譯者李明珊
費
城染色體起源於第9號及第22號染色 體片段的互換。以基因的層級來看， 這個重組的動作把22號染色體BCR基因以上 的片段，與9號染色體ABL基因以下的片段 （可產生tyrosine kinase）並列在一起，成為 一個新的、較短的22號染色體，稱為費城染 色體。事實上，在所有的慢性骨髓細胞性白 血病（CML）病人體內，以及費城染色體陽 性之急性淋巴母細胞性白血病（Ph+ ALL） 的小兒及25%的成年病人體內，都找得到 費城染色體。但，一個難解的謎為，究竟 BCR-ABL如何造成CML及Ph+ ALL？此外， 為何CML的慢性期通常是進展為骨髓性母細胞急症（myeloid blast crisis），有時則變成 淋巴性母細胞急症（lymphoid blast crisis）？
在1990年代中期，研究者描述了Ikaros 基因，其為zinc-finger-containing transcrip-tion factors的家族成員之一。就像許多這類 的基因一樣，它擁有與產生同型或異型二聚 體有關的DNA區，其中有一個DNA區可以 編碼出zinc-fingers。Ikaros經過許多剪接變 異（splice variation），人們認為，這些剪 接變異可以共同影響Ikaros的功能。在這些 各式各樣的同型異構物中，似乎有某些外
Mullighan CG等人：BCR-ABL1淋巴母細胞性白血病（lymphoblastic
l e u k a e m i a ） 以 I k a r o s 的 基 因 缺 失 （ d e l e t i o n ） 為 其 特 徵 - - N a t u r e .
2008;453:110-4
Iacobucci I等人：在以tyrosine kinase inhibitor治療的費城染色體陽
性之急性淋巴母細胞性白血病（Ph+ ALL）病人體內，其剪接（splice）
致癌的ikaros同型異構物（isoform）表現，揭示了抗藥性的機轉--Blood,
Forthcoming（2008）
50 中國醫訊 Juny 200971 醫療之窗Ikaros和費城染色體
陽性的急性淋巴母細
胞性白血病
Ikaros和費城染色體
陽性的急性淋巴母細
胞性白血病
顯子（exons）對正常淋巴細胞的發育（發 展）是不可或缺的。反之，剪接時的轉移 （shift）則與淋巴性惡性腫瘤相關。 在此之前，體外實驗的結果暗示 BCR-ABL會誘導產生Ikaros剪接的轉移，造成非 DNA結合性之同型異構物的產生。然而，最 近一篇精練的論文強調DNA結構的改變在其 間所占的角色，以及Ikaros同型異構物在表 現上的誤差（expression bias），證明了確實 存在的某些基因缺失，造成關鍵的DNA結合 區被消除。 在幫ALL病人作整個基因組的基因缺失 （deletion）及基因加入（addition）的篩檢 之後，Mullighan等人發現了Ph+ ALL病人的 IKZF1基因（可編碼出Ikaros的基因）異常 大量喪失。在研究的43名Ph+病人中，36位 （占84%）有IKZF1基因的缺失。其中19名 病人，其基因缺失侷限在可編碼出Ikaros外 顯子3-6（稱為Ik6變異子）的區域裡，此外 顯子可編碼出DNA結合區。作者隨後檢查了 159位ALL的病人，看其有無Ik6 mRNA的表 現，發現只能在帶有外顯子3-6基因缺失的 病人身上找到，強烈暗示了Ik6的表現是由 於DNA結構的改變，而非剪接變異所造成 的。 慢性骨髓細胞性白血病（CML）慢性 期的病人在IKZF1處並無變異產生，然而 15名急性期（blast crisis）病人中，4人有 IKZF1的基因缺失，其中包含了3個lymphoid blast crisis中的2位。IKZF1基因缺失的序列 分析（sequence analysis）暗示外顯子3-6可 能是被脫離常軌的淋巴性（lymphoid）RAG 媒介之再結合機制（recombination machin-ery）給刪除，此再結合機制在分化產生 V[D]J基因重組（rearrangement）時則可正 常運作。因此，此研究揭示了非DNA結合性 的Ikaros變異子與Ph+之淋巴惡性腫瘤的致病 機轉有關。 一份由Iacobucci等人提出的補充論文報 告暗示，Ik6變異子可能對於瞭解Ph+ ALL對
tyrosine kinase inhibition的抗性（resistance）
非常重要。在診斷當時，將近50%的Ph+ ALL只表現出非DNA結合性的Ik6同型異構 物。細胞株（in cell lines）的體外實驗，暗 示了Ik6變異子與因TK1暴露而產生的細胞凋 零反應（apoptotic response）之受損、DNA 合成的增加，以及更多茁壯的（robust）單 株增殖（colony growth）有關。 這些研究暗示了Ikaros在Ph+之淋巴惡 性腫瘤致病機轉的重要角色。許多有意思的 疑問仍持續存在，BCR-ABL與Ikaros之間的 關聯為何？如果Ik6同型異構物造成Ikaros轉 錄調節（transcription regulation）的缺失， 是哪個基因因此被解禁（deregulated）？矯 正這些異常變化可否產生療效？有人猜想， Ikaros應有足夠的能耐得以抵擋調查的脅迫 與壓力。
參 考 資 料
1.Hahm K等人 Mol Cell Biol. 1994;14:7111-23 2.Nakase K等人 Cancer Res. 2000;60:4062-5 3.Klein F等人 Oncogene. 2006;25:1118-24
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中國醫訊 71 Juny 2009
