參考文獻 .............................................................................................. 39. 附錄一. 1. H-NMR、13C-NMR 光譜圖 ............................................... 41. 附錄二. X-ray 結構解析與數據 ........................................................ 87. v.

(8) 一、前言 1-1 緒論有機化合物為有機體主要組成分子，以碳氫原子組成，除了含有碳和氫元素外，亦可以含有氧、氮、硫、磷及鹵素等元素。這些化合物因為具不同的官能基，有著不同性質，是構成天然物及藥物分子之主要成份。天然物及藥物分子含有環結構，而環狀化合物 (cyclic compound) 可分為：脂環族化合物 (alicyclic compound)、芳香烴 (aromatic hydrocarbon)、雜環化合物 (hetrocyclic compound) 及大環化合物 (macrocycle) 等分子。因此，發展合成碳環或雜環的反應，是化學家努力的方向。反應的活化能 (activation energy) 愈低，則反應速率愈快。在反應中添加催化劑就是降低活化能的方式，故催化劑在化學反應扮演重要的角色。在有機化學中，反應的發生由親核劑 (nucleophile) 與親電子劑 (electrophile) 反應；而催化劑 (catalyst) 的參與可以提升親核劑的最高占據分子軌域 (highest occupied molecular orbital，HOMO) 能階，或是降低親電子劑的最低未占分子軌域 (lowest unoccupied molecular orbital，LUMO) 能階，降低反應的活化能，增加化學反應速率。親核劑對親電子劑進行攻擊後，會生成新的鍵結 (bond)。若一個反應可以生成兩個或以上的鍵結，甚至進行環化反應 (cyclization)，對化學家而言是值得探究的題目。. 1.

(9) 1-2 有機催化有機催化 (organocatalysis) 大致可分為：路易士酸 (Lewis acid) 催化、布忍斯特酸 (Brønsted acid) 催化、氫鍵 (hydrogen bond) 催化、路易士鹼 (Lewis base) 催化及布忍斯特鹼 (Brønsted base) 催化等模式。. 1-2-1. 吡咯啶衍生物催化醛酮化合物. 醛酮化合物由於有羰基 (carbonyl group)，故其在化學時常扮演親電子劑的角色。若欲增加其親電子性 (electrophilicity)，或甚至轉換其成為親核劑，則可以透過吡咯啶 (pyrrolidine) 催化的方式。吡咯啶為二級胺 (secondary amine)雜環，可與醛酮化合物的羰基進行縮合反應 (condensation)，得到更具親電子性的亞胺離子 (iminium ion) 結構，或是具親核性 (nucleophilicity) 的烯胺 (enamine) 結構。著名的 Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiecher 反應於 1974 年被發表 1，此反應為有機催化羰基化合物的首例。如式一所示，在 L-脯胺酸 (L-proline) 1 的催化下，以二甲基甲醯胺 (dimethylformamide，DMF) 作為溶劑，使三酮 (triketone) 2 進行不對稱分子內 1,2-加成反應 (asymmetric intramolecular 1,2-addition)，建構六圓環分子，得到二酮 (diketone) 化合物 3，產率 99%，鏡像選擇性 (enantioselectivity) 93% ee。在此反應中，吡咯啶藉由與較自由的酮 (ketone) 官能基進行縮合反應 (condensation)，得到具親核性的烯胺中間體，進而對分子內的羰基進行加成反應，最後脫去催化劑，得到雙環雙酮產物分子 3。. 式一、L-脯胺酸催化分子內不對稱 1,2-加成反應 2.

(10) 2000 年，List 和 Barbas 教授利用 L-脯胺酸 1 催化丙酮 (acetone) 4 及 4-硝基苯甲醛 (4-nitrobenzaldehyde) 5 的不對稱 1,2-加成反應，得到 β-羥基酮 (β-hydroxyketone) 6，產率 68%，鏡像選擇性 76% ee，如式二所示 2。以二甲基亞碸 (dimethyl sulfoxide，DMSO) :丙酮為 4 : 1 的比例作為溶劑，L-脯胺酸 1 首先與丙酮 4 作用，進行縮合反應，得到烯胺中間體，再與 4-硝基苯甲醛 5 進行不對稱加成反應，脫去催化劑得到 β-羥基酮 6。. 式二、L-脯胺酸催化分子間不對稱 1,2-加成反應. 同年，Notz 和 List 教授使用二甲基亞碸作為溶劑，以 L-脯胺酸 1 催化 α-羥基酮 (α-hydroxyketone) 7 及環己基甲醛 (cyclohexanecarboxaldehyde) 8，進行反式鄰二醇 (anti-diol) 9 的合成 3，如式三所示。在此反應中，L-脯胺酸 1 先與 α羥基酮 7 進行縮合反應，得到烯胺中間體後，再對環己基甲醛 8 進行不對稱 1,2加成反應，得到鄰二醇結構，最後脫去催化劑，得到鄰二醇化合物 8。此反應的產率 60%，並且具有高度非鏡像選擇性 (diastereoselectivity) (>20:1 dr) 及鏡像選擇性 (>99% ee)。另外，作者所認為的反應特點包括：(1) 首次使用小分子進行不對稱催化反式鄰二醇的合成 (2) 不需將 α-羥基酮 7 進行羥基保護 (protection) 即可進行反應。. 3.

(11) 式三、L-脯胺酸催化分子間不對稱 1,2-加成反應製備鄰二醇. 2002 年，MacMillan 教授使用二甲基甲醯胺為溶劑，以 L-脯胺酸 1 作為催化劑，首次實現不同醛類 (aldehyde) 的交叉反應 (cross-coupling)，克服醛類的自身縮合 (self-condensation) 問題，如式四所示 4。首先 L-脯胺酸與正己醛 (hexanal) 10 進行縮合反應，得到烯胺中間體，再與 2-甲基丙醛 (2-methylpropanal) 11 進行不對稱 1,2-加成反應，得到 β-羥基酮 (β-hydroxyaldehyde) 12。此反應的產率80%，且具高度鏡像選擇性 (98% ee)。. 式四、L-脯胺酸催化分子間不對稱 1,2-加成反應製備 β-羥基酮. 2005 年，Jørgensen 教授以甲苯 (toluene) 作為溶劑，使用 L-脯胺酸衍生之矽醚 (silyl ether) 13 及苯甲酸 (benzoic acid) 作為催化劑，與 α,β-不飽和醛 (α,β-unsaturated aldehyde) 14 進行縮合反應，得到具親電性的亞胺離子後，硫醇 (thiol) 15 再對其進行不對稱 1,4-加成反應 (asymmetric 1,4-addition)，脫去催化劑後，得到醛類 16，最後以硼氫化鈉 (sodium borohydride) 進行還原反應 (reductive reaction)，得到醇 17，如式五所示 5。此反應產率 73-87%，且具高度鏡像選擇性 4.

(12) (89-97% ee)。. 式五、L-脯胺酸衍生之矽醚催化分子間不對稱 1,4-加成反應. 2006 年，Raabe 教授使用飽和醛 (saturated aldehyde) 18、α,β-不飽和醛 (α,β-unsaturated aldehyde) 19 以及硝基乙烯 (nitroolefin) 20 作為起始物，在甲苯為溶劑的條件下，分別以 D-脯胺酸及 L-脯胺酸衍生之矽醚 21 及 22 催化一鍋化連鎖反應 (one-pot cascade reaction)，得到兩個互為鏡像異構物 (enantiomeric isomer) 的環己烯 (cyclohexene) 23 及 24 產物，如式六所示 6。首先催化劑 21 或 22 與飽和醛 18 進行縮合反應，得到具親核性的烯胺，之後對硝基乙烯 20 進行不對稱 1,4-加成；另一方面，催化劑 21 或 22 與 α,β-不飽和醛 19 進行縮合反應，得到具親電性的 α,β-不飽和亞胺離子。由於硝基的 α-氫酸性 (acidity) 較強，故硝基的 α-碳與 α,β-不飽和亞胺離子反應，進行不對稱 1,4-加成，得到烯胺，再與醛進行分子內不對稱 1,2-加成反應，最後，脫去催化劑及水分子，得到環己烯 23 及 24。此反應產率 25-58%，非鏡像選擇性 68:32 - 99:1 dr 及具高度鏡像選擇性 (>99% ee)。. 5.

(13) 式六、D-脯胺酸及 L-脯胺酸衍生之矽醚催化不對稱連鎖反應. 2007 年，Córdova 教授使用苯甲醛 (benzaldehyde) 衍生物 25 和 α,β-不飽和醛酮 26 及 27 作為起始物，以吡咯啶及苯甲酸當作催化劑，進行 [4+2]-環化反應，得到合環產物 28 及 29，如式七所示 7。在吡咯啶及苯甲酸的催化下，首先得到 α,β不飽和亞胺離子，再與苯甲醛衍生物 25 進行 1,4-加成反應，得到烯胺中間體，進而對苯甲醛進行 1,2-加成，脫水去催化劑後，得到合環產物 28 及 29，產率 34-91%。. 式七、吡咯啶催化分子間 [4+2]-環化反應. 6.

(14) 1-3. 吡唑的應用與合成. 1-3-1 吡唑於藥物上之應用吡唑 (pyrazole) 是含 1,2-雙氮的芳香五圓雜環，其衍生物的生物活性在藥物化學上有廣泛的應用。例如，圖一的八種吡唑化合物分別具有不同的藥性。圖一所示的塞來昔布 (Celecoxib) 30、氯那唑酸 (Lonazolac) 31、Mepirizole 32 皆具有抗發炎的效果，而 CDPPB 33、利莫那班 (Rimonabant) 34、地非那唑 (Difenamizole) 35、苯達唑 (Betazole) 36 及非唑拉明 (Fezolamine) 37 各自具有抗精神錯亂、抑制肥胖、止痛、氫氣受體促進及抗抑鬱的藥效。. 圖一、含有吡唑結構的藥物. 1-3-2. 1,3-雙羰基化合物與聯胺之環化反應 1883 年，Knorr 首次合成出吡唑。其使用 1,3-雙酮 (1,3-diketone) 38 及聯胺. (hydrazine) 39 作為起始物，進行環化縮合反應 (cyclocondensation)，得到兩個區域選擇異構物 (regioisomers) 的四取代 1,3,4,5-吡唑 40 及 41，如式八所示 8。首 7.

(15) 先，聯胺 39 之 NH2 會與其中一個羥基進行縮合反應，得到亞胺中間體，之後 NHAr 再與另一羥基進行 1,2-加成反應，得到半胺縮醛 (hemiaminal) 中間體。最後由於 1,3-雙酮的 α-氫較酸，故有利於芳香化 (aromatization)，得到吡唑產物 40 及 41。. 式八、利用 1,3-雙酮及聯胺合成 1,3,4,5-四取代吡唑. 2012 年，Ohtsuka 教授等人以乙醇 (ethanol) 為溶劑，進行 1,3-雙酮 42 及苯基聯胺 (phenylhydrazine) 43 之 [3+2]-環化縮合反應 (cyclocondensation)，得到四取代 1,3,4,5-吡唑 44，產率 92%，如式九所示 9。在此反應，苯基聯胺 43 立體障礙較小的 NH2 會先和酮進行縮合反應，得到亞胺中間體，隨後 NHPh 再加成至另一個羰基，得到半胺縮醛，拉電子基 (electron-withdrawing group) 三氟甲基 (trifluoromethyl group) 導致 1,3-雙酮的 α-氫酸性提升，在脫水反應進行後，得到芳香化產物吡唑 44。. 式九、利用 1,3-雙酮及聯胺合成-四取代 1,3,4,5 吡唑. 2006 年，Gosselin 教授使用 1,3-雙酮 45 及苯基聯胺鹽酸鹽 (phenylhydrazine hydrochloride) 46 作為起始物，進行 [3+2]-環化反應，合成三取代 1,3,5-吡唑 47 及 48，產率 59-98%，如式十所示 10。他們發現使用二甲基乙醯胺 (dimethylacetamide，DMAc) 此高極性非質子溶劑，結果較極性質子溶劑 (例如: 8.

(16) 乙醇) 好。當 R 為三氟甲基時，此反應具有高度區域選擇性，47/48 = 98:2 >99.8:0.2，但是若替換成二氟甲基及甲基，則會降低區域選擇性 (86:14 >99.8:0.2)。而溶劑若是使用乙醇，則得到幾乎等量的區域選擇異構物。. 式十、利用 1,3-雙酮及聯胺合成三取代 1,3,5-吡唑. 2013 年，酮類 49 及乙二酸二乙酯 (diethyloxalate) 50 在鹼性條件下反應，得到 1,3-雙羰基衍生物中間體 51，在拉電子基酯基 (ester group) 的存在下，苯基聯胺 52 對酯基旁的羰基進行縮合反應，得到苯腙結構 53。大部分的 ArNH 會再與另一羰基進行 1,2-加成反應，得到半胺縮醛結構，脫水後，得到四取代 1,3,4,5吡唑 54。反應如式十一所示 11。在此反應，苯腙 53 產率 24-31%，吡唑 54 產率為 60-66%。. 式十一、於反應過程中生成 1,3-雙羰基衍生物與聯胺進行環化反應. 1-3-3 炔酮化合物與聯胺之環化反應 2001 年，雙炔基酮 (diacetylenic ketone) 55 及苯基聯胺 43 反應，在乙醇作 9.

(17) 為溶劑條件下，反應得到兩個炔基吡唑 56 及 57，如式十二所示 12 。此反應中，兩個區域選擇異構物吡唑 56 及 57 的比例為 1:2。由於雙炔基酮 55 上有酯基拉電子基，故苯基聯胺 43 的兩個親核端皆可進行 1,4-加成反應，隨後再對酮進行 1,2加成，最後脫水，得到產物吡唑。有趣的是，當使用水合聯胺 (hydrazine hydrate) 作為親核劑時，只會得到單一產物吡唑 56，作者假設是因其與酯基產生氫鍵作用。而關於產物吡唑，其上的酯基及炔基皆可為後續合成上的應用。. 式十二、利用雙炔基酮及聯胺合成三取代 1,3,5-吡唑. 2004 年，Bishop 等人以炔酮 (acetylenic ketone) 58 及甲基聯胺 (methylhydrazine) 59 作為起始物，乙醇為溶劑，進行 [3+2]-環化反應，得到兩個難以分離的三取代 1,3,5-吡唑 60 及 61，產率 74-92%， 60/61 = 96:4 至>99:1，如式十三所示 13。由於甲基聯胺 59 之甲基氮較 NH2 具親核性，故先與炔酮進行 1,4加成反應，之後 NH2 再與酮進行分子內縮合反應，得到產物吡唑。. 式十三、利用炔酮及甲基聯胺合成三取代 1,3,5-吡唑. 10.

(18) 1-3-4 烯酮與聯胺之環化反應 2005 年，Bhat 等人使用查爾酮 (chalcone) 62 在含有過氧化氫 (hydrogen peroxide) 的鹼性條件下，得到環氧化物 (epoxide) 63，產率 85-94%。在添加水合聯胺後，得到吡唑啉 (pyrazoline) 中間體 64，最後在酸性條件下脫水 (dehydration)，以此一鍋化反應，得到二取代 3,5-吡唑 65，產率 71-83%。反應如式十四所示 14。. 式十四、利用烯酮及聯胺於氧化條件下合成二取代 3,5-吡唑. 2000 年，Huang 等人使用 α,β-不飽和酮 (α,β-unsaturated ketone) 66 和聯胺 67 作為起始物，製備吡唑。首先，聯胺 67 之 R3NH 會與 α,β-不飽和酮 66 進行 1,4加成反應，得到吡唑啉 68，之後以二異丙基氨基鋰 (lithium diisopropylamide， LDA) 及碘烷 (alkyl iodide) 作為試劑，進行烷基化 (alkylation)，得到吡唑啉 68。最後，以二氧化錳 (manganese dioxide，MnO2) 或 2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌 (2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone，DDQ) 作為氧化劑，將吡唑啉 69 氧化，生成四取代 1,3,4,5-吡唑 70。反應如式十五所示 15。. 11.

(19) 式十五、利用烯酮及聯胺於氧化條件下合成四取代 1,3,4,5-吡唑 2006 年，查爾酮 71 及苯基聯胺 43 在醋酸及碘 (iodine) 的條件下，進行環化縮合反應，氧化後得到三取代 1,3,5-吡唑 72，產率 70%，如式十六所示 16。於酸性條件下，苯基聯胺 43 之 PhNH 會先與查爾酮 71 進行 1,4-加成反應，之後 NH2 再與酮進行縮合反應，得到吡唑啉中間體。最後在碘的作用下，中間體吡唑啉會進行氧化反應，得到芳香化產物三取代 1,3,5-吡唑 72。. 式十六、利用查爾酮及聯胺於氧化條件下合成三取代 1,3,5-吡唑. 1998 年，Alberola 等人於二甲基亞碸為溶劑的條件下，研究 β-胺基烯酮 (β-aminoenone) 73 與聯胺 74 進行吡唑合成反應，產率 72-86%，且具有好的區域選擇性 (75:76 大於 90%)，如式十七所示 17。首先，聯胺 74 之 NH2 對烯酮 73 進行 1,4-加成，隨後銨鹽 (ammonium ion) 離去，之後 R1NH 與酮進行 1,2-加成反應，得到半胺縮醛，最後脫水得到三取代烷基 1,3,5-吡唑。. 式十七、利用 β-胺基烯酮及聯胺合成三取代 1,3,5-吡唑. 12.

(20) 1-3-5 重氮化合物之環化反應 2009 年，Gioiello 等人以乙腈 (acetonitrile) 為溶劑，以 1,8-二氮雜二環[5.4.0] 十一碳-7-烯 (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene，DBU) 作為鹼，進行重氮乙酸乙酯 (diazoacetate) 77 及酮類 78 的 1,3-偶極環加成反應 (1,3-dipolar cycloaddition)，得到四取代 1,3,4,5-吡唑 79，且具有良好的區域選擇性及產率，如式十八所示 18。在 DBU 的催化下，酮 78 去質子化 (deprotonation) 得到烯醇離子 (enolate)中間體，再與重氮乙酸乙酯 77 進行 1,3-偶極環加成反應及脫水反應，得到四取代 1,3,4,5-吡唑產物 79，產率 9-88%。. 式十八、鹼催化重氮乙酸乙酯及酮製備四取代 1,3,4,5-吡唑. 1-3-6 腈亞胺與烯類之環化反應 2009 年，Dadiboyena 等人以二氯甲烷 (dichloromethane) 為溶劑，進行腈亞胺 (nitrilimine) 80 及烯類 (alkene) 81 之 [3+2]-環化反應，並在三乙胺 (triethylamine) 的作用下，進行消去反應 (elimination)，得到三取代 1,3,5-吡唑化合物 83，產率 88%，如式十九所示 19。此反應的產物只有吡唑，並沒有得到預期的螺環-吡唑啉 (spiro-pyrazoline) 化合物 82。. 式十九、利用腈亞胺及烯類合成三取代 1,3,5-吡唑 13.

(21) 2006 年，Oh 等人使用苯腙 (phenylhydrazone) 84 作為起始物，在鹼性條件下生成腈亞胺中間體 85，隨即與烯類衍生物 86 進行 1,3-偶極環加成反應，得到吡唑啉中間體，最後芳香化形成三取代 1,3,5-吡唑 87，產率 76%，如式二十所示 20. 。此吡唑產物名為塞來昔布 (Celecoxib)，是一種具抗發炎效果的藥物。. 式二十、利用苯腙及烯類衍生物合成塞來昔布藥物. 1-3-7 腙與硝基乙烯之環化反應 2006 年，Deng 教授使用腙 (hydrazone) 88 及硝基乙烯 (nitroolefin) 89 作為起始物，以甲醇 (methanol) 及水的混合作為溶劑，進行 [3+2]-環化反應，得到四取代 1,3,4,5-吡唑產物，產率 26-92%，如式二十一所示 21。反應過程中會產生吡唑啉中間體，脫去 HNO2，最後失去 H2 進行芳香化，得到最終產物吡唑 90。. 式二十一、利用腙及硝基乙烯合成四取代 1,3,4,5-吡唑. 2008 年，Deng 教授使用腙 91 及硝基乙烯 92 作為起始物，在酸性條件下進行[3+2]-環化反應，製備四取代 1,3,4,5-吡唑 93，產率 19-81%，如式二十二所示 22. 。首先，腙 91 之 R1NH 與硝基乙烯 92 進行 1,4-加成反應，隨後再由硝基的 β14.

(22) 碳作為親核劑，進行分子內 1,2-加成反應，得到吡唑啉中間體，最後脫去 HNO2 及 H2，得到芳香化產物吡唑 93。. 式二十二、利用腙及硝基乙烯合成四取代 1,3,4,5-吡唑. 1-3-8 吡喃酮與聯胺之環化反應 2004 年，吡喃酮 (pyranone) 94 及聯胺 (hydrazine) 95 為起始物，以乙醇作為溶劑，在回流的條件下，得到三取代 3,4,5-吡唑 96，產率 48-96%，如式二十三所示 23。首先，聯胺 95 之 NH2 對吡喃酮 94 進行 1,4-加成，離去酚鹽離子 (phenolate)，之後另一 NH2 再與酮進行縮合反應，便得到吡唑 96。. 式二十三、利用吡喃酮及聯胺合成三取代 3,4,5-吡唑. 2003 年，吡啶 (pyridine) 衍生之吡喃酮 97 及聯胺 95 為起始物，以乙醇為溶劑，製備二取代 3,5-吡唑 98，產率 85%，如式二十四所示 24。首先，由於拉電子基三氟甲基的存在，有利於聯胺 95 之 NH2 對吡喃酮 97 進行 1,4-加成，而離去酚鹽離子，之後另一 NH2 再與酮進行縮合反應，得到吡啶酮 (pyridinone) 衍生之吡唑 98。 15.

(23) 式二十四、利用吡喃酮及聯胺合成二取代 3,5-吡唑. 2004 年，吡喃酮衍生物 99 及聯胺 95 為起始物，以乙醇為溶劑，製備二取代 3,5-吡唑 100，產率 65%，如式二十五所示 25。首先，聯胺 95 之 NH2 與吡喃酮 99 進行 1,4-加成反應，離去酚鹽離子，之後另一 NH2 再與酮或硫酮 (thioketone) 進行縮合反應，便得到吡唑 100。. 式二十五、利用吡喃酮及聯胺合成二取代 3,5-吡唑. 2003 年，吡喃酮衍生物 101 及聯胺 95 為起始物，以乙醇為溶劑，製備三取代 3,4,5-吡唑 102，產率 34-66%，如式二十六所示 26。首先，聯胺 95 之 NH2 會與吡喃酮 101 進行 1,4-加成反應，之後離去酚鹽離子，另一 NH2 再與酮進行縮合反應，得到吡唑 102。. 式二十六、利用吡喃酮及聯胺合成三取代 3,4,5-吡唑. 16.

(24) 1-3-9 呋喃酮與聯胺之環化反應 2005 年，Ilham 等人以呋喃酮 (furandione) 103 及兩當量的聯胺 104 作為起始物，苯 (benzene) 當作溶劑，在回流的條件下，得到四取代 1,3,4,5-吡唑 105，產率 45-65%，如式二十七所示 27。首先，第一當量聯胺 104 的 NH2 會與酯基 α 位的酮進行縮合反應，隨後 R3NH 進行分子內 1,4-加成反應，離去酸根。最後，第二當量的聯胺 104 與酸根進行取代反應 (substitution)，得到最終產物吡唑 105。. 式二十七、利用呋喃酮及聯胺合成四取代 1,3,4,5-吡唑. 1-3-10 吡啶酮與聯胺之環化反應 2002 年，以吡啶酮 106 及聯胺 107 為起始物，苯為溶劑，在回流的條件下，得到二取代 3,5-吡唑 108，產率 45-65%，如式二十八所示 28。由於拉電子基三氟甲基的存在，故聯胺 107 的 NH2 會與吡啶酮 106 進行 1,4-加成反應，之後進行重新環化反應 (recyclization)，得到吡唑 108。. 式二十八、利用吡啶酮及聯胺合成四取代 1,3,4,5-吡唑. 17.

(25) 1-3-11 咪唑啶二酮與苯腙之環化反應 2001 年，咪唑啶-2,4-二酮 (imidazolidine-2,4-dione) 109 及苯腙 110 被用作起始物，二氯甲烷為溶劑，在鹼性條件下回流，進行 [3+2]-環化反應，得到四取代 1,3,4,5-吡唑 111，產率為 27% 及 40%，如式二十九所示 29。由於拉電子基氰基 (cyano group) 的存在，故苯腙 110 與酮 109 進行 1,4-加成反應，再發生分子內 1,2-加成反應，離去氯離子 (chloride)，形成螺環 (spiro ring) 中間體，消去反應後，得到吡唑結構。在鹼性條件下，會導致 MeCONCO 離去，而得到 2-吡唑甲醯胺 (pyrazole-2-carboximide) 111。. 式二十九、利用咪唑啶二酮及苯腙合成四取代 1,3,4,5-吡唑. 1-4. 研究動機文獻回顧中，有些反應的起始物結構較複雜，有些則較簡單；而當使用結. 構較簡單的起始物，如 α,β-不飽和醛及聯胺製備吡唑時，並無法一步達成，且需依賴氧化劑的加入。由於 α,β-不飽和醛為簡單且可購買的起始物，且苯腙亦容易製備，故嘗試以此二化合物進行反應。在實驗設計上，加入了亞胺-烯胺催化 (imine-enamine catalysis) 的概念，使用 DL-脯胺酸及其衍生物作為催化劑，以進行催化劑的篩選。. 18.

(26) 二、實驗結果與討論 2-1 實驗結果 2-1-1 溶劑篩選以 DL-脯胺酸 112 催化巴豆醛 (crotonaldehyde) 113a 及苯腙 114a 的 [3+2]-環化反應，製備吡唑 115a，首先進行溶劑的篩選 (表一)。在室溫下，當使用低極性的甲苯作為溶劑時，產率 33% (表一，entry 1) 。以含鹵化合物，二氯甲烷及三氯甲烷 (chloroform) 作為溶劑時，產率分別為 29%及 46% (表一，entries 2 及 3) 。使用醇類化合物，如甲醇及乙醇等高極性質子溶劑時，產率則分別為 26% 及 27% (表一，entries 5 及 6) 。當使用中極性非質子溶劑，如四氫呋喃 (tetrahydrofuran，THF) 及乙酸乙酯 (ethyl acetate，EA)，及高極性非質子溶劑，如乙腈 (acetonitrile) 時，反應皆無法進行 (表一，entries 7、8 及 9) 。由於在室溫下，使用三氯甲烷為溶劑時，反應的產率最高 (表一，entry 3)，故以其為溶劑，嘗試升溫條件 50 oC，但產率卻降至 17% (表一，entry 4)。故最後以三氯甲烷於室溫下反應為最佳化條件，進行後續反應條件優化。. 表一、有機催化環化反應之溶劑篩選 entry. solvent. t(h). yield(%). 1. toluene. 20. 33. 2. CH2Cl2. 20. 29. 3. CHCl3. 20. 46. 19.

(27) 4a. CHCl3. 20. 17. 5. MeOH. 14. 26. 6. EtOH. 15. 27. 7. THF. 14. trace. 8. EA. 14. trace. 9. CH3CN. 24. trace. [a] 反應溫度為 50 oC. 2-1-2 催化劑篩選由於產物吡唑 115a 無掌性中心 (chiral center)，故選擇使用非掌性催化劑進行反應。在催化劑的選擇上，以含吡咯啶結構的 DL-脯胺酸 112 及外消旋 (racemic) Jørgensen 催化劑 116 為首選，進行亞胺-烯胺催化的催化劑篩選 (表二)。當使用 DL-脯胺酸. 112 作為催化劑時，產率為 46%. (表二，entry 1)；因 Jørgensen 催化. 劑 116 在有機亞胺-烯胺催化中被廣為使用，故原本希冀可以提升產率，但是產率卻只得到 22%. (表二，entry 2) 。. 表二、有機催化環化反應之催化劑篩選 entry. catalyst. t(h). yield(%). 1. D,L-proline. 20. 46. 2. 116. 24. 22. 20.

(28) 2-1-3 添加劑效應接著，試圖添加酸活化巴豆醛 113a 的親電性，但無法提升產率，添加鹼亦無增益，故最後決定不加入添加劑，只使用 DL-脯胺酸 112 為最佳條件 (表三) 。以 DL-脯胺酸 112 為催化劑時，產率 46% (表三，entry 1)。而不論是添加醋酸 (acetic acid，AcOH) 或外消旋磷酸 (phosphoric acid) 117，產率皆無提升，分別為 24% 及 44% (表三，entries 2 及 3)。由於添加外消旋磷酸 117 與否的結果相近，故嘗試只以外消旋磷酸 117 作為催化劑，產率卻下降，為 32% (表三，entry 4)。另外，由於酸的添加無法提升反應產率，故亦嘗試使用有機鹼 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane，DABCO) 及無機鹼碳酸銫 (caesium carbonate， Cs2CO3) ，產率分別為 11%及 30% (表三，entries 5 及 6)。因添加酸或鹼皆無法提升反應性，故最後使用 20 mol% 的 DL-脯胺酸 112 為最佳條件 (表三，entry 1)。. 表三、有機催化環化反應之添加劑效應 entry. additive. t (h). yield (%). 1. -. 20. 46. 2. AcOH. 21. 24. 3. 117. 20. 44. 4a. 117. 20. 32. 5. DABCO. 24. 30. 6. Cs2CO3. 24. 11. [a] 反應中並無添加 DL-脯胺酸 21.

(29) 2-1-4 取代基效應由於使用反式-2-戊烯醛 (trans-2-pentenal) 113b 及肉桂醛 (cinnamaldehyde) 113c 等 α,β-不飽和醛 (如圖二所示) 為起始物時，以 TLC 片追蹤反應，發現反應性較使用巴豆醛 113a 時差，產物僅微量 (trace)，故不進行純化，僅測定粗產物 (crude) 之 1H-NMR 光譜判斷結構。由此現象，推測不飽和醛的 β 位取代基大小會影響反應性 (reactivity)，故僅選擇改變 2-羥基苯甲醛苯腙 114 的取代基，以觀察取代基效應。以苯甲醛苯腙 114l (如圖二所示) 與巴豆醛 113a 反應時，結果十分凌亂 (messy)，且在 TLC 片上預期為產物的那一點 (spot) 並非吡唑化合物，亦非其他含氮雜環結構，只為一分子量更小的未知結構。由於本研究的目的為進行吡唑合成，故接下來的實驗皆以 2-羥基苯甲醛苯腙 114a-k 作為起始物。關於此結果，推測是因羥基所提供的分子內氫鍵活化 (activate) 了分子內結構的親電子性。. 圖二、嘗試合成吡唑 115 之醛及苯腙起始物. 在 2-羥基苯甲醛苯腙 114a-k 之取代基效應方面，變更了兩個苯環上的取代基，以觀察推拉電子效應 (表四)。當 X = 拉電子基溴 (bromide) 時，觀察不同 R 取代基的影響 (表四，entries 1-4)，發現當 R = 推電子基 (electron-donating group) 4-甲基 (4-methyl group，4-Me) 及 4-甲氧基 (4-methoxy group，4-OMe) 時，產率為 35%及 33%. (表四，entries 3 及 4)，較 R = 氫 (hydrogen，H) 時的 32%. 產率 (表四、entry 1) 高；R = 推電子基 3-Me (3-methyl group，3-Me) 時，產率則最低，為 30% (表四，entry 2)。當 X = 氫時，觀察不同 R 取代基的影響 (表四， entries 5-8)，則當 R = 推電子基 4-甲基及 4-甲氧基時，產率為 51%及 48% (表四， 22.

(30) entries 7 及 8)，較 R = 氫時之 46%產率 (表四，entry 5)高；R = 推電子基 3-Me 時，產率最低，為 40% (表四，entry 6)。當 X = 推電子基甲氧基時，觀察不同 R 取代基的影響 (表四，entries 9-11)，則 R = 推電子基 3-甲基及 4-甲基時，產率為 35%及 40% (表四，entries 10 及 11)，較 R = 氫時之 30%產率 (表四，entry 9) 高。比較 X 取代基效應，當 X = 溴時，產率 28-35% (entries 1-4)；X = 氫時，產率 40-51% (entries 5-8)；X = 甲氧基時，產率 30-40% (entries 9-11)。. 表四、有機催化環化反應之取代基效應 enrty. X. R. t (h). yield (%). 1. Br. H. 22. 32. 2. Br. 3-Me. 29. 30. 3. Br. 4-Me. 22. 35. 4. Br. 4-OMe. 30. 33. 5. H. H. 20. 46. 6. H. 3-Me. 22. 40. 7. H. 4-Me. 23. 51. 8. H. 4-OMe. 20. 48. 9. OMe. H. 20. 30. 10. OMe. 3-Me. 22. 35. 11. OMe. 4-Me. 20. 40. 23.

(31) 2-2. 產物吡唑之結構解析產物吡唑 115a-k 之結構鑑定皆由 IR、1H-NMR、13C-NMR 及 HRMS 驗證，. 其中 115g 之結構經 X 射線單晶繞射儀 (X-Ray single-crystal diffractometer)分析確認 (crystal data for compound 115g at 200(2) K: C18H15BrN2O2，M 371.23， Monoclinic，P 21/n，210 parameters，R1 = 0.0372, wR2 = 0.0850 for all data，X-ray CCDC 2014827) (圖三及附錄二)。. 圖三、產物 115g 之 X 射線單晶繞射分析. 圖四為產物吡唑 115a 之 1H-NMR 圖譜 (400 MHz, CDCl3)。此化合物共有 14 個氫原子。首先，化學位移 (chemical shift) 7.7-7.0 ppm 的峰 (peak) 積分值為 9，為兩個苯環上的 9 個氫原子。於 10.2 ppm 處，有一單重峰 (singlet，s)，此為醛的氫原子。而 9.9 ppm 處有一寬 (broad) 的單重峰，為苯酚 (phenol) 的氫原子。最後，在 2.7 ppm 處有一單重峰，為烯丙基 (allyl group) 的 3 個氫原子。. 24.

(32) 圖四、產物吡唑 115a 之 1H-NMR 圖譜. 圖五為產物吡唑 115a 之 13C-NMR 圖譜 (100 MHz, CDCl3)。此化合物共有 17 個碳原子。首先，化學位移 186.2 ppm 處的峰為醛的碳原子。而 155.9、152.6、 145.5、137.5、118.4 及 115.5 ppm 處的 6 個峰較小，故為四級碳的訊號。130.7、 129.8、129.5、129.3、125.5、119.7 及 117.3 ppm 處的 7 個峰為苯環其餘的碳原子訊號；其中，129.5 及 125.5 ppm 處之兩峰訊號較強，是由於苯環擁有對稱面的緣故，故互為對稱的兩個氫原子在碳譜上為同一訊號。最後，12.3 ppm 處的峰為烯丙基的甲基碳原子。. 25.

(33) 圖五、產物吡唑 115a 之 13C-NMR 圖譜. 2-3. 反應機構探討 DL-脯胺酸. 112 催化巴豆醛 113a 及 2-羰基苯甲醛苯腙 114a-k 之反應機構推. 測如下 (圖六)。首先，巴豆醛 113a 與 DL-脯胺酸 112 進行縮合反應，得到亞胺離子 118 中間體，再與苯腙 114a-k 進行 1,4-加成反應，得到烯胺 119a-k 中間體，進行 5-endo-trig 環化反應，得到亞胺離子 120a-k 中間體。由於分子內氫鍵的存在，促使亞胺離子 120a-k 中間體脫去一分子氫氣，在脫去催化劑後，得到吡唑啉 121a-k 中間體。最後，吡唑啉 121a-k 芳香化，脫去一分子氫氣，得到較穩定 (stable) 的芳香化產物吡唑 115a-k。. 26.

(34) O. O. O. H. H. -H2. X N. N Ar. H. X. aromatization. OH 115a-k. N. 113a. N Ar. + O. OH 121a-k. N H -H2. OH 112. H2O. H2O. O. O N O. O. N 118. X 120a-k. O. N Ar N H O H. H. X O. N. 1,4-addition. 5-endo-trig cyclization X. N. N. H N. Ar. OH 114a-k. N Ar H. OH 119a-k. 圖六、DL-脯胺酸催化巴豆醛及苯腙環化反應之反應機構. 2-4. 結論本題目以 20 mol% DL-脯胺酸 112 為最佳催化條件，三氯甲烷為溶劑，進行. 巴豆醛 113a 及 2-羰基苯甲醛苯腙 114a-k 之 [3+2]-環化反應，並進行芳香化，得到四取代 1,3,4,5-吡唑 115a-k，產率 30-51%。此反應的反應性較差，推測是因芳香化之活化能較高，故即使產物吡唑 115a-k 為較穩定的芳香結構，起始物仍無法完全反應。. 27.

(35) 28.

(36) 三、實驗部分 3-1. 分析儀器及基本實驗操作. 1. 核磁共振儀 (NMR) : 以 Bruker Avance 型 (400 MHz) 核磁共振光譜儀作為測定儀器，樣品之溶劑為氘化氯仿 (CDCl3)。化學位移 (chemical shift，δ)以 ppm 為單位，1H-NMR 光譜化學位移以四甲基矽烷 (tetramethylsilane，TMS)為內標準，定義其化學位移為 0 ppm。分裂形式 (splitting pattern)之定義如下： s，單重峰 (singlet)；d，雙重峰 (doublet)；t，三重峰 (triplet)；q，四重峰 (quartet)；m，多重峰 (multiplet)。偶合常數 (coupling constant)以 J 表示，單位為 Hz。根據所得光譜數據，記錄依序是：化學位移 (分裂形式，偶合常數，氫數)。13C-NMR 是以同型儀器操作，化學位移以氘化氯仿中間線作為內標準，定義其化學位移為 77.0 ppm。 2. 高解析質譜( High Resolution Mass Spectrometry，HRMS):使用 JMS-700 型質譜儀作為測定儀器，係委託科技部臺灣師範大學貴儀中心代為測定。 3. 分析用之薄層色層分析片(Thin Layer Chromatography，TLC)：使用 Silica gel 60 F254 Merck 之玻璃 TLC 薄片，經展開液展開後，以紫外燈(254 nm)照射檢視之。 4. 管柱色層分析(Column Chromatography)：使用 Merck Silica gel F60，230-240 mesh ATSM 為填充物，經加壓快速層析(flash column chromatography)依 Still 的操作方法來分離。沖提液(eluent)若是兩種溶劑系統，則以體積比值而配置，記錄方法為兩種溶液之體積比值。 5. 減壓式迴旋濃縮儀:使用 Buchi Rotavapor R-114 型、R-200 型及 R-II 型旋轉濃縮器，連接空氣式或水流式之抽氣幫浦。 6. 紅外線光譜儀 (IR Spectrometry) : 使用 Perkin-Elmer FT-IR PARAGON 500 型紅外線光譜儀為測定儀器。 7. X 光單晶繞射 : 使用 Bruker Enraf-Nonius Kappa CCD 或 Bruker Kappa APEX II 29.

(37) 儀器作為測定儀器。係委託國科會臺灣師範大學貴重儀器中心代為測定。 8. 熔點 : 使用 Frago MP-2D 型為測定熔點儀器。 9. 所有反應物與溶劑均為試藥級、分析級或高效能液相層析級。. 實驗步驟. 3-2. 3-2-1 製備起始物 2-羰基苯甲醛苯腙之步驟 2-Hydroxybenzaldehyde (4 mmol, 426.3 uL) was dissolved in ethanol, then pheylhydrazine (4 mmol, 394.4 uL) was added at room temperature. After stirred for 2 h, the reaction diluted with DI water, then filtered with DI water and methanol. Washing crude with methanol for several times could obtain product. 3-2-2. [3+2]-環加成反應製備四取代吡唑之步驟. DL-Proline. (0.2 mmol, 23.0 mg) and 2-hydroxybenzaldehyde phenylhydrazone (1. mmol, 212.2 mg) was added in round bottom flask followed by chloroform (0.1 M), then crotonaldehyde (1.5 mmol, 124.3 uL) was added at room temperature. After about 20 h, solution was concentrated and purified by flash column chromatography on silica gel (EA/Hex = 1:12).. 3-3 光譜數據 yield: 80% (678.4 mg) ；dark green solid；Rf = 0.35 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.91 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.29-7.20 (m, 3H), 7.11-7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.85 (m, 5H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.9, 143.3, 141.1, 129.9, 129.5, 129.3, 120.8, 119.5, 118.5, 116.5, 112.5 ppm.. 30.

(38) yield: 58% (524.3 mg)；yellow solid；Rf = 0.34 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.93 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.24-7.20 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.14 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00-6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89-6.86 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.74-6.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.9, 143.3, 140.9, 139.5, 129.9, 129.3, 129.2, 121.7, 119.4, 118.5, 116.5, 113.1, 109.8, 21.6 ppm.. yield: 86% (777.4 mg)；yellow solid；Rf = 0.34 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.96 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.22-7.18 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 7.08-7.06 (m, 3H), 6.99-6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.84 (m, 3H), 2.27 (s, 3H)； 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.8, 141.1, 140.6, 130.2, 129.9, 129.7, 129.2, 119.4,. 118.6, 116.4, 112.6, 20.5 ppm.. yield: 82% (793.8 mg)；yellow solid；Rf = 0.3 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.94 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.11-7.09 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.99-6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 5H), 3.77 (s, 3H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 156.9, 154.3, 140.6, 137.4, 129.7, 129.1, 119.4, 118.6, 116.5, 114.9, 114.2, 55.6 ppm.. 31.

(39) yield: 77% (896.3 mg)；white solid；Rf = 0.37 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.85 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.32-7.27 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 3H), 6.89-6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.9, 142.9, 139.1, 132.4, 131.3, 129.6, 121.2, 120.2, 118.4, 112.3, 111.1 ppm.. yield: 53% (646.6 mg)；yellow solid；Rf = 0.36 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.88 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.30-7.27 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.21-7.17 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.78-6.76 (m, 3H), 2.34 (s, 3H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.9, 142.6, 139.6, 138.9, 132.3, 131.2, 129.4, 122.2, 120.3, 118.4, 113.3, 111.1, 109.9, 21.6 ppm.. yield: 70% (854.0 mg)；yellow solid；Rf = 0.36 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.89 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.30-7.27 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.23-7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 3H), 2.30 (s, 3H)； 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.9, 140.7, 138.6, 132.2, 131.1, 130.7, 130.0, 120.4,. 118.4, 112.8, 111.0, 20.6 ppm.. 32.

(40) yield: 73% (937.3 mg)；yellow solid；Rf = 0.33 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.92 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 5H), 3.79 (s, 1H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 155.8, 154.6, 138.5, 137.0, 132.1,131.1, 120.5, 118.3, 114.9, 114.3, 111.0, 55.7 ppm.. yield: 87% (842.2 mg)；yellow solid；Rf = 0.28 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.47 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 6.96-6.89 (m, 4H), 6.82-6.79 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.63-6.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.5, 151.0, 143.2, 140.7, 129.5, 120.8, 118.5, 117.1, 116.1, 113.7, 112.6, 55.8 ppm.. yield: 49% (501.8 mg)；yellow solid；Rf = 0.27 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.54-10.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (br s, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.81-6.78 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.74-6.71 (m, 3H), 6.61-6.59 (dd, J = 2.9, 2.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)； 13. C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.5, 151.0, 143.2, 140.4, 139.5, 129.3, 121.7, 118.6,. 117.0, 115.9, 113.6, 113.1, 109.7, 55.8, 21.5 ppm.. 33.

(41) yield: 77% (788.5 mg)；yellow solid；Rf = 0.27 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.49 (br s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.82-6.79 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.64-6.63 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 152.5, 151.1, 141.0, 140.2, 130.3, 130.0, 118.6, 117.1, 115.9, 113.6, 112.7, 55.8, 20.5 ppm.. yield: 46% (127.9 mg)；yellow oil；Rf = 0.3 (EA/Hex = 1:4)； 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1H), 9.92 (br s, 1H),. 7.71-7.69 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.35-7.31 (ddd, J = 7.9, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.02-6.98 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 186.2, 155.9, 152.6, 145.5, 137.5, 130.7, 129.8, 129.5, 129.3, 125.5, 119.7, 118.4, 117.3, 115.5, 12.3 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3209, 3064, 2932, 2857, 2756, 1674, 1619, 1596, 1581, 1527, 1496, 1457, 1382, 1281, 1243, 1143, 1033, 840, 808, 753, 696, 515；HRMS (ESI) m/z calcd. For C17H15N2O2 [M+H]+ 279.1134, found 279.1134.. yield: 40% (116.8 mg)；yellow oil；Rf = 0.28 (EA/Hex = 1:4)； 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.25 (s, 1H), 9.95 (br s, 1H),. 7.71-7.69 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.31 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.6 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.26-7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.02-6.98 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 186.2, 156.0, 152.6, 145.5, 139.8, 137.4, 130.7, 130.2, 129.8, 129.2, 126.1, 122.5, 34.

(42) 119.7, 118.4, 117.3, 115.6, 21.3, 12.3 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3222, 3056, 2923, 2857, 2756, 1683, 1617, 1583, 1560, 1522, 1498, 1458, 1381, 1290, 1244, 1036, 877, 830, 800, 753, 695, 418；HRMS (ESI) m/z calcd. For C18H17N2O2 [M+H]+ 293.1290, found 293.1292.. yield: 51% (148.9 mg)；yellow oil；Rf = 0.28 (EA/Hex = 1:4)；. O H. 1. N. N. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.26 (s, 1H), 9.96 (br s, 1H),. 7.71-7.69 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 4H), 7.35-7.31. OH 115c. (ddd, J = 8.1, 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz,. 1H), 7.02-6.98 (ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 186.2, 155.9, 152.5, 145.5, 139.6, 135.0, 130.6, 130.0, 129.8, 125.3, 119.7, 118.3, 117.3, 115.6, 21.2, 12.2 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3196, 3038, 2927, 2862, 2756, 1660, 1620, 1581, 1518, 1501, 1460, 1382, 1244, 1142, 1041, 824, 812, 753, 516；HRMS (ESI) m/z calcd. For C18H17N2O2 [M+H]+ 293.1290, found 293.1291. O. yield: 48% (147.8 mg)；yellow oil；Rf = 0.28 (EA/Hex =. H N. 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.23 (s, 1H), 9.97 (br. N O. OH 115d. s, 1H), 7.71-7.69 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.39-7.35 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 2H), 7.35-7.30 (ddd, J = 8.2, 7.6, 1.6 Hz, 1H),. 7.09-7.07 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.05-7.03 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 2H), 7.02-6.97 (ddd, J = 7.5, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): 186.2, 160.1, 155.9, 152.4, 145.6, 130.6, 130.3, 129.8, 126.9, 119.7, 118.2, 117.3, 115.6, 114.6, 55.6, 12.2 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3213, 3010, 2932, 2835, 2752, 1674, 1581, 1516, 1457, 1382, 1302, 1252, 1172, 1034, 837, 814, 790, 754；HRMS (ESI) m/z calcd. For C18H17N2O3 [M+H]+ 309.1239, found 309.1236. 35.

(43) yield: 33% (117.8 mg)；white solid；mp: 130 oC；Rf = 0.39 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.22 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.41-7.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.97-6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.4, 155.2, 151.2, 146.0, 137.3, 133.3, 132.0, 129.6, 125.5, 119.1, 118.3, 117.4, 111.4, 12.1 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3082, 3011, 2941, 2850, 2764, 1678, 1558, 1505, 1456, 1273, 808, 752, 695, 418；HRMS (ESI) m/z calcd. For C17H14N2O2Br [M+H]+ 357.0239, found 357.0235.. yield: 30% (111.3 mg)；white solid ；mp: 147 oC ；Rf =. O H Br N OH 115f. N. 0.38 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.24 (s, 1H), 10.07 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46-7.42 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.39 (dd, J = 8.8,. 2.3 Hz, 1H), 7.35-7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25-7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97-6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.4, 155.2, 151.1, 146.0, 139.9, 137.3, 133.3, 132.1, 130.4, 129.3, 126.1, 122.5, 119.2, 118.3, 117.4, 111.5, 21.3, 12.2 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3081, 2919, 2848, 2765, 1680, 1612, 1593, 1567, 1488, 1274, 882, 805, 773, 711, 604；HRMS (ESI) m/z calcd. For C18H16N2O2Br [M+H]+ 371.0395, found 371.0399.. yield: 35% (129.9 mg)；white solid；mp: 183.5-184.4 oC ； Rf = 0.38 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.21 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.37 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 36.

(44) 6.96-6.94 (d, J = 8.8Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.46 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.3, 155.2, 150.1, 146.0, 139.8, 134.8, 133.2, 132.0, 130.1, 125.3, 119.1, 118.2, 117.4, 111.4, 21.2, 12.1 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3077, 3037, 2927, 2862, 2769, 1682, 1518, 1489, 1272, 823, 748；HRMS (ESI) m/z calcd. For C17H14N2O2Br [M+H]+ 371.0395, found 371.0395.. yield: 33% (127.7 mg)；white solid；mp: 178 oC；Rf =. O H. 0.36 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ. Br N. N O. 10.21 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 7.95-7.94 (d, J = 1.8 Hz,. OH 115h. 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.05-7.03 (d, J = 8.7 Hz, 2H),. 6.96-6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.3, 160.3, 155.2, 150.9, 146.2, 133.2, 132.0, 130.1, 126.9, 119.1, 118.1, 117.4, 114.7, 111.4, 55.6, 12.0 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3262, 2932, 2835, 1682, 1513, 1252, 1036, 836, 821, 748；HRMS (ESI) m/z calcd. For C18H16N2O3Br [M+H]+ 387.0344, found 387.0346.. yield: 30% (92.4 mg)；yellow oil；Rf = 0.25 (EA/Hex = 1.4)； 1. H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H),. 9.50 (br s, 1H), 7.57-7.45 (m, 5H), 7.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.01-6.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93-6.90 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 2.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.9, 152.7, 152.4, 149.9, 145.8, 137.5, 129.5, 129.4, 125.5, 118.4, 117.9, 116.9, 115.7, 114.6, 55.9, 12.2 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3235, 3064, 2998, 2933, 2831, 1674, 1597, 1498, 1280, 1211, 1037, 931, 814, 762, 697；HRMS (ESI) m/z calcd. For C18H17N2O3 [M+H]+ 309.1239, found 309.1241. 37.

(45) yield: 35% (112.7 mg)；yellow oil；Rf = 0.23 (EA/Hex = 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.26 (s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 7.44-7.41 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.35 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.33-7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-7.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.93-6.90 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.9, 152.7, 152.3, 150.0, 145.8, 139.8, 137.4, 130.2, 129.2, 126.1, 122.5, 118.3, 117.9, 116.9, 115.7, 114.6, 55.9, 21.3, 12.2 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3244, 3090, 3002, 2930, 2835, 1675, 1592, 1526, 1498, 1280, 1224, 1092, 1038, 814, 696；HRMS (ESI) m/z calcd. For C19H19N2O3 [M+H]+ 323.1396, found 323.1396.. yield: 40% (128.8 mg)；yellow oil；Rf = 0.23 (EA/Hex =. O H O N. N. OH 115k. 1:4)；1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.24-10.23 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 9.55 (br s, 1H), 7.37-7.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 4H), 7.00-6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H),. 6.92-6.89 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (dd, J = 1.0, 1.0 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H) ；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ 185.8, 152.7, 152.2, 150.0, 145.8, 139.6, 135.0, 130.0, 125.3, 118.3, 117.9, 116.9, 115.7, 114.6, 55.9, 21.2, 12.1 ppm ；FTIR (v/cm-1): 3253, 3090, 3041, 2993, 2933, 2840, 2760, 1681, 1518, 1504, 1382, 1280, 1213, 1092, 1039, 816, 753；HRMS (ESI) m/z calcd. For C19H19N2O3 [M+H]+ 323.1396, found 323.1398.. 38.

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(48) 附錄一 1. H-NMR、13C-NMR 光譜圖. 41.

(49) 42.

(50) 43.

(51) 44.

(52) 45.

(53) 46.

(54) 47. 114c. OH. N. H N.

(55) 48.

(56) 49.

(57) 50.

(58) 51.

(59) 52.

(60) 53.

(61) 54.

(62) 55.

(63) 56.

(64) 57.

(65) 58.

(66) 59.

(67) 60.

(68) 61.

(69) 62.

(70) 63.

(71) 64. H. N. 115a. OH. O. N Ph.

(72) 65. H. N. 115a. OH. O. N Ph.

(73) 66.

(74) 67. H. N. N. 115b. OH. O.

(75) 68. H. N. N. 115c. OH. O.

(76) 69.

(77) 70. H. OH. N. N. 115d. O. O.

(78) 71.

(79) 72. Br. OH. O. 115e. H. N. N Ph.

(80) 73. Br. OH. O. 115e. H. N. N Ph.

(81) 74.

(82) 75.

(83) 76. Br. H. N. N. OH 115g. O.

(84) 77.

(85) 78.

(86) 79. Br. H. N. N. 115h. OH. O. O.

(87) 80.

(88) 81.

(89) 82.

(90) 83.

(91) 84.

(92) 85.

(93) 86.

(94) 附錄二 X-ray 單晶繞射結構解析與數據. 87.

(95) Crystal Structure and Data for Compound 115g. O H N Br. N. O H 115g. 88.

(96) Table 1.. Crystal data and structure refinement for 115g.. Identification code. d22472. Empirical formula. C18 H15 Br N2 O2. Formula weight. 371.23. Temperature. 200(2) K. Wavelength. 0.71073 Å. Crystal system. Monoclinic. Space group. P 21/n. Unit cell dimensions. a = 7.1285(2) Å. = 90°.. b = 15.7201(4) Å. = 101.7830(10)°.. c = 14.1389(3) Å.  = 90°.. Volume. 1551.03(7) Å3. Z. 4. Density (calculated). 1.590 Mg/m3. Absorption coefficient. 2.662 mm-1. F(000). 752. Crystal size. 0.54 x 0.39 x 0.06 mm3. Theta range for data collection. 2.94 to 25.15°.. Index ranges. -8<=h<=8, -18<=k<=18, -15<=l<=16. Reflections collected. 21001. Independent reflections. 2767 [R(int) = 0.0560]. Completeness to theta = 25.15°. 99.3 %. Absorption correction. multi-scan. Max. and min. transmission. 0.8566 and 0.3275. Refinement method. Full-matrix least-squares on F2. Data / restraints / parameters. 2767 / 0 / 210. Goodness-of-fit on F2. 1.109. Final R indices [I>2sigma(I)]. R1 = 0.0319, wR2 = 0.0817. R indices (all data). R1 = 0.0372, wR2 = 0.0850. Largest diff. peak and hole. 0.332 and -0.625 e.Å-3. 89.

(97) Table 2. for 115g.. Atomic coordinates ( x 104) and equivalent isotropic displacement parameters (Å2x 103) U(eq) is defined as one third of the trace of the orthogonalized Uij tensor.. ________________________________________________________________________________ x. y. z................. U(eq). ________________________________________________________________________________ C(1). 1080(3). 6134(2). 2305(2) .............. 25(1). C(2). 1510(3). 6993(2). 2281(2) .............. 28(1). C(3). 2283(4). 7399(2). 3135(2) .............. 30(1). C(4). 2602(3). 6964(2). 4014(2) .............. 24(1). C(5). 2154(3). 6088(1). 4036(2) .............. 20(1). C(6). 1392(3). 5685(2). 3160(2) .............. 23(1). C(7). 2474(3). 5617(1). 4959(2) .............. 20(1). C(8). 2640(3). 4733(1). 5191(2) .............. 20(1). C(9). 2636(3). 3960(2). 4624(2) .............. 28(1). C(10). 2993(3). 4697(1). 6199(2) .............. 21(1). C(11). 3252(3). 3952(2). 6868(2) .............. 26(1). C(12). 3370(3). 5813(2). 7493(2) .............. 22(1). C(13). 2066(3). 6349(2). 7788(2) .............. 28(1). C(14). 2416(4). 6616(2). 8739(2) .............. 29(1). C(15). 4041(3). 6363(2). 9401(2) .............. 26(1). C(16). 4420(4). 6654(2). 10436(2) .............. 37(1). C(17). 5323(4). 5824(2). 9081(2) .............. 29(1). C(18). 5005(4). 5548(2). 8130(2) .............. 27(1). Br(1). 1(1). 5554(1). 1138(1) .............. 36(1). N(1). 2704(3). 6075(1). 5770(1) .............. 23(1). N(2). 3024(3). 5504(1). 6514(1) .............. 22(1). O(1). 3374(3). 7418(1). 4814(1) .............. 34(1). O(2). 2418(3). 3883(1). 3758(1) .............. 41(1). ________________________________________________________________________________. 90.

(98) Table 3.. Bond lengths [Å] and angles [°] for 115g.. _____________________________________________________ C(1)-C(6). 1.379(3). C(1)-C(2). 1.386(4). C(1)-Br(1). 1.905(2). C(2)-C(3). 1.377(4). C(2)-H(2). 0.9500. C(3)-C(4). 1.396(3). C(3)-H(3). 0.9500. C(4)-O(1). 1.355(3). C(4)-C(5). 1.416(3). C(5)-C(6). 1.398(3). C(5)-C(7). 1.478(3). C(6)-H(6). 0.9500. C(7)-N(1). 1.334(3). C(7)-C(8). 1.428(3). C(8)-C(10). 1.398(3). C(8)-C(9). 1.455(3). C(9)-O(2). 1.208(3). C(9)-H(9). 0.9500. C(10)-N(2). 1.343(3). C(10)-C(11). 1.493(3). C(11)-H(11A). 0.9800. C(11)-H(11B). 0.9800. C(11)-H(11C). 0.9800. C(12)-C(13). 1.381(3). C(12)-C(18). 1.383(3). C(12)-N(2). 1.439(3). C(13)-C(14). 1.381(3). C(13)-H(13). 0.9500. C(14)-C(15). 1.391(3). C(14)-H(14). 0.9500. C(15)-C(17). 1.387(4). C(15)-C(16). 1.505(3). C(16)-H(16A). 0.9800. C(16)-H(16B). 0.9800. C(16)-H(16C). 0.9800. 91.

(99) C(17)-C(18). 1.387(3). C(17)-H(17). 0.9500. C(18)-H(18). 0.9500. N(1)-N(2). 1.367(3). O(1)-H(1). 0.9143. C(6)-C(1)-C(2). 121.6(2). C(6)-C(1)-Br(1). 118.56(19). C(2)-C(1)-Br(1). 119.83(18). C(3)-C(2)-C(1). 118.7(2). C(3)-C(2)-H(2). 120.6. C(1)-C(2)-H(2). 120.6. C(2)-C(3)-C(4). 121.2(2). C(2)-C(3)-H(3). 119.4. C(4)-C(3)-H(3). 119.4. O(1)-C(4)-C(3). 116.8(2). O(1)-C(4)-C(5). 123.3(2). C(3)-C(4)-C(5). 119.9(2). C(6)-C(5)-C(4). 118.1(2). C(6)-C(5)-C(7). 121.1(2). C(4)-C(5)-C(7). 120.8(2). C(1)-C(6)-C(5). 120.5(2). C(1)-C(6)-H(6). 119.7. C(5)-C(6)-H(6). 119.7. N(1)-C(7)-C(8). 109.80(19). N(1)-C(7)-C(5). 117.26(19). C(8)-C(7)-C(5). 132.9(2). C(10)-C(8)-C(7). 105.2(2). C(10)-C(8)-C(9). 120.6(2). C(7)-C(8)-C(9). 134.1(2). O(2)-C(9)-C(8). 128.8(2). O(2)-C(9)-H(9). 115.6. C(8)-C(9)-H(9). 115.6. N(2)-C(10)-C(8). 106.8(2). N(2)-C(10)-C(11). 122.7(2). C(8)-C(10)-C(11). 130.6(2). C(10)-C(11)-H(11A). 109.5. 92.

(100) C(10)-C(11)-H(11B). 109.5. H(11A)-C(11)-H(11B). 109.5. C(10)-C(11)-H(11C). 109.5. H(11A)-C(11)-H(11C). 109.5. H(11B)-C(11)-H(11C). 109.5. C(13)-C(12)-C(18). 121.1(2). C(13)-C(12)-N(2). 120.2(2). C(18)-C(12)-N(2). 118.7(2). C(14)-C(13)-C(12). 118.7(2). C(14)-C(13)-H(13). 120.7. C(12)-C(13)-H(13). 120.7. C(13)-C(14)-C(15). 121.9(2). C(13)-C(14)-H(14). 119.1. C(15)-C(14)-H(14). 119.1. C(17)-C(15)-C(14). 118.0(2). C(17)-C(15)-C(16). 120.2(2). C(14)-C(15)-C(16). 121.8(2). C(15)-C(16)-H(16A). 109.5. C(15)-C(16)-H(16B). 109.5. H(16A)-C(16)-H(16B). 109.5. C(15)-C(16)-H(16C). 109.5. H(16A)-C(16)-H(16C). 109.5. H(16B)-C(16)-H(16C). 109.5. C(18)-C(17)-C(15). 121.3(2). C(18)-C(17)-H(17). 119.4. C(15)-C(17)-H(17). 119.4. C(12)-C(18)-C(17). 119.1(2). C(12)-C(18)-H(18). 120.5. C(17)-C(18)-H(18). 120.5. C(7)-N(1)-N(2). 106.24(18). C(10)-N(2)-N(1). 112.03(19). C(10)-N(2)-C(12). 128.69(19). N(1)-N(2)-C(12). 119.27(18). C(4)-O(1)-H(1). 108.6. _____________________________________________________________ Symmetry transformations used to generate equivalent atoms:. 93.

(101) Table 4.. Anisotropic displacement parameters (Å2x 103)for d22472. The anisotropic. displacement factor exponent takes the form: -22[ h2a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ] ______________________________________________________________________________ U11. U22. U33. U23. U13 .............. U12. ______________________________________________________________________________ C(1). 20(1). 35(1). 20(1). 0(1). 2(1) ........... 5(1). C(2). 29(1). 32(1). 26(1). 8(1). 9(1) ......... 10(1). C(3). 35(1). 22(1). 33(1). 4(1). 10(1) .......... 5(1). C(4). 24(1). 23(1). 26(1). -1(1). 7(1) ........... 3(1). C(5). 17(1). 23(1). 21(1). 1(1). 4(1) ........... 3(1). C(6). 19(1). 26(1). 24(1). 1(1). 4(1) ........... 0(1). C(7). 16(1). 24(1). 19(1). 0(1). 2(1) ........... 1(1). C(8). 17(1). 21(1). 21(1). -1(1). 3(1) ........... 0(1). C(9). 31(1). 24(1). 28(1). -2(1). 2(1) ........... 4(1). C(10). 17(1). 22(1). 23(1). 0(1). 4(1) ........... 1(1). C(11). 27(1). 26(1). 26(1). 4(1). 5(1) ........... 4(1). C(12). 26(1). 21(1). 17(1). 0(1). 4(1) ......... -1(1). C(13). 29(1). 26(1). 26(1). 0(1). 0(1) ........... 4(1). C(14). 32(1). 23(1). 32(1). -5(1). 10(1) .......... 2(1). C(15). 33(1). 24(1). 21(1). -1(1). 7(1) ......... -6(1). C(16). 48(2). 42(2). 23(1). -7(1). 10(1) ........ -4(1). C(17). 30(1). 35(1). 21(1). 0(1). -1(1) .......... 5(1). C(18). 26(1). 32(1). 23(1). -2(1). 4(1) ........... 5(1). Br(1). 36(1). 50(1). 19(1). -1(1). -2(1) ........ -2(1). N(1). 27(1). 22(1). 18(1). 1(1). 2(1) ........... 0(1). N(2). 26(1). 23(1). 17(1). 1(1). 2(1) ........... 1(1). O(1). 49(1). 24(1). 28(1). -2(1). 4(1) ......... -4(1). O(2). 60(1). 36(1). 24(1). -8(1). 1(1) ......... 11(1). ______________________________________________________________________________. 94.

(102) Table 5.. Hydrogen coordinates ( x 104) and isotropic displacement parameters (Å2x 103). for d22472. ________________________________________________________________________________ x. y. z ............... U(eq). ________________________________________________________________________________. H(2). 1276. 7296. 1687 ...................... 34. H(3). 2604. 7985. 3125 ...................... 35. H(6). 1086. 5096. 3155 ...................... 28. H(9). 2833. 3446. 4983 ...................... 34. H(11A). 2368. 3497. 6591 ...................... 40. H(11B). 2984. 4123. 7493 ...................... 40. H(11C). 4574. 3746. 6958 ...................... 40. H(13). 949. 6530. 7346 ...................... 33. H(14). 1522. 6984. 8946 ...................... 34. H(16A). 3784. 7202. 10478 ...................... 56. H(16B). 5803. 6719. 10674 ...................... 56. H(16C). 3919. 6232. 10830 ...................... 56. H(17). 6439. 5641. 9522 ...................... 35. H(18). 5899. 5183. 7918 ...................... 32. H(1). 3375. 7087. 5346 ...................... 41. ________________________________________________________________________________. 95.

(103)