文血液腫瘤科 主治醫師 白禮源
化
學藥物在癌症的治療上，一直扮演著重要的角色。廣義來講，癌症的藥物治療，除了 化學藥物外，還包括荷爾蒙藥物治療及免疫藥物治療等等。傳統上，這些化學藥物的 作用原理，主要是干擾癌細胞的分裂與生長，由於正常的細胞也用同樣的機制分裂生長，因 此在治療癌症的同時，通常也會傷害正常細胞，帶來副作用。 新一代的癌症治療藥物都希望能夠更專一的對抗癌細胞，減少對正常組織細胞的破壞， 這種方式稱為Target therapy，也就是所謂的標靶治療。標靶治療所根據的原理是癌細胞和正 常細胞在細胞表面標記的表現或訊息分子的傳遞上，還是有所差異，如果能針對這些路徑去 干擾，一方面能夠更有選擇性的殺死癌細胞，另一方面也能大大降低對正常細胞的破壞。 這些標的的位置在哪裡呢？從細胞膜表面的接受體（receptor）以及它的作用物 （ligand），進而到接受體在細胞膜內側的激?作用位（kinase domain），再進入細胞內的 訊息傳遞路徑（signaling pathway），再往內看，到細胞核內的轉錄因子（transcriptional factor），以及DNA本身都是標靶治療的作用標的。再者，DNA要複製或者轉錄出mRNA 時，受到epigenetic這個機制來調控，包括DNA的甲基化（DNA methylation）或者histone deacetylation等作用，都可控制特定基因的表現，影響細胞的分裂或生長。因此，epigenetic 也是癌症治療的標的之一。另外有些標的是那些參與調控細胞分裂週期的眾多分子，包括刺 激細胞分裂或是抑制細胞分裂者。有些標的是針對細胞凋亡（apoptosis）的這條路徑，例如 在follicular lymphoma會表現的bcl-2，就和淋巴瘤細胞的anti-apoptosis有關，如果藥物能夠降 低bcl-2就可能會增加follicular lymphoma的治癒率。抑制血管新生也是當紅的一種作法，研 究顯示，大多數腫瘤的生成都需要血管的新生才能更加長大。如果能夠抑制血管新生就有可 能抑制癌細胞生長。癌症藥物治療新進展
專攻癌細胞的標靶治療
以上所談都是標靶治療藥物所針對的標 的。仔細看來，這些標的在正常組織中大部 分也都存在，只不過某類癌細胞表現某類標 的特別多，或者是這種癌細胞需要這個標的 才能夠繼續生長，因此我們使用這個藥物時 就能對癌細胞造成比較大的傷害，同時減少 正常細胞的傷害。雖然號稱是標靶治療，但 是目前除了少數幾個藥物外，大部分都只能 算是相對專一而已，並不是百分之百專一。 以下我們就舉幾個例子來看看。 就細胞表面的分子來講，Rituximab是 一種對抗細胞表面CD20的單株抗體。CD20 是B淋巴球細胞表面的一種標記，Rituximab 結 合 上CD20後，會藉由細胞毒殺作用或 是 誘 發 凋 亡 路 徑 ， 引 起 癌 細 胞 的 死 亡 。 Rituximab被用在很多B細胞淋巴瘤，包括 瀰漫性大細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma）或者低惡性度的B細胞淋巴瘤的 治療上。臨床上，Rituximab不僅可使瀰漫 性大細胞淋巴瘤的治療反應率提高，也能夠 讓病人的存活率延長。因此，治療瀰漫性大 細胞淋巴瘤，使用Rituximab加上CHOP已經 是一種標準方法。 另外一個常見的例子是治療乳癌的藥物 Herceptin，它是一種針對乳癌細胞表面標記 Her-2/neu的抗體。Her-2/neu會表現在許多的 腫瘤細胞表面上，而且乳癌病人癌細胞若有 Her-2/neu的表現時預後較差。接受Herceptin 加上化學藥物治療，比只接受化學藥物治 療的病人，有較高的緩解力以及較長的存 活時間。Herceptin除了用在轉移性乳癌外， 由NSABP-B31，N9831和HERA研究中也已 經知道，在乳癌手術後的輔助性治療，加上 Herceptin亦可增加病人的存活率。 Cetuximab也是一種作用在細胞表面標 記的單株抗體，作用的標的是表皮生長因子 接受體（Epidermal Growth Factor Receptor， EGFR，ErbB1），Cetuximab在臨床上治療 的效果以大腸直腸癌和頭頸癌最為明顯。大 腸直腸癌的病人如果在使用傳統化學藥治療 無效，以Cetuximab單用，或者以Cetuximab
加上Irinotecan，還可以有10.8%和22.9%的 反應率。其他作用在細胞表面標的的標靶 藥物，包括作用在淋巴瘤表面標記CD52的 Alemtuzumab（Campath-1H）等。 第二類藥物的作用位置在表面接受體 位於細胞內側的位置，尤其是酪胺酸激 的活性位置（catalytic site），或是ATP的結 合位置（ATP-binding site）。使用於肺癌的 Iressa（Gefitinib）以及Tarceva（Erlotinib） 都是此類藥物。最近有一個比較大的突破 是Lapatinib這個藥物，它可以同時作用在 EGFR和Her-2/neu的細胞內位置上，是一個 雙重作用的酪胺酸激 抑制劑（dual tyrosine kinase inhibitor）。實驗顯示，Lapatinib用 在Herceptin已經無效的病人身上，仍然會有 18.2%的腫瘤反應率，另外在21%的病人身 上可以觀察到腫瘤穩定下來，病人的中位整 體存活時間可達24個月，比起沒有使用的病 人多了5個月。 第三類藥物是作用在細胞內訊息傳遞的 路徑，其中最為大家所知的就是慢性骨髓性 白血病病人所使用的基利克（Imatinib）。 在慢性骨髓性白血病病人身上，第9對和第 22對染色體的轉位，會產生一種不正常的 蛋白，稱為bcr-abl。這種蛋白會不停的刺 激下游的訊息傳遞，造成細胞不正常的增 生。基利克就是作用在bcr-abl這個分子上的 ATP結合位置。後來發現基利克也可以作用 在另外不同的標的，包括 CD117和PDGFR-β等，因此基利克也被用於腸胃道基質瘤和 一些Hypereosinophilia病人的治療。基利克 的出現使得慢性骨髓性白血病的治療策略 整個改觀，以前這種病人如果身體狀況和 年紀允許，必須接受造血幹細胞的移植才有 存活機會，否則不論以化學藥物或干擾素治 療都只能達到短暫的效果。自從基利克發明 後，現在慢性骨髓性白血病的治療第一線藥 物就是基利克，因為它不但能夠讓疾病得以 控制，而且所帶來的風險比血液幹細胞移植 要小得多。雖然後來陸陸續續仍然有一些病 人會對基利克產生抗藥性，但是Dasatinib和 Nilotinib的發明又讓這些人有了一線希望， 目前的臨床試驗也能證明它們的療效。 再 以 另 一 個 細 胞 內 訊 息 傳 遞 的 標 的 mTOR來講，mTOR是很多訊息傳遞路徑的 下游，包括前面提過的EGFR也是。目前已 研發出幾個藥物可以抑制mTOR。比如說， Temsirolimus已經被證實在轉移性腎細胞癌 有比干擾素更好的治療效果，病人存活時間 由7.3個月延長為10.9個月。還有一個研發中 的藥物Everolimus（RAD001），也被發現 在轉移性乳癌有相當的療效。 在 今 年 的 美 國 臨 床 腫 瘤 醫 學 會 上 ， 大放異彩的是multi-kinase的抑制劑，叫做 Sorafenib。Sorafinib不僅會抑制raf kinase， 同 時 也 會 抑 制V E G F R - 1 、 V E G F R - 2 、 10
VEGFR-3、PDGFR-β、KITFL、T-3和 RET。這個藥物對轉移性腎細胞癌，可達 到約40%的反應率及40%的疾病穩定率。 至於肝癌方面，Sorafinib對於肝癌病人有 約43%的疾病穩定率，能讓末期肝癌病人 的存活期間從7.9個月延長為10.7個月。 在肝癌的藥物治療史上，是第一個被證 實能夠延長存活期的藥物。 接下來談到以epigenetic為標的的治 癌藥物。5-azacytidine和decitabine就是這 類藥物，它們是DNA methyltransferase的 抑制劑。研究顯示，5-azacytidine用在骨 髓發育不良（myelodysplastic syndrome） 的病人，可使這些病人輸血的頻率大幅 下降，改善他們的生活品質，降低轉變 為急性白血病的機會，以及延長存活時 間。 另 外 有 些 藥 物 會 干 擾 在D N A 的 轉 錄 。 利 用D N A s i l e n c i n g 或 是 R N A interference的技術，可以達到干擾特定 基因的功能。比如說short interference RNA是一種短片段的RNA分子，當我 們把這些短片段的RNA送到細胞內，它 會去結合在相對應的DNA結合位置上， 進而干擾DNA的轉錄。因此如果某個癌 細胞的產生和存活是因為某個致癌基因 （oncogene）不正常活化的結果，當我們 將這些short interference RNA送入細胞， 便可阻礙這些oncogene的表現，進而達到 治療癌細胞的效果。 以 上 我 們 談 了 一 些 關 於 標 靶 治 療 的例子，顯而易見的，標靶治療是以後 癌症治療的趨勢，因為我們需要更專一 的殺死癌細胞，同時減少藥物對正常組 織的傷害。雖然以目前的藥物來看，多 少還是會伴隨正常細胞的傷害，但是比 起傳統的化學治療，已經有了長足的進 步。希望在未來的基礎研究和臨床研究 結合下，我們能夠找到更專一的抗癌藥 物，達到百分之百命中癌細胞的治療效 果。 11
