代 攝 護 腺 癌 精 選 論 文 點 評 導 讀 集 臺 灣 楓 城 泌 尿 學
當代攝護腺癌
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由全球華人中，數十位第一線治療攝護腺癌的頂尖醫學專家，
為 52篇當代有巨大影響力的論文，撰寫中文點評導讀，將大幅
提升華人世界對攝護腺癌病人的醫療水平!
J Clin Oncol 2014; 32: 1143-50.
點評導讀專家：賀大林
文章類型 原著，臨床試驗報告 (CALGB 90202 Alliance Study)
研究設計 隨機雙盲安慰劑對照
研究族群 轉移性去勢敏感性攝護腺癌 (metastatic castration-sensitive prostate cancer, mCSPC; M1)，
共645 人
研究組別 靜脈注射zoledronic acid (ZA) 組和安慰劑 (placebo) 組 (1:1) 平均追蹤 84 個月
結論 相較於安慰劑組，mCSPC 病人組早期靜脈注射 ZA，並無法延緩骨骼不良事件 (SRE) 發生 的時間，且兩組間總存活期 (OS) 與不良事件 (AE) 的發生率相似
本研究是隨機雙盲分組的前瞻性研究，對於轉 移性去勢敏感性攝護腺癌 (mCSPC) 病人，在 ADT 開始6 個月內，尚未進展成 CRPC 階段，給予靜脈 注射zoledronic acid (ZA) 與安慰劑相比較，是否可 以延緩骨骼不良事件 (SRE) 發生的時間。主要結論 是：早期靜脈注射ZA 無法延緩 mCSPC 病人 SRE 發生的時間，也無法延長病人總存活期 (OS) 和減 少不良事件 (AE) 的發生率。
本研究共納入645 例 mCSPC 病人，按照雙盲 法1:1 比例隨機分成兩組，一組給予 ZA 治療，另 一組則給予安慰劑作為對照。當疾病進展至去勢抗 性攝護腺癌 (CRPC) 時，所有病人都開放接受 ZA 治 療。主要研究終點為病人出現SRE，平均試驗期間 為84 個月。
研究結果顯示，早期應用ZA 並不能延緩病人 SRE 出現的時間。ZA 組 (N=323) 和安慰劑組 (N=322) 出現第一次SRE 的平均時間，分別為 31.9 月 (95%
49. Randomized Controlled Trial of Early Zoledronic Acid in Men with Castration-Sensitive Prostate Cancer and Bone Metastases: Results of CALGB 90202 (Alliance)
顯縮短，安慰劑組為17.6 月 (95% CI, 14.5~33.3)，
ZA 組為 31.9 月 (95% CI, 24.2~NR; P<0.054)，有統計 學顯著差異。因此對於此類病人，早期注射ZA 可 能有助於延緩再次出現SRE，但是由於樣本數小，
結論需要進一步驗證。而在入組前沒有SRE 的病人 中，兩組第一次出現SRE 的時間相似 (ZA 組為 31.8 月，安慰劑組為30.6 月 )。ZA 組之無惡化存活時 間 (PFS) 中位數為 10.6 月 (95% CI, 8.5~15.4)，安慰 劑組為9.2 月 (95% CI, 8.0~11.9)，兩者無統計學顯 著差異。在所有發生惡化的事件中，PSA 惡化佔 70%，其次是骨轉移惡化 (22%)，以及死亡 (8%)。
在安全性方面，共618 例 (96%) 病人發生不 良事件 (AE)。其中 ZA 組有 65 例病人，安慰劑組 有38 例病人因 AE 退出研究。最常見之三級以上 AE 包括疼痛 (ZA 組佔 3%、安慰劑組佔 3%)、低磷 酸鹽血症 (ZA 組佔 3%、安慰劑組佔 2%)、疲勞 (ZA 組佔3%、安慰劑組佔 2%)、低血鈣症 (ZA 組佔 3%、
安慰劑組佔1%)。ZA 組出現 10 例 (3.2%) 與治療相
Eur Urol 2015; 67: 482-91.
點評導讀專家：鍾孝仁
文章類型 原著，臨床試驗報告
研究設計 隨機分組開放性對照 (open label randomized controlled trial) 研究族群 未轉移的攝護腺癌病人，具有骨轉移高度風險者，共1,393 人
研究組別 一組為zoledronic acid + 標準治療，另一組為對照組 ( 僅標準治療 ) (1:1) 平均追蹤 治療4±0.5 年
結論 每三個月給予zoledronic acid，對於高度風險未轉移攝護腺癌的病人來說，無法預防骨轉 移
本文是研究高度風險未轉移的攝護腺癌病人，
接受每三個月靜脈注射zoledronic acid 4 mg，是否 可以延緩或減少骨轉移比率。高度風險病人定義 為，至少有下列條件之一：葛里森分數8~10 分、
有淋巴轉移或診斷時PSA>20 ng/mL。
本研究是在歐洲泌尿科醫學會 (EAU) 架構之下 的聯合研究，共有13 個歐盟國家參與。1,393 位 病 人， 隨 機 分 成 兩 組， 一 組 接 受zoledronic acid 注 射 (ZAG 組 , N=694)， 另 一 組 為 對 照 組 (CG 組 , N=699)，再比較兩組發生骨轉移的比率。不管有 無接受雄性素抑制療法 (ADT)，都可收錄進案，其 中872 位 (63%) 病人收案時有接受 ADT，37% 的人 收案時沒有ADT。雖然此研究是收錄未轉移攝護腺 癌病人，但是高達872 位 (45%) 病人，沒有接受局
50. Prevention of Bone Metastases in Patients with High- Risk Nonmetastatic Prostate Cancer Treated with Zoledronic Acid: Efficacy and Safety Results of the Zometa European Study (ZEUS)
部根治性治療 (curative treatment)。
治療4±0.5 年後，總共有 1,040 位病人有骨骼 影像檢查結果，ZAG 組有 17.1% (88/515) 的人有骨 轉移，而CG 組則有 17.0% (89/525; chi-square test, P=0.95)，兩組之骨轉移比率沒有差異。從次群組 分析 (subgroup analysis) 來看，不論是病人有無接 受早期ADT，或是病人先前有無接受過根治性治 療，兩組都無差別。因此，本研究的結論是，對於 高度風險未轉移的攝護腺癌病人，每三個月注射 zoledronic acid 持續 4 年，並無法有效的預防骨轉 移。
另外有一相似的研究，請參考第51 篇點評文 章。
Lancet 2012; 379: 39-46.
點評導讀專家：蒲永孝
文章類型 原著，臨床試驗報告
研究設計 隨機分組雙盲安慰劑對照 (randomized double-blind placebo-controlled) 研究族群 未轉移的去勢抗性攝護腺癌病人，具有骨轉移高度風險者，共1,432 人 研究組別 每四週皮下注射denosumab 120 mg 或注射安慰劑 (1:1)
平均追蹤 每人接受臨床試驗治療至少24 個月
結論 作者認為調控骨骼的微環境 (microenvironment) 可以延緩攝護腺癌病人的骨骼轉移，然 而，兩組之總存活期 (OS) 完全沒有差別
Denosumab (Dmab, Xgeva®) 是一種人類單株 抗體，專門與RANK ligand 結合，進而抑制破骨細 胞 (osteoclast) 的活性。我們已經知道 Dmab 可以 減少轉移的去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC) 病人，發生 骨骼不良事件 (SRE) 的機率。本研究則是觀察，在 尚未轉移的去勢抗性攝護腺癌病人 (M0 CRPC) 中，
能否減緩骨轉移的發生，甚至是否可以延長生命。
本 研 究 由Amgen 公 司 贊 助， 共 有 30 個 國 家，319 個 中 心 參 與。 共 1,432 位 高 度 風 險 M0 CRPC 病 人 (PSA≥8.0 ng/mL 或 PSA doubling time
≤10.0 個月者 )，以 1:1 的方式，分到 Dmab 組或 安 慰 劑 組。 主 要 研 究 終 點 為 骨 骼 轉 移 或 死 亡。
結 果 顯 示，Dmab 顯 著 地 延 長 了 無 骨 轉 移 存 活 期 (bone-metastasis-free survival, BMFS) 或 任 何 原 因死亡的時間，比安慰劑組晚了4.2 個月 ( 中位 數, 29.5 vs 25.2 個 月 ; HR, 0.85; 95% CI, 0.73~0.98;
P=0.028)。Dmab 也 比 安 慰 劑 組， 延 長 了 發 生 第 一 次 骨 轉 移 的 時 間 (33.2 vs 29.5 個 月 ; HR, 0.84;
95% CI, 0.71~0.98; P=0.032)。然而，兩組之總存活 率 (OS) 沒有差別 (43.9 vs 44.8 個月 ; HR, 1.01; 95%
51. Denosumab and Bone-Metastasis-Free Survival in Men with Castration-Resistant Prostate Cancer: Results of a Phase 3, Randomised, Placebo-Controlled Trial
調控骨骼的微環境 (microenvironment) 可以延緩攝 護腺癌病人的骨骼轉移。
本 研 究 顯 示，Dmab 的確可以延緩 M0 CRPC 病人的骨轉移，這點是有臨床價值的。然而因為總 存活期兩組完全相同，因此臨床價值大打折扣。另 一個相似的藥物zoledronic acid 也有類似的隨機分 組 研 究 (ZEUS study, Eur Urol 2015; 67: 482-91)，觀 察高度風險未轉移攝護腺癌的病人 (N=1,397，不一 定為CRPC，37% 未接受荷爾蒙治療 ) 是否可以減 少或延緩骨轉移。其結果顯示，每3 個月靜脈注射 4 mg 之 zoledronic acid，不但總存活期與控制組完 全相同，更不能延緩骨轉移。美國FDA 於 2012 年 2 月針對 Xgeva® 擬申請 " 延緩 M0 CRPC 病人的骨 轉移" 之適應症一案，做出否決，理由包括以下幾 點：
1. Dmab 僅僅降低了 15% 之 BMFS，其中 73% 的 骨轉移是無症狀的，因此臨床價值不大。
2. 不論在總存活期 (OS)、無惡化存活期 (PFS) 或 病人回報之結果 (patient reported outcomes)，
J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1417-20.
點評導讀專家：歐宴泉
文章類型 短篇原著，臨床研究報告
研究設計 開放式、單一組別 (open label, single-arm)
研究族群 惡性腫瘤病人，因為高血鈣，接受過靜脈注射雙磷酸鹽 (bisphosphonate) 仍有血鈣過高 者 ( 共 15 人 )
結論 針對惡性腫瘤合併高血鈣病人，接受過雙磷酸鹽注射仍無效或復發者，denosumab 提供 了一個治療新選擇，其有效期中位數為26 天
本研究在探討因惡性腫瘤引起高血鈣的病人，
經雙磷酸鹽治療後，仍有持續性高血鈣症，或是血 鈣降低後又復發者，接受denosumab 皮下注射後，
高血鈣下降的效果。
人類單株抗體製劑denosumab 可以與 RANKL (receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) 結合，以抑制成熟破骨細胞 (osteoclasts)，並保護 骨質免於被分解。因為醫學倫理的考量，本研究無 對照組，為一開放式、單一組別之設計，為的是證 實denosumab 對惡性高血鈣的療效。
本 研 究 收 案 期 自2009 年 11 月 到 2011 年 6 月，收案的病人為多種固態惡性腫瘤，或血液惡 性腫 瘤病人，在 篩選前7 至 30 天前，曾接受過 靜脈注射雙磷酸鹽，血中經白蛋白校正之血鈣值 (albumin-corrected serum calcium) 仍高於 12.5 mg/
dL 者。病人若有良性副甲狀腺亢進、甲狀腺亢 進、腎上腺功能不足，或接受透析者，是被排除 的；然而，類固醇及化學治療是被允許的。病人 在第1、8、15、29 天，接受皮下注射 denosumab 120 mg，然後每 4 週注射一次。若血鈣值在 4 次 注射後，或在第57 天前，仍高於 12.5 mg/dL，則 停止使用此藥物。藥物有效的定義，為第一次注 射denosumab 後 10 天內，血鈣值 ≤11.5 mg/dL；
有 效 期 (response duration) 的 定 義， 為 第 一 次 及 最後一次血鈣值≤11.5 mg/dL 的期間；完全反應 (complete response)， 則 為 第 10 天 血 鈣 值 ≤10.8 mg/dL。主要研究終點，為藥物有效病人的比例；
次要研究終點，則包括有效期的長短，和完全反應
52. Denosumab for Patients with Persistent or Relapsed Hypercalcemia of Malignancy despite Recent Bisphosphonate Treatment
病人的比例。
病人的年齡中位數為63 歲，八成是男性；10 位有固態腫瘤，5 位有血液腫瘤；初始血鈣值中位 數為13.6 mg/dL。在 15 位病人中，有 12 位 (80%) 達到藥物有效的定義，而達到血鈣值≤11.5 mg/dL 的時間中位數是8 天；有效期中位數是 26 天。在 第10 天前，有 10 位病人 (67%) 達到完全反應。血 鈣值在第10 天下降值的中位數是 2.7 mg/dL。
在有惡性腫瘤的病人中，高血鈣常導因於骨 質再吸收，而且容易導致腎衰竭、昏迷，甚至死 亡。以前治療惡性高血鈣的藥物，是以靜脈注射 雙磷酸鹽為主，然而有些病人效果不佳，或有復發 性高血鈣。本研究則是提供了惡性高血鈣治療的 另一新選擇。Denosumab 在此類持續性惡性高血 鈣病人中，仍有一定的療效，有八成病人達到有效 反應，平均有效期間為26 天；期間雖不長，但在 臨床上已有意義。而在安全性方面，主要的不良反 應為噁心、腫瘤惡化造成之高血鈣及發燒，與其他 denosumab 的報告類似，並無新的或嚴重的不良 反應。
另 一 角 度 來 看， 雖 然 攝 護 腺 癌 發 生 高 血 鈣 症的機會很低 (<1%)，但是不管是雙磷酸鹽或是 denosumab，都會降低血中的鈣離子，由此篇研究 可知，denosumab 可能是比雙磷酸鹽更強效的降 血鈣藥物，因此在臨床上，使用denosumab 更要 小心低血鈣，而一定要加強鈣及維生素D3的補充 或攝取。
