硫色烯類衍生物的合成及應用

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(1)國. 立. 臺. 灣. 師. 範. 大. 學. 化. 學. 系. Department of Chemistry, National Taiwan Normal University. 碩士論文. 硫色烯類衍生物的合成及應用 Synthesis and Application of Thiochromene Derivatives. 研究生：林亭君 (Ting-Jyun Lin) 指導教授: 姚清發博士 (Dr. Ching-Fa Yao). 中華民國 103 年 6 月.

(2) I.

(3) 摘要苯並噻喃衍生物是重要且常見的主體結構，其不僅已被廣泛的用於醫藥、有機合成中間體、功能性材及染料合成的中間體料等方面，更表現出獨特的生物活性，吸引許多的科學家投入關於苯並噻喃衍生物的合成方法和相關藥物活性方面之研究。本論文的研究分為兩大部分，第一部分是探討在室溫下以 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)，催化硫代乙酸酯與硝基苯乙烯進行分子間的 1,4麥可加成，能夠簡單且時間快速的合成出一系列高產率的硫色烯衍生物。第二部分則是探討以一鍋化反應利用硫色烯衍生物做為起始物，再加入疊氮化鈉進行 1,3-偶極環加成，可得到具有三氮唑雜環結構的中間產物，接著，加入 1-氟-2-硝基苯及碳酸銫，在氧氣條件下進行芳香族親核性取代，即可獲得 2,4,5-三取代的三唑產物。自從本世紀初“點擊化學”發明以來，疊氮產物已成為最重要的雜環化合物，大部分的 1,2,3三唑衍生物，不僅顯示出多樣的抗癌、抗發炎和抗菌等活性，也常被用來作為合成天然物的骨架。在此，我們提供了一種有效率且高產率合成三唑結構的方法，期望未來能廣泛應用於有機合成領域上。關鍵字：苯並噻喃、硫色烯衍生物、芳香族親核性取代、1,3-偶極環加成、2,4,5-三取代三唑產物. II.

(4) Abstract The dissertation is divided into two parts summarizing the results based on the experimental works performed during the course of study. The first part includes a convenient procedure for the synthesis of Benzothiopyran (thiochromene) derivatives via the Michael addition of sodium salt of (2-formylphenyl) ethanethioate and nitrostyrene in the presence of 4-Dimethylaminopyridine (DMAP) as catalyst one pot. Benzothiopyran (thiochromene) derivatives are important and ubiquitous motif structure which is present in wide variety of pharmaceuticals, synthetic intermediates, and functional materials. Besides that some of the Benzothiopyran. (thiochromene). derivatives. acts. as. dyes.. Thus,. Benzothiopyran derivatives have triggered sustainably increasing attention in the synthetic and medicinal chemistry communities. The second part describes a successful route for the one-pot two-step sequence involving a nucleophilic aromatic substitution (SNAr) of activated fluorobenzenes with azide nucleophile and in situ Huisgen cycloaddition of the resulting sodium azides with thiochromenes has been developed for a rapid access to 2,4,5-trisubstituted 1,2,3-(NH)-triazoles. Most of the 1,2,3-triazole derivatives shows anticancer activities, anti-inflammatory and antimicrobial, etc. Also often used as a backbone in the synthesis of natural products. Here, we provide an efficient and high yield method for the synthesis of triazole structure. Key words ： Benzothiopyran 、 thiochromene 、 nucleophilic aromatic substitution、1,3-dipolar cycloaddition、2,4,5-trisubstituted triazoles.. III.

(5) 縮寫表 1. General No.. 縮寫. 名稱. 中文. 1. aq. aqueous. 水溶液. 2. br. Broadened. 寬波峰. 3. bp. Boiling point. 沸點. 4. cat.. Catalyst. 催化劑. 5. δ. Chemical shift. 化學位移. 6. cpd. Compound. 化合物. 7. J. Coupling constant. 耦合常數. 8. d. Doublet. 雙重峰. 9. equiv. Equivalent(s). 當量. 10. Hz. Hertz. 赫茲. 11. m.p.. Melting point. 熔點. 12. mmol. milliliter. 毫莫耳. 13. m. Multiplet. 多重峰. 14. q. Quartet. 四重峰. 15. quin. Quintet. 五重峰. 16. rt. Room temperature. 室溫. 17. sep. Septet. 七重峰. 18. sex. Sextet. 六重峰. 19. s. Singlet. 單峰. 20. SFC. Solvent free condition. 無溶劑的條件. 21. t. Triplet. 三重峰. IV.

(6) 2. Reagent No.. 縮寫. 名稱. 中文. Ac2O. Acetic anhydride. 醋酸酐. NH4Cl. Ammonium chloride. 氯化銨. n-BuLi. n-Butyllithium. 正丁基鋰. Cs2CO3. Caesium carbonate. 碳酸銫. CS2. Carbon disulfide. 二硫化碳. TCT. Cyanuric chloride. 三聚氰氯 1,4-二氮雜二環. DABCO. 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octane. 1,8-二氮雜環. DBU. 1,8-Diazabicycloundec-7-ene. [2,2,2]辛烷 [5,4,0]十一烯-7 偶氮二甲酸. DEAD. Diethyl azodicarboxylate. 二乙酯. N,N-Diisopropylethylamine. N,N-二異丙基. DIPEA DMAP. 4-dimethylaminopyridine. 4-二甲氨基吡啶. NH2OH. Hydroxylamine. 羥胺. CH3I. Iodomethane. 甲基碘. Lithium bis(trimethylsilyl)amide. 六甲基二矽基胺. LHMDS MgSO4. Magnesium sulfate. 硫酸鎂. PCl3. Phosphorus trichloride. 三氯化磷. PI3. Phosphorous triiodide. 三碘化磷. K2CO3. Potassium carbonate. 碳酸鉀. t-BuOK. Potassium tert-butoxide. 叔丁醇鉀. V. 乙基胺. 基鋰.

(7) py. pyridine. 吡啶. NaOAc. Sodium acetate. 乙酸鈉. NaBH4. Sodium borohydride. 硼氫化納. NaH. Sodium hydride. 氫化鈉. TMG. 1,1,3,3-tetramethylguanidine. 四甲基胍. SOCl2. Thionyl chloride. 亞硫醯氯. TMS. tetramethylsilane. 四甲基矽烷. TsCN. p-Toluenesulfonyl cyanide. 4-甲苯磺酰氰. Bu3P. Tributylphosphine. 三丁基磷. NEt3. Triethylamine. 三乙基胺. 縮寫. 名稱. 中文. AcOH. Acetic acid. 醋酸. CH3CN. Acetonitrile. 乙腈. CHCl3. Chloroform. 三氯甲烷. CH2Cl2. Dichloromethane. 二氯甲烷. Ether. Diethyl ether. 乙醚. DMAc. Dimethylacetamide. 二甲基乙醯胺. DMF. N,N-Dimethylformamide. N,N-二甲基甲醯胺. DMSO. Dimethyl sulfoxide. 二甲基亞碸. EtOH. Ethanol. 乙醇. EA. Ethyl acetate. 乙酸乙酯. MeOH. Methanol. 甲醇. THF. Tetrahydrofuran. 四氫呋喃. 3. Solvent No.. VI.

(8) 4. Substituent No.. 縮寫. 名稱. 中文. Ac. Acetyl group. 醯基. R. Alkyl group. 烷基. Ar. Aryl group. 芳香基. Bz. Benzoyl group. 苯甲醯基. Bn. Benzyl group. 芐基. Br. Bromo group. 溴基. Cl. Chloro group. 氯基. Et. Ethyl group. 乙基. F. Fluoro group. 氟基. OH. Hydroxy group. 羥基. Me. Methyl group. 甲基. OMe. Methoxy group. 甲氧基. SMe. Methylthio group. 甲硫基. NO2. Nitro group. 硝基. Ph. Phenyl group. 苯基. VII.

(9) VIII.

(10) 目錄中文摘要 ..................................................................................................... I 英文摘要 ....................................................................................................II 縮寫表 ...................................................................................................... Ⅳ. 壹、硫色烯類衍生物的合成 1-1、前言................................................................................................... 1 1-1-1、色烯類衍生物(chromene)的介紹............................................. 3 1-1-2、有機硫化物的介紹 ................................................................... 7 1-1-3、硫色烯類衍生物(thiochromene)的介紹 .................................. 9 1-1-4、硫色烯類衍生物(thiochromene)的合成 ................................ 13 1-2、研究目標......................................................................................... 20 1-3、實驗結果與討論............................................................................. 21 1-3-1、合成硫色烯衍生物-第一部分................................................ 21 1-3-2、合成硫色烯衍生物-第二部分................................................ 34 1-3-3、結論 ......................................................................................... 47 1-4、實驗方法......................................................................................... 48 1-4-1、分析儀器及基本實驗操作 ..................................................... 48 1-4-2、實驗步驟 ................................................................................. 50.

(11) 1-5、參考文獻......................................................................................... 52 1-6、光譜資料......................................................................................... 55 1-6-1、硫色烯衍生物光譜-第一部分................................................ 55 1-6-2、硫色烯衍生物光譜-第二部分................................................ 61 1-6-3、X-ray ........................................................................................ 66.

(12) 貳、一鍋化合成三唑類化合物 2-1、前言................................................................................................. 80 2-1-1、三唑(Triazole)的介紹 ............................................................. 81 2-1-2、點擊化學(Click chemistry)的介紹 ......................................... 85 2-1-3、三唑衍生物的合成 ................................................................. 90 2-2、研究目標......................................................................................... 97 2-3、實驗結果與討論............................................................................. 98 2-3-1、合成 2,4,5-三取代的 1,2,3-三唑衍生物 ................................ 98 2-3-2、結論 ....................................................................................... 116 2-4、實驗方法....................................................................................... 117 2-4-1、分析儀器及基本實驗操作 ................................................... 117 2-4-2、實驗步驟 ............................................................................... 119 2-5、參考文獻....................................................................................... 121 2-6、光譜資料....................................................................................... 125 2-6-1、光譜資料 ............................................................................... 125 2-6-2、X-ray ...................................................................................... 138. 參、1H-NMR、13C-NMR 光譜附圖 3-1、光譜附圖....................................................................................... 175.

(13) 壹、硫色烯類衍生物的合成 Synthesis of Thiochromene Derivates.

(14)

(15) 1-1、前言天然藥物是極為重要的藥物資源，可由植物、動物和礦物中獲得，在醫藥發達的國家中如美國及加拿大，其處方用藥裡高達四分之一以上是來自於天然物，或是以天然物為雛形所研發出來的新藥物，這些天然物在經過分離、純化並鑑定其結構後，若是具有特殊的藥理或生理活性者，則可直接作為藥物使用，常見如：嗎啡 (Morphine)、奎寧 (Quinine)、水楊酸 (2-hydroxybenzoic acid) 等，如圖 1.1 所示。. 圖 1.1、嗎啡、奎寧、水楊酸之結構. 然而，在自然界資源有限的情況下，加上部分天然藥物的分離及純化不容易，因此，如何快速有效的開發新藥物便是一項重要的課題。從 20 世紀初到 80 年代期間，因為化學知識的進步加上有機合成技術的純熟，化學藥物的發展大躍進，藥物的來源不再僅限於天然物，更多的藥物是由簡單的化學原料並經由化學合成技術而得，廣為人知的有俗稱為「萬靈藥」的阿斯匹靈 (Aspirin)，簡單利用水楊酸及醋酸酐. 1.

(16) 即能合成，能用來治療多種不適，包括感冒、發熱、頭痛、牙痛、關節炎痛症、風濕痛症、預防手術後血栓形成、心肌梗塞和中風等；另外還有用於止痛的非那西丁 (Phenacetin)、以及苯佐卡因 (Benzocaine) 常用於醫治燒燙傷、曬傷、擦傷、痔瘡及潰瘍等所引起疼痛，結構如圖 1.2 所示。. 圖 1.2、阿斯匹靈、非那西汀、苯佐卡因之結構. 截至目前為止，成功開發並於市面上使用的化學藥物種類已達數千種，在這之中我們發現，許多的藥物結構多是以含氧、氮、硫原子所組成的雜環化合物，因此化學家希望以理論計算出可能的藥物活性，並透過簡單的有機合成方式，設計出具有生物活性的藥物分子及其衍生物，從而提高藥物開發的成功率。. 2.

(17) 1-1-1、色烯類衍生物(chromene)的介紹色烯類衍生物 (chromene) 在 IUPAC 的命名上又稱為苯並吡喃 (benzopyran)，其結構是由六環含氧吡喃環與苯環所組成的雜環化合物，依據含氧吡喃環上雙鍵位置的不同，可區分為 2H-色烯 (2H-chromene) 及 4H-色烯 (4H-chromene)，也可根據氧原子位置的差異而形成兩種結構異構物色烯 (chromene) 與異色烯 (isochromene)，如圖 1.3 所示。. 圖 1.3、2H-色烯、4H-色烯與異色烯之結構異構物. 色烯是十分重要的有機化合物，常見於一些天然產物的結構單元 ﹝1﹞. ，色烯類衍生物通常具有良好的生物及藥理活性﹝2-4﹞，如：維生素E、. 香豆素(Coumarin)等，其中香豆素衍生物更是廣泛存在於自然界植物中，有些甚至是中草藥的有效成分，例如：草莓、肉桂、葛根、白芷、秦皮、亮菌甲素、蛇床子、菜豆素等。在秦皮中的七葉內酯 (Aesculetin) 具有良好的抗菌力，可用於治療細菌性痢疾；亮菌甲素 (Armillarisin A) 則是對於膽道系統有全面性的作用，故能用來治療急性膽道感染；而蛇床子中的蛇床子素 (Osthol)，因其有抗瘧及抗菌的功能，因此在治療. 3.

(18) 濕疹、陰道滴蟲及腳癬上有不錯的表現；菜豆甙元(phaseolin) 又稱為菜豆素﹝5﹞，是一種存在於菜豆 (phaseolus vulgaris) 種子中的天然中草藥，能用於抑制澱粉的分解及具有抗菌的功用，如圖1.4所示。. 圖 1.4、色烯類衍生物之結構. 上述結構中，香豆素衍生物是特別重要的一類，结構為苯並 α-吡喃酮的芳香雜環化合物，具有良好的熱力學和光化學穩定性，易於引入各種功能基團進行结構修飾，此外，因其分子内具有較大的共軛體系和分子内電子轉移能力，使結構具有獨特的剛性稠環，在食品、香料、醫藥、農藥等眾多領域具有多樣的潛在應用﹝6﹞，特別是在醫藥領域上，其於抗细菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、抗氧化、抗凝血等方面發揮重要作用，如：華法林 (warfarin) 是一種可口服的抗凝血素，學. 4.

(19) 名為苄丙酮香豆素。由於其化學結構與維生素 K 非常相似，所以能夠干擾血液素的運作，適用於預防或治療靜脈血栓、肺栓塞、心房顫動或與心臟瓣膜置換關聯的血栓併發症，降低再發性心肌梗塞和血栓事件的風險；醋硝香豆素 (acenocoumarol) 是雙香豆素類抗凝藥，為間接作用的抗凝劑，能阻礙已形成的血栓繼續擴展，但並無溶解血栓的作用，適用於預防和治療血栓等栓塞性疾病；羥甲香豆素 (hymecromone) 能鬆弛括約肌，具有較強的解痙、鎮痛作用，同時也能溫和、持續地促進膽汁分泌，加強膽囊收縮和抑菌作用，具有明顯的利膽作用，有利於結石排出，對膽總管結石有一定排石效果；卡波羅孟 (carbochromen) 對冠狀血管有選擇性的擴張作用，又能抑制血小板的聚集，防止血栓形成，可用於治療慢性冠脈功能不全及預防心絞痛的發作，還可用於預防手術、麻醉時引起的冠脈循環障礙及心律失常；新生霉素 (novobiocin) 是香豆素類抗生素的代表藥物，它可以通過三磷酸腺苷酶的活性來阻礙脫氧核醣核酸 (deoxyribonucleic acid，DNA) 的超螺旋，干擾 DNA 的複製及轉錄，進而有效的抑制細菌生長，也對多種的癌細胞有抑製作用，並能與抗癌藥聯合應用，逆轉抗癌藥的耐藥性，還可應用於治療金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的感染，如肺炎、敗血症等。由此得以看出越來越多的香豆素類化合物已被發展，並顯示出對多類疾病的治療具有巨大的發展潛力，常見的香豆素. 5.

(20) 類衍生物如圖 1.5 所示。. 圖 1.5、常見香豆素類衍生物之結構. 合成香豆素衍生物有兩個常見的方法。第一個是由Perkin研究團隊在1877 年發表的方法﹝7﹞，使用鄰位具有羥基的水楊醛及醋酸酐，在醋酸鈉下反應即可得到香豆素結構的產物，如式1.1。. 式1.1、香豆素的製備一. 另外一個方法是由德國化學家Hans von Pechmann所提出，稱為 Pechmann condensation﹝8﹞，主要是以酚和乙醯基乙酸乙酯，在布朗斯. 6.

(21) 特酸 (Bronsted acid) 或是路易士酸 (Lewis acid) 的催化下反應，便能生成一系列的香豆素化合物，反應式如式1.2所示。. 式1.2、香豆素的製備二. 1-1-2、有機硫化物的介紹有機硫化物顧名思義即為含有硫的有機化合物，從數量上說，含硫化合物更是僅次於含氧或含氮化合物，其具有獨特臭味並廣泛存在於自然界中，如天然氣、煤、石油等。此外，硫也是人體中第八大的重要礦物元素，富含於指甲、內臟器官、頭髮及蛋白質中，硫化合物不僅能促進脂肪代謝降血脂防抗動脈硬化作用，還是人體膠原蛋白質合成的必需物質，在人體中佔人體總重量的 0.25%，若是體內的硫元素不足會引發例如：指甲生長速度慢且易軟化和碎裂，落髮量異常、頭髮斷裂分岔、肌肉容易拉傷、扭傷、筋骨僵硬，免疫力低下、過敏等問題。對所有的生物來說，硫都是一種不可或缺的元素，也是組成蛋白質的重要成分，如半胱胺酸與甲硫胺酸，皆屬於 20 種天然胺基酸之一，. 7.

(22) 其中甲硫胺酸（Methionine，又稱蛋胺酸）還是人體唯一的含硫必需胺基酸，與生物體內各種含硫化合物的代謝密切相關，有緩解修復放射線對人體的損傷作用，是強肝臟解毒劑及促進發育劑。另外像是牛磺酸（Taurine）也是一種身體所需的營養成分，它能加速神經元的增生以及延長的作用。同時亦有利於細胞在腦內移動及增長神經軸突，在維持腦部運作及發展方面都扮演著重要的角色，因而被放入奶粉的成份裡面，如圖 1.6 所示：. 圖 1.6、半胱氨酸、甲硫氨酸及牛磺酸之結構. 不僅於此，硫化物甚至可以影響氣候變遷，2011 年 Robert Kaufman 教授團隊發現﹝9﹞，在 1998 年到 2008 年之間全球氣候暖化出現了停滯，其主因為亞洲燃煤污染，尤其是硫排放導致的冷卻效應。該研究認為，這段時間中國燃煤活動劇增，燃煤產生的硫酸鹽顆粒會讓水滴或氣膠形成，生成煙霧雲，把陽光反射回太空，因其對太陽能量的反射作用，反而對地球形成冷卻效應。上述的介紹中，使我們更加了解硫原子的重要性，加上硫與氧皆. 8.

(23) 屬氧族元素，我們知道在同一族的元素中（特別是主族元素），因為它們擁有類似的價電子層，而價電子構型又是決定元素性質的關鍵，故可以預期硫和氧原子應該會有接近的物理及化學性質。而兩者的差異主要在原子半徑，硫相較於氧而言不僅原子半徑較大且電負度較小，加上 3d 軌域也可用於形成鍵結，故接下來我們將試著合成硫色烯衍生物，期望將氧換成硫之後可以有更好的生物活性及應用性。. 1-1-3、硫色烯類衍生物(thiochromene)的介紹硫色烯又稱為苯並噻喃 (benzothiopyran)，在醫藥和許多天然雜環物中是非常重要一類，有鑑於色烯化合物具有多樣的生物活性，以及硫原子和氧原子化學性質的相似，因此，近年來對硫色烯的研究報導日益增加，使們我了解到硫色烯在醫藥上也有十分出色的研究成果。化合物 1 具有能和人類及老鼠大腦中的多巴胺 D2、D3 及 5HTA1 受體結合的親合力，有改善抑鬱症及治療帕金森氏症的可能，是一類潛在的抗精神病藥物﹝10﹞；化合物 2 創新黴素 (chuangxinmycin). ﹝11﹞. 目前. 已被用於治療革蘭氏陽性 (Gram-Positive) 和陰性 (Gram-negative) 所引起的細菌感染、敗血症及大腸桿菌引起的尿路和膽道感染；化合物 3 是由乙醯膽鹼酯酶 (Acetylcholinesterase ； AChE) 抑製劑卡巴拉汀 (rivastigmine) 所衍生而來 ﹝ 12 ﹞ ，具有治療阿茲海默症 (Alzheimer's. 9.

(24) disease) 的潛力。阿茲海默症有一說法，認為此種疾病乃是因神經系統中乙醯膽鹼 (Acetylcholine) 含量減少所造成的，乙醯膽鹼則為節前神經釋出的神經傳導物質，被乙醯膽鹼酯酶分解而中止，因此，若能抑制乙醯膽鹼酯酶的作用便能減少乙醯膽鹼的代謝及分解，進而達到改善其記憶和增進思維能力的功效。化合物 4 則是顯示出具有抗愛滋病毒 (human Immunodeficiency virus) 的潛力﹝13﹞；最後，化合物 5 為一種抗雌激素﹝14﹞，能有效的阻斷陽性乳腺癌腫瘤中雌激素與其受體的結合，因為一旦雌激素與雌激素接受體結合，細胞內就會產生一連串生物反應，導致細胞分裂增生，因此若能阻斷雌激素對癌細胞的刺激，就能達到抑制癌細胞生長的目的，圖 1.7 為硫色烯衍生物之結構。. 圖 1.7、硫色烯衍生物之結構. 10.

(25) 近年來有研究報導指出﹝15﹞，當氧原子取代硫形成硫色烯衍生物時，可以提高其生物活性及醫藥潛力並具有更理想的功效，目前已廣泛應用於各種藥理學的研究。在 1990 年由 Melloni 教授發表的研究中﹝16﹞，他利用一種類似 CBC 大麻素的衍生物 (Cannabichromene)，此衍生物本身具有不錯的鎮靜及抗痙攣效果，但 Melloni 教授將六圓環上的氧原子置換為硫原子後發現，此衍生物比原先的結構具有更好的藥理活性及低毒性。結構如圖 1.8 所示。. 圖 1.8、CBC 大麻素衍生物的結構. 另外，早熟素 I 和 II (precocenes I and II) 是一種從天然物中分離具有色烯結構的抗保幼激素 (antijuvenile hormone, AJH). ﹝17﹞. ，能夠阻. 止昆蟲體內保幼激素 (juvenile hormone, JH) 的合成、釋放及反應，使其產生變態、生育障礙、加速老化甚至引起死亡。根據文獻指出，當含氧吡喃環上的氧原子取代為硫原子後，能夠使早熟素更容易滲入昆蟲體內，達到調節生長的功用，早熟素及其衍生物結構如圖 1.9 所示。. 11.

(26) 圖 1.9、早熟素 I 和 II 及衍生物之結構. 以上兩個衍生物的結果，根據文獻指出可就兩個層面來解釋﹝15﹞，首先，從藥物動力學的觀點來討論，當結構中出現硫原子時，可以增加分子的親脂性 (lipophilic)，增強其通過血腦障壁的機率 (Blood-brain barrier，簡稱 BBB，介於血管和腦之間的屏障，能有選擇性地阻擋某些物質由血液進入腦部)；而就化學的方面來切入，則又可以歸咎為下列三個因素：第一，引入硫原子會使得周圍配位體增加，而讓化合物更具有疏水性(hydro- phobic)；第二，硫氫鍵之間形成氫鍵的能力不強，因為硫氫鍵的鍵能為 339 KJ／mol，比羥基中氧和氫之間的鍵能 462 千焦／摩爾還低；第三，可以通過圍繞硫原子的電荷分佈來解釋，因為硫的陰電性相較於氧來說更接近氫 (S：2.96；O：3.65；H：2.20)，可以消除配體間形成氫鍵 (H-Bond) 的能力。一個成功的藥物分子，其效果好壞與氫鍵及疏水性相互作用之間的平衡有著絕對的關係，因為此兩個性質是直接影響到藥物分子與受體結合的能力。. 12.

(27) 1-1-4、硫色烯類衍生物(thiochromene)的合成在先前的介紹中我們可以知道，苯並噻吩具有廣泛的生物活性，因此，發展一個有效率且新穎的合成方法以製備此類雜環化合物是必需的，但在進行硫色烯衍生物的合成之前，我們先回顧過去相關的文獻報導，試著從中獲得一些啟發與經驗累積。在探討文獻時發現到相對於色烯衍生物來說，硫色烯衍生物的介紹及合成篇數是比較少的，且大多數這些合成路徑都有缺點。首先，是經典的硫-克萊森重排 (thio-Claisen rearrangement)，在 1963 年時，由 Meyers 教授與其研究團隊所報導﹝18﹞，是利用烯丙基苯基硫醚為起始物，與等莫耳的喹林在高溫下加熱反應，經由硫代克萊森重排，可以產生 37%的硫代苯並二氫吡喃，但 Meyers 教授僅合成出類似硫色烯的架構，並無嘗試取代基的更換，如式 1.3 所示。. 式1.3、硫代苯並二氫吡喃的製備. 1985 年，Schiff 教授與其研究團隊提出多取代的合成方法﹝19﹞，他們先以硫酚作為起始物，於鹼性條件下行雙分子親核性取代生成硫醚，接著加入五氧化二磷及磷酸，在苯為溶劑的條件下進行分子內芳香族. 13.

(28) 親電性取代反應，經過 24 小時之後，即可產生 81%的多取代的硫色烯衍生物，反應式如下式 1.4 所示。. 式1.4、硫色烯衍生物的製備. 1988 年，Arnoldi 的研究團隊﹝20﹞報導，使用硫酚衍生物與二溴苯乙酮，在鹼性反應條件之下，經由威悌 (Wittig reaction) 及取代反應，便能獲得 3-苯基硫色烯衍生物，如式 1.5 所示。. 式1.5、3-苯基硫色烯衍生物的製備. 在 1996 年，加拿大化學家 Labrie 教授的研究團隊﹝21﹞則是利用酮當作起始物，在四氫呋喃溶劑中和 2- 叔 - 丁基硫代苯甲醛 (2-(tert-butyl)benzothialdehyde) 進行縮和，形成 α,β-不飽和的中間產物，接著以氫化鋁鋰進行還原生成醇類，最後，在酸性環境下環化，即可生成硫色烯衍生物，但產率僅有 32%，反應路徑顯示於式 1.6。. 14.

(29) 式1.6、硫色烯衍生物的製備. 1999 年，Howard 教授及其研究團隊﹝22﹞提出了利用 2-碘硫酚為起始物，加入連烯以及一氧化碳，以苯為溶劑在高溫下，透過鈀金屬的催化進行耦合反應，便可生成硫色酮衍生物，如式 1.7 所表示。. 式1.7、硫色酮衍生物的製備. 瑞典化學家 Cordova 在 2006 年發表了有關硫色烯衍生物的合成 ﹝23﹞. ，作者以 2-硫酚苯甲醛 (2-mercaptobenzaldehyde) 為起始物與 α,β-. 不飽和的醛進行麥可 1,4-加成，經過 24 個小時的反應之後，便可得到一系列的產物，產率為 53-93%，反應如下式 1.8 所示。. 15.

(30) 式1.8、硫色酮衍生物的製備. 同年 Wang 教授的團隊，利用 2-硫酚苯甲醛作為起始材料與肉桂醛反應﹝24﹞，在溫和的室溫條件下反應，透過骨牌-麥可羥醛縮合反應 (domino-Michael aldol reaction)，經過 12-16 小時便可獲得硫色烯衍生物，其反應式如式 1.9。. 式1.9、硫色酮衍生物的製備. 在2008年，Zhao教授與他的研究團隊﹝25﹞同樣以2-硫酚苯甲醛當作起始物，嘗試與不同取代基的丙二酸二乙脂在低溫下進行 Michael-Knoevenagel反應，可產生相關的硫色烯產物，如式1.10所示。. 式 1.10、硫色烯衍生物的製備. 16.

(31) 2009 年，Lee 教授的研究團隊曾提出﹝26﹞，利用在鄰位具有新丁基硫取代的苯甲醛與 α,β-不飽的化合物，經由路易士酸催化反應進行，可以得到一系列具有拉電子基取代的硫色烯衍生物，反應顯示於式 1.11。. 式1.11、一系列具拉電子基取代的硫色烯衍生物之製備. 去年，2013 年，由 Sudhir 教授及其研究團隊提出有關硫色烯衍生物的合成﹝27﹞，他利用多組成方法，在室溫的條件下，加入接有取代基的醛、二硫化碳以及活化的乙烯基，利用乙晴作為溶劑而 DABCO 為鹼反應時間需要 20-60 小時不等，產率為 44-97%。此反應利用 Morita– Baylis–Hillman (MBH)，形成 MBH 的加合物後，接著進行芳香族親和性取代即可在一鍋化的條件下製備出硫色烯衍生物，反應如下式 1.12 所示。. 式1.12、一鍋化的條件下製備出硫色烯衍生物. 17.

(32) 綜觀上述的結果可以發現，在過去合成硫色烯衍生物的研究中，大多反應並不甚理想，如需多步流程、起始物原料製備不易、取代基替換的範圍有限及需要在極端溫度下或是有機催化條件下才得以進行等缺點。此外，在上述的合成中我們發現到，大多研究皆以硫酚衍生物為起始物，與不同的麥可受體進行 1,4-加成後還原脫水，生成所需的硫色烯衍生物，但實際上硫酚在空氣中極易氧化形成二硫化物 (2,2'-dithiodibenzaldehyde)，十分不穩定，故硫酚衍生物在製備上是不容易的。合成硫酚衍生物的方法有：首先，是李教授的團隊發表於 2001 年的方法﹝28﹞，不同以往使用酸性或鹼性條件水解而還原得到硫酚，在此李教授是利用四氯化鈦及鋅作為還原劑，與傳統方法相比，此方法不但能適用於一些對酸性或鹼性敏感醛、酯、酮等，重要的是，於此條件下並無任何二硫化物的形成，得到硫酚的產率為 87%，其反應如式 1.13 所表示。. 式1.13、硫酚的製備. 在 2007 年 Hekmatshoar 與他的研究團隊提出了另一種合成途徑 ﹝ 29 ﹞. ，一開始，利用硫代水楊酸為起始物，加入氫化鋁鋰 (lithium. 18.

(33) aluminium hydride ， LAH) 將酸還原成醇，接著以氯鉻酸吡啶鹽 (pyridinium chlorochromate，PCC) 將醇氧化形成醛類，最後以三苯基膦 (Triphenylphosphane，PPh3) 對其進行還原，可生成 42%的 2-硫酚苯甲醛 (2-mercaptobenzaldehyde)，反應路徑顯示於式 1.14。. 式1.14、2-硫酚苯甲醛的製備-方法(一). 2012 年，Li 教授的研究團隊報導﹝30﹞，將起始物 2-溴苯甲醛利用乙二醇 (ethylene glycol) 保護成縮醛，接著加入鎂氧化插入形成格林鈉試劑，再與硫生成溴化鎂的過渡態，最後酸性下水解即可獲得 2-硫酚苯甲醛，產率高達 91%，多步驟合成如式 1.15 所示。. 式1.15、2-硫酚苯甲醛的製備-方法(二). 19.

(34) 1-2、研究目標本實驗的主要研究目標在於探討以高產率且快速的製備方法來進行苯並噻喃 (benzothiopyran) 及其衍生物的合成，此類化合物不僅具有豐富的生物活性，亦是許多天然物的骨架及不少藥物的前驅物，因此，我們期盼能有效的縮短反應時間及步驟，以降低產物的損失。我們利用硫代乙酸酯當作起始物與硝基苯乙烯，於室溫下經由4二甲氨基吡啶的催化，進行分子間麥可1,4-加成反應，接著脫水形成雙鍵，即可生成多取代的2-H硫色烯衍生物，反應如式1.16所示。. 式1.16、多取代2-H硫色烯衍生物的製備. 20.

(35) 1-3、實驗結果與討論 1-3-1、合成硫色烯衍生物-第一部分. 在前言中曾經提到，硫色烯及其衍生物通常具有多樣化的生物活性及化學性質，如抗癌、改善抑鬱症、治療愛滋病等。因此，若是能夠開發快速且高產率的合成方法，便可有效的減少反應所需的步驟，以達到提高產率的目的，將對往後在製備相關的化合物時能有極大的幫助。本實驗於2012年室曾經以二硫化物做為起始物﹝31﹞，在1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane，DABCO) 做為鹼的條件下，進行分子間加成反應後脫水形成烯類，合成一系列具有生物活性潛力的2-H硫色烯衍生物，反應如式1.17所示。. 式1.17、硫色烯衍生物的製備. 但有鑑於二硫化物的製備繁瑣 (如式1.18所示)，且合成硫色烯的時間大多偏長，約需1-48小時不等，因此希望能藉由更簡易的方法在短時間內製備出高產率的硫色烯衍生物。. 21.

(36) 式1.18、二硫化物的製備. 起始物的製備，參考在 2008 年由 Teranishi 教授其團隊所發表的文獻﹝32﹞，進行硫代乙酸酯 1 (2-acetylthiobenzaldehyde) 的合成。首先，以 2-氯苯甲醛 (2-chlorobenzaldehyde) 做為起始物，並加入硫化納 (Sodium sulfide，Na2S)，在加熱條件下經由取代反應，成功地將氯置換為硫代乙酸酯 1，產率為 41%。但因為產率的不理想，且薄層色層分析片上顯示副產物太多導致分離不易，故嘗試將 2-氯苯甲醛改為 2-溴苯甲醛 (2-bromobenzaldehyde)，來進行起始物 1 的製備，實驗結果發現不僅產率提高至 55%，副產物的量也大幅減少，有鑑於此，本實驗所需的起始物 1 是由 2-溴苯甲醛來製備獲得，其反應如式 1.19 所示。. 式1.19、起始物硫代乙酸酯的製備. 22.

(37) 首先，以等當量數的硫代乙酸酯與硝基苯乙烯 2，以丙酮作為溶劑進行反應，在沒有鹼的參與下，在室溫反應 24 小時後並沒有任何預期的產物產生；於是我們試著加入少量三級胺來進行催化，利用 4-二甲氨基吡啶 (4-dimethylaminopyridine) 來做為反應中的鹼，經過 30 分鐘後，成功的合成出我們所預期的硫色烯衍生物，產率為 68%，同時也證明了反應中鹼存在的必要性雖然成功的合成出硫色烯衍生物 3，但由核磁共振光譜發現仍殘留硝基苯乙烯 2 的訊號，故我們試著增加硫代乙酸酯的當量數，看是否能夠使產率增加。. 表 1.1、使用不同當量的硫代乙酸酯 1 進行反應. Entrya. 1 (eq.). Time (min). Yield (%)b. 1. 1.0. 30. 68. 2 3. 1.2 1.5. 30 30. 97 99. a. Condition: The reaction was performed by using 1, 2b (0.5 mmol), DMAP (0.1 mmol) in Acetone (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 23.

(38) 由上表 1.1 可知，在硫代乙酸酯和硝基苯乙烯皆為 1 當量時，產率為 68% (Entry 1)；若將硫代乙酸酯增加至 1.2 當量，發現產率可大幅提升至 97% (Entry 2)，且反應時間也僅需 35 分鐘；因此，試想若是再增加起始物 1，是否能夠得到更理想的產率，於是將起始物 1 的當量數再提高至 1.5 當量，雖然產率可達 99% (Entry 3)，但卻可由核磁共振光譜看出硫代乙酸酯的信號，代表著不需要用到 1.5 當量的化合物 1 便已足夠反應，最後，選擇以 1.2 當量的硫代乙酸酯來進行接下來的實驗條件篩選。雖然目前產率可達 97%，但仍希望找出更理想的反應條件，因此將進一步探討，使用不同的鹼及溶劑對此反應的影響程度。根據先前的實驗結果提示鹼在此反應中是不可或缺的，故選擇先使用不同的鹼，來比較其反應性。首先，利用 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 (DBU) 或 1,1,3,3四甲基胍 (TMG)，這類鹼性較強且為液體的三級胺時，反應時間分別需要 150 及 450 分鐘，產率分別為 77%和 67% (Entries 2-3)；若是改用鹼性較弱的三乙胺 (NEt3) 或是 N,N-二異丙基乙胺 (DIPEA) 時，則反應時間增加至 1140 和 300 分鐘，產率不甚理想為 67%及 53% (Entries 4-5)；最後，如果嘗試固體的鹼，像是咪唑 (Imidazole) 或 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (DABCO) 來作為反應中的鹼，反應時間則需要 10 小時以上，且產率降低至 20%和 40% (Entries 6-7)。最後實驗結果顯示，. 24.

(39) 使用 4-二甲氨基吡啶當作鹼來進行反應，可以得到較高產率的硫色烯衍生物 3 (Entry 1)，反應如表 1.2 所示。. 表 1.2、使用不同的鹼合成硫色烯衍生物. Entrya. Base. Time (min). Yield (%)b. 1 2. DMAP DBU. 30 150. 97 77. 3 4 5 6 7. TMG NEt3 DIPEA DABCO Imidazole. 450 1140 300 1080 600. 67 67 53 40 20. a. Condition: The reaction was performed by using 1 (0.6 mmol), 2b (0.5 mmol), base (0.1 mmol) in Acetone (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 接著研究使用不同的溶劑對反應程度的影響，根據表 1.4 我們發現，當使用的溶劑為：二氯甲烷 (dichloromethane)、丙酮 (acetone)、乙醚 (ether)、甲苯 (toluene)、N,N-dimethylformide (二甲基二醯胺)、乙酸乙酯 (ethyl acetate)、乙腈 (acetonitrile) 時，反應時間約 20 分鐘到 5.5 小時，產率皆可達 90%以上 (Entries 1-8)；若使用質子型高極性的溶劑，例如：甲醇 (methanol) 或水 (Entries 9-10)，則不僅反應時間會增加至. 25.

(40) 4320 分鐘，而產率也只有 69 和 23%。結果顯示以丙酮來做為反應時的溶劑 (Entry 2) 為較佳的選擇，並可得到高產率的硫色烯衍生物 3，實驗結果顯示於表 1.3。. 表 1.3、使用不同的溶劑合成硫色烯衍生物. Entrya. Solvent. Time (min). Yield (%)b. 1. CH2Cl2. 75. 99. 2 3 4 5 6 7 8 9. Acetone Ether Toluene Acetone (reagent grade) DMF Ethyl acetate MeCN MeOH. 30 120 330 30 20 60 20 4320. 97 99 97 96 92 90 88 69. 10. H2O. 4320. 23. a. Condition: The reaction was performed by using 1 (0.6 mmol), 2b (0.5 mmol), DMAP (0.1 mmol) in solvent (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 經過一系列反應條件的篩選後，最後決定以 1.2 當量的硫代乙酸酯、 1 當量的硝基苯乙烯、0.2 當量的 4-二甲氨基吡啶，在丙酮為溶劑的條件下來進行硫色烯化合物 3 的合成。最後，試著利用具有不同取代基. 26.

(41) 的硝基苯乙烯 (3a-3s) 來製備硫色烯衍生物的合成，並且觀察此反應的應用性，結果如下表 1.4 所示。. 表 1.4、硝基苯乙烯取代基置換. Entry. a. Nitrostyrene 2. Product 3. Time (min). Yieldb (%). 1. a. 30. 89. 2. b. 30. 97. 3. c. 40. 96. 4. d. 40. 95. 27.

(42) 5. e. 40. 94. 6. f. 40. 88. 7. g. 35. 99. 8. h. 20. 95. 9. i. 25. 92. 10. j. 20. 99. 11. k. 30. 97. 12. l. 35. 99. 28.

(43) 13. m. 20. 95. 14. n. 20. 89. 15. o. 20. 82. 16. p. 25. 83. 17. q. 35. 52. 18. r. 30. 80. 19. s. 50. 84. a. Condition: The reaction was performed by using 1 (0.6 mmol), 2b (0.5 mmol), DMAP (0.1 mmol) in Acetone (1 mL) at room temperature. b Yields are for isolated.. 29.

(44) 首先，觀察比較推拉電子基的效應，根據表 1.5 的結果顯示，當苯環上取代基為推電子基團，如甲氧基 (OMe)、甲基 (Me)等時，反應時間在 30-40 分鐘後，即可得到產物 3b-3g，且產率高達 88-99% (Entries 2-7)；反之，若是使用具有拉電子傾向的氟 (F)、氯 (Cl)、溴 (Br)時，整體的反應時間更縮短為 20-35 分鐘，且依舊維持高產率的表現為 92-99% (Entries 8-12)。此外，也發現隨著硝基苯乙烯取代基的大小不同，反應時間也會隨著立體障礙的影響而改變，當我們選用雜環類或非芳香環的烷基進行反應時，因為立體障礙較小的緣故，因此，反應時間皆比芳香環更快速，例如：呋喃(furan) 或噻吩 (thiophene)，反應僅需 20 分鐘即可結束且得到預期的硫色烯產物 3m 或 3n，產率更高達 95%到 89% (Entries 13-14)；而以具烷基的硝基化合物 2o 或 2p 進行反應時，也僅需 20 及 25 分鐘，即可順利地得到化合物 3o 或 3p，產率分別為 82% 及 83% (Entries 15-16)。相反的，若是以較大的取代基進行反應，如：立體障礙較大的 3s (蒽，anthracene)，反應時間則需要增加至 50 分鐘，產率為 84% (Entry 19)。不僅硝基苯乙烯上的取代基大小會影響反應的結果，改變苯環上的取代基會發現，其對反應也有一定程度影響，在芳香環上皆為拉電子基時，反應時間會隨著原子序的增加而增加 (Entries 10-12)，當 2 號. 30.

(45) 位置為氟原子 (F) 時，反應時間為 20 分鐘，若為 2 溴原子 (Br) 的話，則反應時間將增加至 35 分鐘，可明顯看出立體障礙對反應的影響。在本研究結果中，所有的硫色烯衍生物皆可在 1 小時內製備完成，且絕大部分的反應產率都在 80%以上，只有 Entry 17 產率僅為 52%，針對此反應結果，我們將會深入探討其原因。最後，試著提出此反應可能的反應機構，根據研究結果，反應有兩種可能的路徑，分別為 1,4-加成又稱麥可加成 (Michael Addition) 或貝里斯-希爾曼反應 (Baylis-Hillman reaction)。路徑 A 是經由 1,4-加成來合成化合物 3，預測其反應途徑為硫代乙酸酯 1 在 4-二甲氨基吡啶的作用下，先形成 2-硫酚苯甲醛，接著硫陰離子再與硝基苯乙烯 2 進行親核加成，得到具有氫氧基的中間產物 5，最後，脫去一分子的水即可生成硫色烯 3。另一種推測可能的途徑是經由貝里斯-希爾曼反應的路徑 B。首先，硝基苯乙烯 2 在 4-二甲氨基吡啶的催化下，活化生成烯烴 α-位加成產物，使得其 α 碳可以去攻擊起始物 1 的醛基生成中間物 4，接著，在 4-二甲氨基吡啶的作用下使乙醯基斷裂，形成硫帶負電，進行分子內加成產生中間物 5，再由 E1 的路徑脫水，即可得到硫色烯產物 3，兩種反應路徑如圖 1.10 所示。. 31.

(46) 圖 1.10、推測兩種可能生成產物的反應機構. 32.

(47) 至於反應究竟是經由麥可 1,4-加成，或是由貝里斯-希爾曼反應而得到硫色烯衍生物，其實並沒有直接的證據可以證明，但就實驗的結果來分析，我們推測此反應應該是經由麥可 1,4-加成，因為 1,4-加成反應的過程中，若在 α,β-不飽和的化合物越缺電子時，則反應整體的速率會愈快。檢視我們所做的取代基，似乎也較符合這個趨勢，在無取代基時反應時間為 30 分鐘，但當苯環上的取代基為拉電子基團時，反應時間大多小於 30 分鐘；反之，若具有推電子基團存在時則通常需要較長的反應時間。因此，我們推測反應是經由路徑 A，也就是藉由麥可 1,4-加成來產生硫色烯的可能性比較大。. 33.

(48) 1-3-2、合成硫色烯衍生物-第二部分. 前一部分有關硫色烯衍生物的合成中，我們成功的開發出快速的合成此化合物的方法，而且產率也十分理想，除了當取代基為1-硝基-4苯基-1,3-丁二烯2q時，此產物的產率只有52% (如式1.20所示)，相較於其他多數具取代基的硝基化合物的產率皆在80%以上，此低產率的產物 3q便引發了我們的研究興趣，是否除了原先所預期的產物之外，還有其他副產物的存在，導致反應產率不佳。. 式1.20、第一部分合成硫色烯衍生物的特例. 因此，再次檢驗此反應的薄層分析圖及核磁共振光譜時發現，除了有預期的硫色烯產物3q，另外還有一個新產物的產生，因而試著將其藉由管住層析分離出來並以再結晶純化之，但無奈經過多次嘗試後仍舊無法順利獲得晶體，只能根據核磁共振氫碳譜及可能的反應機構，推測其應為經過貝里斯-希爾曼反應所產生的新產物6，如式1.21所示。. 34.

(49) 式1.21、推測未知產物的結構為6. 分析此產物的結構顯示，其化合物6可視為硫色烯3q與起始物1經由再一次反應而得，因此，我們先嘗試使用等當量的硫代乙酸酯1和硫色烯3q，以4-二甲氨基吡啶做為鹼，丙酮為反應溶劑並在室溫的條件下進行反應，看是否能夠得到化合物6，反應如式1.22所示。. 式1.22、嘗試合成化合物6. 反應經過兩個小時後，順利的合成出化合物6，產率為75%，同時也證明了反應機構是先得到硫色烯衍生物的中間產物3q，接著才與硫代乙酸酯再度加成產生化合物6。接下來為了確認產物6的產生並非為. 35.

(50) 單一取代基的特例，故我們嘗試利用不同的硫色烯衍生物來進行反應，先使用苯環上沒有任何取代基的化合物3a，在前述條件下進行實驗，當反應經過3.5小時之後，也可以順利的合成出產物，產率為75%。試著利用管住層析分離產物並以再結晶純化，希望藉由單晶繞射驗證結構如預期所推測，成功的結出晶體後，經過X-ray鑑定後發現，其結構於原先所預期的大相逕庭，正確結構為一個多環的產物7a，晶體構造如圖1.11所示。. 圖 1.11 化合物7a的晶體結構. 此外，在反應的過程中，除了多環產物7a之外，另有一個新的副產物生成，透過管住層析分離後，並利用高解析質譜儀及核磁共振氫. 36.

(51) 碳譜，確認其結構為二硫烷二基苯甲醛8，如下式1.23所示。. 式1.23、合成多環產物7a. 由於這種多環化合物是不易合成或需要多步驟的，且可能具有相當的生物活性及化學多樣性，更是許多天然物的骨架。因此，期望可以找到一個簡單且快速的合成方法，對於製備相關結構的化合物時，能有效減少實驗步驟及降低對環境生態的危害，於是我們將以式1.23 為反應基礎，進一步研究利用不同的實驗條件對反應的影響。目前合成多環產物7a的產率為75%，也了解反應會產生的主副產物，但為了更精確的掌握硫代乙酸酯1在反應中的使用量，是否會因為化合物1當量數的增加而讓產率提高。因此，接下來將對起始物硫代乙酸酯 1的當量數進行研究，以尋找更理想的反應條件。根據表1.5顯示，當起始物1用量增加至1.2當量時，產率也上升至 83% (Entry 2)，但是相對的反應時間也增加到4.5小時；於是嘗試將硫代乙酸酯的當量數提高至1.3及1.4當量，期望產率能更上升，但實驗結. 37.

(52) 果發現隨著當量數的增加產率不但沒有增加，僅分別得到78%及81% (Entries 3-4)，而時間也拉長至6.5和7.5小時，所以選擇以1.2當量的起始物1來做為反應條件是較為合適的。. 表 1.5、改變不同當量的硫代乙酸酯 1 以進行反應. Entrya. 1 (eq.). Time (h). 7a Yield (%)b. 8 Yield (%)b. 1. 1.0. 3.5. 76. 15. 2 3 4. 1.2 1.3 1.4. 4.5 6.5 7.5. 83 78 81. 16 20 15. a. Condition: The reaction was performed by using 1, 3a (0.5 mmol), DMAP (0.1 mmol) in Acetone (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 接著，進行鹼及溶劑的最佳化條件篩選，希望能找到更加快速且高產率的合成方法，首先進行鹼的優選，在實驗之前，學生參考本實驗室學長合成硫色烯衍生物的最佳條件，發現使用DBU這類強鹼有不錯的產率，因此，嘗試先以DBU進行多環產物7a的合成，但很可惜的是使用DBU為鹼時，並沒有任何預期的產物7a，而是生成31%的二硫烷二基苯甲醛8，還剩餘67%的硫色烯起始物3a (Entry 1)。試著以不同. 38.

(53) 的溶劑來進行反應，看是否能夠生成所期望的產物7a，根據先前合成硫色烯衍生物的經驗，選用反應結果不錯的甲苯來做為反應溶劑，但結果卻不如預期的，依舊只生成35%的二硫化物8，殘餘65%的起始物 3a (Entry 2)，實驗結果如表1.6所示。. 表 1.6、使用不同反應條件合成多環化合物 7a. Entrya. Base (eq.). Solvent. Time (h). Substrate 3a (%)b. 7a Yield (%)b. 8 Yield (%)b. 1 2. DBU DBU. Acetone Toluene. 10 72. 67 65. -. 31 35. a. Condition: The reaction was performed by using 1, 3a (0.5 mmol), base (0.1 mmol) in solvent (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 在更換反應條件時，皆無法順利的合成出所想要的多環產物 7a，加上若要合成化合物 7a，必須分成兩步驟進行，第一，需先生成硫色烯衍生物 3a，接著再加入化合物 1 以進行多環產物的合成。有鑒於此，於是我們先暫停尋找此反應的最佳化條件，重新檢視反應，看是否能有改善的地方。. 39.

(54) 首先，先試著改變反應方法，希望能將原本兩步的反應合併為一步，看是否可以合成所需的衍生物 7，而由之前兩步反應的實驗結果可以知道，在反應中至少需要 2.4 當量的起始物 1，故一開始反應便以 2.4 當量的硫代乙酸酯 1 與 1 當量的硝基苯乙烯 2，以第一部分的反應條件進行合成研究，反應如式 1.24 所示。. 式1.24、嘗試一步驟合成多環產物7a. 在經過 28 小時之後，利用薄層色層分析片追蹤，發現起始物 1 已完全耗盡但硝基苯乙烯 2a 仍存在於反應中，於是將其分離後利用核磁共振氫碳譜鑑定其結構，確定成功地合成出期望的多環化合物 7a，而產率更是大為提升至 92%，故接下來我們將修正研究的方向，改以一鍋化的合成方式為目標。為此，我們需要重新尋找最佳化的反應條件，使其達到最好的反應方法。先前使用 2.4 當量的硫代乙酸酯 1 來進行反應時，經過 28 小時反應結束後，硫代乙酸酯 1 會被完全消耗，但硝基苯乙烯 2a 卻仍有少量. 40.

(55) 剩餘，故下一步先以找尋起始物 1 的最佳反應當量數為目標，希望藉由改變硫代乙酸酯 1 的量，可以使產率有所提升。將起始物的量逐漸提升，隨著化合物 1 當量數的增加，產率也由 92%再提升至 99%，最後選擇以反應 31 小時，產率 98%的 2.7 當量硫代乙酸酯來作為反應條件，實驗結果如表 1.7 所示。. 表 1.7、使用不同當量的硫代乙酸酯 1 進行反應. Entrya. 1 (eq.). Time (h). Yield (%)b. 1 2 3. 2.4 2.5 2.6. 28 30 30. 92 95 96. 4 5. 2.7 2.8. 31 33. 98 99. a. Condition: The reaction was performed by using 1, 2b (0.5 mmol), DMAP (0.1 mmol) in Acetone (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 雖然產率已相當不錯，但反應時間皆需要一天以上，因此，如何縮短反應時間便是下一步研究的目標。為了更加快反應的速率，我們先試著改變 4-二甲氨基吡啶的當量. 41.

(56) 數，將原先 0.2 當量的鹼增加至 0.5 當量，此舉不僅大幅縮短反應時間至 7 小時，同時也維持了高產率的表現 (Entry 2)，在確定不會對產率造成影響之後，更進一步將 4-二甲氨基吡啶提高至 1 當量，時間如預期的更加縮短至 5 小時，且產率依舊十分理想高達 96% (Entry 3)，隨後我們也嘗試了利用 1.5 當量的 DMAP 來反應，仍舊可以得到不錯的產率及反應時間 (Entry 4)。最後，選擇以 1 當量的 4-二甲氨基吡啶來作為反應的條件，實驗結果如下表 1.8 所示。. 表 1.8、使用不同當量的三級胺進行反應. Entrya. DMAP (eq.). Time (h). Yield (%)b. 1 2. 0.2 0.5. 31 7. 98 94. 3 4. 1.0 1.5. 5 3.5. 96 95. a. Condition: The reaction was performed by using 1, 2b (0.5 mmol), DMAP in Acetone (1 mL) at room temperature. b Yields were determined from crude 1H NMR spectra with CH2Br2 as internal standard.. 經過一系列的嘗試及反應條件優選，最後選擇以 2.7 當量的硫代乙. 42.

(57) 酸酯 1、1 當量硝基苯乙烯 2、1 當量的 4-二甲氨基吡啶，以丙酮為溶劑室溫的條件下反應，可以得到高產率的多環化合物 7a 。接著我們試著利用具有不同取代基的硝基苯乙烯來進行實驗，藉此觀察反應的適用性如何，實驗結果如表 1.9 所示。. 表 1.9、硝基苯乙烯取代基置換. Entrya. Substrate. Product. Time (h). Yieldb(%). 1. 2a. 7a. 5.5. 95. 2. 2b. 7b. 6. 91. 3. 2c. 7c. 5.7. 94. 4. 2d. 7d. 5.7. 92. 5. 2e. 7e. 6.5. 91. 6. 2h. 7f. 5. 93. R. 43.

(58) 7. 2i. 7g. 5. 96. 8. 2m. 7h. 4.5. 88. 9. 2n. 7i. 4.5. 87. 10. 2o. 7j. 4. 82. 11. 2p. 7k. 4.5. 78. 12. 2q. 7l. 6. 90. 13. 2r. 7m. 5.5. 90. a. Condition: The reaction was performed by using 1 (1.35 mmol), 2b (0.5 mmol), DMAP (0.5 mmol) in Acetone (1 mL) at room temperature. b Isolated yields.. 首先，是硝基苯乙烯 2a，反應時間為 5 個半小時，可以得到 95% 的多環產物 7a；再者我們比較推拉電子基效應的影響，當苯環上具有推電子傾向的甲氧基 (OMe)、甲基硫 (SMe) 時，整體的反應時間為 5.7-6.5 小時，產率為 91%-94% (Entries 2-5) ；反之，若是使用如氟 (F)、氯 (Cl) 等拉電子基團，經過 5 小時反應後，可順利得到產物 7f、7g，. 44.

(59) 且產率依舊高達 93 及 96% (Entries 6-7)。在此可以看出當苯環上使用拉電子基進行反應時，其反應時間皆比具有推電子基團來的快，根據這樣的結果推測，反應是因為經過了兩次的 1,4-加成反應，導致具有推電子基的 α,β-不飽和雙鍵活性降低，因而使得反應的時間略微增加。若是使用雜環硝基化合物例如：呋喃 (furan) 噻吩 (thiophene) 來進行反應，因為立體障礙相對於苯環來說較小的緣故，故反應時間也略微加快至 4.5 小時，分別得到 88%及 87%的多環化合物 7h、7i (Entries 8-9)；如果使用非芳香環的烷基來進行反應，如異丙基 (isopropyl) 或異丁基 (isobutyl)，同樣地，因為立體障礙降低的關係，反應時間僅需 4 及 4.5 小時，即可得到預期的多環產物 7j 及 7k，產率也不錯有 82-78% (Entries 10-11)。由此研究結果可知，不僅推拉電子基會對反應速率有所影響，立體障礙也是另外一個影響反應速率及產率的重要因素。最後，根據產物試著對此反應提出可能的反應機構，首先，硫代乙酸酯和硝基苯乙烯，經由 1,4-加成的反應途徑，先生成硫色烯中間產物 3a，接著反應中過量的硫酚會再次進行共軛加成，攻擊中間產物 3a 的 β 碳，接著電子對移動加成到硫代乙酸酯的醛基，生成六環的過渡態，再經過乙醯化便可以獲得最終產物 7a，其反應機構如下圖 1.11 所示。. 45.

(60) 圖 1.11、推測合成多環產物 7a 的反應機構. 有關此反應機構的驗證，先前我們曾以中間產物 3a 和硫代乙酸酯 1 在相同條件下進行反應，結果也可以成功的合成出多環產物 7a，也證明了反應的確是先合成出硫色烯中間產物，接著再進行分子內加成及乙醯化，進而形成產物 7a。. 46.

(61) 1-3-3、結論綜合上述的實驗結果，本實驗成功以簡單的合成方法，利用不同當量的硫代乙酸酯與硝基苯乙烯，在室溫下環境中以丙酮為溶劑，4二甲氨基吡啶作為鹼，可順利的合成出硫色烯衍生物及多環產物，如式 1.25 所示。. 式1.25、硫色烯衍生物的製備. 此方法具高產率、反應快速、適用性廣泛、產物容易分離等優點，除此之外，本反應可以藉由改變起始物的當量數來合成具有不同結構的產物，皆可視為硫色烯衍生物，近年來因為硫色烯類衍生物具有多樣化的生物活性，有關其合成越來越受到重視，因此，期望此方法的發展可以在化學、生物、醫藥及天然藥物開發等方面有更廣泛的應用。. 47.

(62) 1-4、實驗方法 1-4-1、分析儀器及基本實驗操作 1. 熔點測定系將固體樣品至於毛細管中，使用Mel−TEMP II 型熔點測定儀測定之。 2. 氫核磁共振光譜(1H-NMR)和碳核磁共振光譜(13C-NMR)係使用 Bruker Avance 400 型核磁共振光譜儀；所使用溶劑為含氘− 氯仿 (chloroform-d1, CDCl3)、氘− 二甲亞楓(Dimethylsulfoxide-d6, DMSO-d6)。氫核磁共振光譜之化學位移一般係以氘−氯仿的殘留氯仿(CHCl3)的氫吸收峰δ = 7.26 ppm 或四甲基矽烷δ = 0.00 ppm 為內基準，碳核磁共振光譜之化學位移一般係以氘−氯仿吸收峰δ = 77.23 ppm 為內基準。光譜單位(δ)為ppm，耦合常數單位(J）為Hz； s (singlet)表單波峰；d (doublet)表雙重波峰；t (triplet)表三重波峰； q (quartet)表四重波峰；quint (quintet)表五重波峰；sext (sextet)表六重波峰；br (broadened)表寬波峰；m (multiplet)表多重波峰。 3. 質譜（MS）測定係使用Finnigan TSQ 700 型的氣相層析質譜儀或 Finnigan MAT 95S 型的高效能質譜儀，僅列出強度大及重要的解離鋒線(m/z)，其相對基峰(base peak)的百分比強度列在括弧內，電子撞擊游離法(EI)離子化電壓為70eV。高解析質譜(HRMS)係採用 Finnigan MAT 95S、Finnigan MAT-95XL 或、Finnigan/Thermo Quest. 48.

(63) MAT 高效能質譜儀及JEOL HR/LR FAB mass spectroscopy(中央研究院)測定之。 4. 高效率液態色層分析儀/質譜儀(LC-MS)採用Hewlett Packard Seris 1100MSD 型。 5. 中壓管柱色層分離法(medium-pressure column chromatography)係使用E. Merck Art. 9385 Kieselgel 60 (230−400 mesh)規格的矽膠為靜相吸附劑；薄層色層分析(TLC)係使用E.Merck silica gel 60 F254 型玻璃薄片或是鋁片。 6. 沖提劑(eluent)、展開劑(developing solvent)和萃取所使用的溶劑二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、正己烷及甲醇皆為ACS 級，或是以工業級溶劑進行蒸餾純化獲得。 7. 實驗使用之反應試劑，溶劑和乾燥劑除有特殊註明外，均購自Merck、 TCI、Acros、Alderich、Show 或Lancaster 公司並未進行純化而直接使用；核磁共振分析用含氘溶劑則購自Merck 與Alderich 公司。 8. 單晶X-ray繞射是使用Nonius Kappa CCD Axis (國立臺灣師範大學化學系)。. 49.

(64) 1-4-2、實驗步驟 1、合成硫代乙酸酯 (1). 秤取硫化鈉水合物 (9.3648 g，60.0 mmol) 及二甲基乙醯胺 (80 ml)，在氮氣及80oC條件下反應30分鐘後，再以針筒抽取2-溴苯甲醛 (5.5505 g，30.0 mmol) 加入反應瓶內，繼續反應30分鐘。在冰浴下緩慢滴入醋酸酐 (4.2513 g，45.0 mmol)，再反應30分鐘後加入少量的水及碳酸氫鈉水溶液終止反應。以二氯甲烷萃取三次，再用水萃取三次，收機有機層並以無水硫酸鎂除水，經乙酸乙酯/正己烷管柱層析後，即可得橘色油狀物。秤重得 2.7544 g，產率為51%。. 2、合成硝基苯乙烯 (2a-2s). 將苯甲醛 (2.1208 g，20.0 mmol) 溶於硝基甲烷 (20 mL) 中，加入醋酸 (20 mL) 及醋酸銨 (0.7708 g，10.0 mmol) ，在 100oC 下迴流反應，反應結束後經由乙酸乙酯/正己烷管柱層析，即可得到產物 (2a-2s)。. 50.

(65) 3、合成硫色烯衍生物 (3a-3s). 以表 1.4 中 Entry 1 為例秤取硫代乙酸酯 (0.1080 g，0.6 mmol) 溶於丙酮 (1 mL) 中，再加入硝基苯乙烯 (0.0745 g，0.5 mmol) 及4-二甲氨基吡啶 (0.0122 g，0.1 mmol) 於室溫下反應，並以TLC追蹤反應，當反應結束後，所得混合物經由乙酸乙酯/正己烷管柱層析分離，可得到3a。秤重0.1118 g，產率為83%。. 4、合成硫色烯衍生物 7. 以表 1.9 中 Entry 1 為例秤取硫代乙酸酯 (0.2433 g，1.35 mmol) 溶於丙酮 (1 mL) 中，再加入硝基苯乙烯 (0.0745 g，0.5 mmol) 及4-二甲氨基吡啶 (0.0611 g，0.5 mmol) 於室溫下反應並以TLC追蹤，當反應結束後，所得混合物經由乙酸乙酯/正己烷管柱層析分離，可得到7a。秤重0.2133 g，產率為95%。. 51.

(66) 1-5、參考文獻 1. Htatokeyama, S.; Ochi, N.; Numata, H.; Takano, S. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1988, 17, 1202. 2. Bloxham, J.; Dell, C. P.; Smith, G.W. Heterocycles 1994, 38, 399. 3. Nawwar, G. A. M.;Abdelrazek, F. M.; Swcllam, R.H. Arch. Pharm. 1991, 342(11), 875. 4. (a) Zamocka, J.; Misikova, E.; Durinda, J. Pharmazie 1991,46, 610. (b) Zhuang, Q. Y.; Feng, Y. J.; Tu, S. J.; Jiang, H.; Shi, D. Q. Chin. J. Org. Chem. 2003, 23, 1245. 5. Rukachaisirikul, T.; Innok, P.; Aroonrerk, N.; Boonamnuaylap, W.; Limrangsun, S.; Boonyon, C.; Woonjina, U.; Suksamrarn, A. J. Ethnopharmacol. 2007, 110, 171. 6. (a) Abraham, K.; Wohrlin, F.; Lindtner, O. Mol Nutr Food Res. 2010, 54, 228-239. (b) Wagner, B. D. Molecules 2009, 14, 210. (c) Dong, B.; Ma, T.; Zhang, T. Acta Pharm Sin. 2011, 46, 35. 7. Perkin, W. H. J. Chem. Soc. 1877, 31, 388. 8. Bradford, P. M.; Micael, G. E.; Frank, G.; Favoloro, Jr. Named Reactions and Reagents in Organic Synthesis. John Wiley & Sons: New York. pp490. 9. Robert, K.; Kaufmann, H. K.; Michael, L.; Stock, H. Proceedings National Academy of Sciences 2011, 108, 11790. 10. Vliet, L. A.; Rodenhuis, N.; Dijkstra, D.; Wikstrom, H. J. Med. Chem. 2000, 43, 2871. 11. (a) Murray, J. B.; Paul, S.; Carter, A. E.; Fenwick, A. P.; Fosberry, D. W.; Hamprecht, M. J.; Hibbs, R. L.; Jarvest,* L. M.; Peter, H.; Milner,. 52.

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(69) 1-6、光譜資料 1-6-1、硫色烯衍生物-第一部份 S-(2-formylphenyl) ethanethioate (1) orange oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 192.3, 190.9, 136.9, 136.6, 134.4, 131.1, 130.5, 129.3, 30.5; HRMS (EI) calcd. for C9H8O2S [M+H]+ 181.0326, found 181.0323. 3-nitro-2-phenyl-2H-thiochromene (3a) orange solid with melting point of 120-122 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 7H), 5.59 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.9, 140.2, 132.6, 132.5, 132.4, 132.4, 129.2, 128.7, 128.5, 127.6, 126.6, 126.4, 40.1; HRMS (EI) calcd. for C15H11NO2S (M+) 269.0510, found 269.0514. 2-(4-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3b) orange solid with melting point of 119-121 oC; 1 H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 3.72 (s, 3H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 159.9, 144.1, 132.5, 132.5, 132.4, 132.3, 132.0, 128.4, 127.6, 127.6, 126.5, 114.5, 55.4, 39.6; HRMS (EI) calcd. for C16H13NO3S (M+) 299.0616, found 299.0615.. 55.

(70) 2-(3-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3c) orange solid with melting point of 105-107 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32-7.20 (m, 3H), 7.15 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.81-6.76 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.0, 143.6, 141.5, 132.5, 132.4, 132.3, 132.3, 130.1, 128.3, 127.5, 126.6, 118.6, 113.7, 112.3, 55.2, 40.0; HRMS (EI) calcd. for C16H13NO3S (M+) 299.0616, found 299.0623. 2-(2-methoxyphenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3d) orange solid with melting point of 149-151 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27-7.17 (m, 4H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 3.92 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.4, 142.9, 133.5, 133.3, 132.4, 132.3, 129.7, 128.5, 127.7, 127.3, 126.5, 126.3, 120.7, 111.4, 56.0, 33.5; HRMS (EI) calcd. for C16H13NO3S (M+) 299.0616, found 299.0612. 2-(4-(methylthio)phenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3e) orange solid with melting point of 120-122 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.8, 139.4, 136.8, 132.6, 132.4, 132.3, 128.4, 128.4, 127.7, 127.0, 126.9, 126.7, 39.7, 15.7; HRMS (EI) calcd. for C16H13NO2S2 (M+) 315.0382, found 315.0388. 3-nitro-2-(p-tolyl)-2H-thiochromene (3f) yellow solid with melting point of 112-114 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 7.13-7.05 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.0, 138.5, 137.3, 132.4, 132.3, 132.2, 129.8, 128.4, 127.5, 126.5, 126.3, 39.8, 21.2; HRMS (EI) calcd. for 56.

(71) C16H13NO2S (M+) 283.0667, found 283.0665. 3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-2H-thiochromene (3g) orange solid with melting point of 173-175 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 11.3, 1.4 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.14 (td, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.58 (s, 13 3H); C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.7, 137.3, 134.3, 133.2, 132.5, 132.3, 132.2, 131.5, 128.6, 128.5, 127.8, 126.7, 126.6, 125.6, 30.3, 19.8; HRMS (EI) calcd. for C16H13NO2S (M+) 283.0667, found 283.0660. 2-(4-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3h) yellow solid with melting point of 118-120 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.6Hz, 2H), 5.54 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.1, 161.6, 143.8, 136.1 (d, JC-F = 3.3 Hz), 132.7, 132.4 (d, JC-F = 3.7 Hz), 132.2, 128.3 (d, JC-F = 3.72 Hz), 128.2, 127.6, 126.7, 116.2, 116.0, 39.4; HRMS (EI) calcd. for C15H10FNO2S (M+) 287.0416, found 287.0416. 2-(4-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3i) yellow solid with melting point of 124-126 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.13 (m, 4H), 5.52 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.6, 138.6, 134.6, 132.8, 132.6, 132.4, 132.0, 129.3, 128.3, 127.8, 127.6, 126.8, 39.5; HRMS (EI) calcd. for C15H10ClNO2S (M+) 303.0121, found 303.0120.. 57.

(72) 2-(2-fluorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3j) brown solid with melting point of 136-138 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (td, J = 11.1, 1.3 Hz, 1H), 7.26-7.18 (m, 3H), 7.08 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 5.92 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.0, 157.5 142.1, 133.5, 132.7 (d, JC-F = 28.0 Hz), 132.2, 130.3 (d, JC-F = 8.3 Hz), 128.2, 127.7, 127.2 (d, JC-F = 2.3 Hz), 127.0, 126.8, 126.7, 124.5 (d, JC-F = 3.6 Hz), 116.4 (d, JC-F = 21.2 Hz), 33.0 (d, JC-F = 4.2 Hz); HRMS (EI) calcd. for C15H10FNO2S ﹝M+H﹞+ 288.3088, found 288.05. 2-(2-chlorophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3k) earth yellow solid with melting point of 131-133 o C; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.15 (m, 3H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.5, 136.3, 134.0, 132.8, 132.4, 132.2, 131.8, 130.7, 129.6, 128.3, 127.8, 127.4, 126.9, 126.7, 36.7; HRMS (EI) calcd. for C15H10ClNO2S (M+) 303.0121, found 303.0128. 2-(2-bromophenyl)-3-nitro-2H-thiochromene (3l) brown solid with melting point of 122-124oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 1H), 6.04 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 142.6, 137.7, 134.0, 132.8, 132.4, 132.1, 130.0, 128.3, 128.0, 127.8, 127.0, 126.7, 122.3, 39.5; HRMS (EI) calcd. for C15H10BrNO2S (M+) 346.9616, found 346.9610.. 58.

(73) 2-(3-nitro-2H-thiochromen-2-yl)furan (3m) orange solid with melting point of 94-96 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 4H), 6.19 (m, 1H), 6.05 (dd, J = 3.7, 0.6 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H); 13 C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.8, 143.4, 141.6, 132.9, 132.5, 132.5, 132.4, 128.4, 127.8, 126.7, 110.9, 107.9, 34.1; HRMS (EI) calcd. for C13H9NO3S (M+) 259.0303, found 259.0302. 3-nitro-2-(thiophen-2-yl)-2H-thiochromene (3n) orange solid with melting point of 104-105 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.31- 7.28 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.9, 3.8 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.2, 142.9, 132.6, 132.4, 132.2, 131.7, 128.4, 128.0, 127.1, 126.9, 125.8, 125.6, 35.8; HRMS (EI) calcd. for C13H9NO2S2 (M+) 275.0075, found 275.0080. 2-isopropyl-3-nitro-2H-thiochromene (3o) orange oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 144.2, 134.2, 132.0, 131.5, 129.0, 127.0, 126.1, 43.4, 33.6, 19.0, 18.2; HRMS (EI) calcd. for C12H13NO2S (M+) 235.0667, found 235.0661. 2-isobutyl-3-nitro-2H-thiochromene (3p) orange oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.39-7.30 (m, 3H), 7.21 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.4, 4.1 Hz, 1H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.63 (ddd, J = 14.2, 10.2, 4.1 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.6, 9.4, 4.2 Hz, 1H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.7 59.

(74) Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 146.1, 132.7, 132.1, 132.0, 130.9, 129.0, 128.2, 126.4, 42.7, 35.5, 24.2, 23.3, 21.1; HRMS (EI) calcd. for C13H15NO2S (M+) 249.0828, found 249.0824. (E)-3-nitro-2-styryl-2H-thiochromene (3q) brown oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.28- 7.20 (m, 6H), 6.49 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.1, 135.9, 132.4, 132.3, 132.2, 132.0, 131.9, 128.7, 128.6, 128.4, 128.1, 126.9, 126.6, 124.5, 38.3; HRMS (EI) calcd. for C17H13NO2S (M+) 295.0661, found 295.0667. 3-nitro-2-(4-(3-nitro-4a,8a-dihydro-2H-thiochromen-2-yl)phenyl)-2H-t hiochromene (3r) yellow solid with melting point of 229-232 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.24-7.20 (m, 4H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 3.10 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.6, 140.5, 140.4, 132.7, 132.4, 128.3, 127.6, 127.6, 127.1, 126.7, 39.6; HRMS (EI) calcd. for C24H16N2O4S2 (M+) 460.0550, found 460.0552. 2-(anthracen-9-yl)-3-nitro-4H-thiochromene (3s) dark red solid with melting point of 209-211 o C; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.77 (br, 1H), 8.47 (s, 2H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 4H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 13 C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 146.7, 135.2, 132.8, 132.7, 132.0, 130.4, 130.0, 130.0, 129.9, 129.8, 128.9, 127.6, 126.4, 125.6, 125.2, 125.1, 37.3; HRMS (EI) calcd. for C23H15NO2S (M+) 369.0827, found 369.0824.. 60.

(75) 1-6-2、硫色烯衍生物-第二部份 6a-nitro-6-phenyl-6,6a,7,12a-tetrahydrothiochromeno[4,3-b]thiochrom en-7-yl acetate (7a) light yellow solid with melting point of 264-266 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 4H), 7.27-7.12 (m, 7H), 6.89 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 1.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 134.3, 132.5, 132.2, 132.1, 131.0, 130.7, 130.7, 129.9, 129.6, 128.4, 128.2, 127.7, 126.2, 125.9, 125.2, 124.6, 89.8, 72.7, 43.4, 41.9, 21.1; HRMS (EI) calcd. for C24H19NO4S2 (M+) 449.0762, found 449.0756. 6-(4-methoxyphenyl)-6a-nitro-6,6a,7,12a-tetrahydrothiochromeno[4,3b]thiochromen-7-yl acetate (7b) brown solid with melting point of 322-324 oC; 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.34 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 6.81-6.75 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.7, 160.7, 134.3, 132.6, 132.5, 131.8, 131.0, 130.8, 129.5, 128.2, 127.7, 126.1, 125.8, 125.2, 124.5, 123.7, 113.8, 89.9, 72.8, 55.5, 42.8, 41.9, 21.1; HRMS (EI) calcd. for C25H21NO5S2 (M+) 479.0854, found 479.0861. 6-(3-methoxyphenyl)-6a-nitro-6,6a,7,12a-tetrahydrothiochromeno[4,3b]thiochromen-7-yl acetate (7c) light yellow solid with melting point of 323-325 oC; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.33 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 4H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.94 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.6, 159.4, 134.3, 133.4, 61.