【11】證書號數：I350178 【45】公告日： 中華民國 100 (2011) 年 10 月 11 日 【51】Int. Cl.： A61K49/08 A61K33/26 (2006.01) (2006.01) A61N2/00 (2006.01) 發明 全 14 頁 【54】名 稱：疏水性藥物標的傳遞用磁性奈米複合粒子及其製造方法和應用
MAGNETIC NANOPARTICLES FOR TARGETED HYDROPHOBIC DRUG DELIVERY AND THEIR PRODUCTION METHOD AND APPLICATION 【21】申請案號：097117386 【22】申請日： 中華民國 97 (2008) 年 05 月 12 日 【11】公開編號：200946131 【43】公開日期： 中華民國 98 (2009) 年 11 月 16 日 【72】發 明 人： 陳東煌 (TW) CHEN, DONG HWANG；白夏瓦 (IN) SHASHWAT SUBRATA
BANERJEE 【71】申 請 人： 國立成功大學 NATIONAL CHENG-KUNG UNIVERSITY 臺南市東區大學路 1 號 【74】代 理 人： 桂齊恆；閻啟泰 【56】參考文獻：
Shashwat S. Banerjee and Dong-Hwang Chen. Magnetic
Nanoparticles Grafted with Cyclodextrin for Hydrophobic Drug Delivery. Chem. Mater., 2007/11/14, 19 (25), pp 6345–6349.
[57]申請專利範圍 1. 一種磁性奈米複合粒子，係包括：一磁性奈米粒子；一阿拉伯膠，其係被覆於該磁性奈 米粒子表面；一環糊精或其衍生物；以及一連結劑(linker)，其係 1,6-己二異氰酸酯 (hexamethylene diisocynate,HMDI)，以將該環糊精連接於以阿拉伯膠被覆的磁性奈米粒子 上以形成該磁性奈米複合粒子。 2. 如申請專利範圍第 1 項所述之磁性奈米複合粒子，其中該磁性奈米粒子為氧化鐵奈米粒 子。 3. 如申請專利範圍第 2 項所述之磁性奈米複合粒子，其中該磁性奈米粒子之平均粒徑為 1~100 奈米。 4. 如申請專利範圍第 1、2 或 3 項所述之磁性奈米複合粒子，其中該環糊精衍生物為羥丙 基環糊精。 5. 一種製造如申請專利範圍第 1 至 4 項任一項所述之磁性奈米複合粒子的方法，其係包 括：形成一磁性奈米粒子；將阿拉伯膠被覆於該磁性奈米粒子的表面；以及將 1,6-己二 異氰酸酯作為連結劑，將環糊精或其衍生物連接於由阿拉伯膠被覆之磁性奈米粒子上， 以獲得該磁性奈米複合粒子。 6. 如申請專利範圍第 5 項所述之方法，其中該磁性奈米粒子為氧化鐵奈米粒子。 7. 如申請專利範圍第 6 項所述之方法，其中該環糊精衍生物為羥丙基環糊精。 8. 如申請專利範圍第 7 項所述之方法，其中形成磁性奈米粒子的步驟，係包括：配製氯化 鐵與氯化亞鐵混合水溶液；以及熱處理該混合水溶液以形成磁性氧化鐵奈米粒子。 9. 如申請專利範圍第 8 項所述之方法，其中上述氯化鐵與氯化亞鐵混合水溶液，該氯化鐵 與氯化亞鐵的莫耳比值範圍為 1.5 至 2.5。 309
-10. 如申請專利範圍第 8 或 9 項所述之方法，其中在配製混合水溶液之後並在熱處理該混合 水溶液之前，尚包括以氨水滴定該混合水溶液至 pH 值為 8.5~10.0。 11. 如申請專利範圍第 10 項所述之方法，其中氨水濃度為 29.6%。 12. 如申請專利範圍第 10 項所述之方法，其中以氨水滴定該混合水溶液至 pH 值為 10。 13. 如申請專利範圍第 10 項所述之方法，其中該熱處理混合水溶液的步驟係將混合水溶液加 熱至 60℃~80℃之溫度範圍，且恆溫一特定時間。 14. 如申請專利範圍第 13 項所述之方法，其中該熱處理混合水溶液的步驟係將混合水溶液加 熱至 80℃，且恆溫 30 分鐘。 15. 如申請專利範圍第 8 或 9 項中任一項所述之方法，其中熱處理而形成磁性氧化鐵奈米粒 子後，尚包括進 行固液分離步驟以獲得該磁性氧化鐵奈米粒子，並依序進行清洗與乾燥 步驟。 16. 如申請專利範圍第 5 至 9 項中任一項所述之方法，其中將阿拉伯膠被覆於該磁性奈米粒 子的表面之步驟，係包括：將該磁性奈米粒子置入阿拉伯膠水溶液中；以及以磁鐵進行 固液分離之步驟，藉以獲得具有阿拉伯膠被覆的磁性奈米粒子。 17. 如申請專利範圍第 16 項所述之方法，其中將阿拉伯膠被覆於該磁性奈米粒子的表面之步 驟，係包括：將該磁性奈米粒子置入阿拉伯膠水溶液中；以及以磁鐵進行固液分離之步 驟，藉以獲得具有阿拉伯膠被覆的磁性奈米粒子。 18. 如申請專利範圍第 17 項所述之方法，其中將該磁性奈米粒子置入阿拉伯膠水溶液中，利 用超音波震盪 10~30 分鐘。 19. 如申請專利範圍第 18 項所述之方法，其中進行固液分離之步驟的磁鐵磁力為 6000 高斯。 20. 如申請專利範圍第 19 項所述之方法，其中固液分離後，將所得奈米粒子以去離子水清洗 三次，並在 50℃的烘箱中乾燥 24 小時，以獲得具有阿拉伯膠被覆的磁性奈米粒子。 21. 如申請專利範圍第 16 項所述之方法，其中將環糊精或其衍生物連接於由阿拉伯膠被覆之 磁性奈米粒子 的步驟，係包括：將阿拉伯膠被覆之奈米粒子加入含有 1,6-己二異氰酸酯 之有機溶液中，並攪拌，再加入催化劑待連結反應完成，而後以磁性固液分離，以獲得 奈米粒子，並將其乾燥之；以及將經 1,6-己二異氰酸酯修飾的奈米粒子加入含環糊精或 其衍生物的二甲基甲醯胺溶液中，再加入上述催化劑反應一特定時間，形成表面接枝環 糊精或其衍生物的磁性奈米複合粒子，經過磁性分離後，清洗並乾燥，即可獲得磁性奈 米複合粒子。 22. 如申請專利範圍第 21 所述之方法，其中含有 1,6-己二異氰酸酯之有機溶液為甲苯溶液， 而 1,6-己二異氰酸酯的含量為 5%(v/v)。 23. 如申請專利範圍第 22 項所述之方法，其中所述之催化劑為辛酸亞錫。 24. 如申請專利範圍第 23 項所述之方法，其中含環糊精或其衍生物的二甲基甲醯胺溶液係含 有 2%(w/v)的環糊精或其衍生物。 25. 如申請專利範圍第 24 項所述之方法，其中經 1,6-己二異氰酸酯修飾的奈米粒子加入含環 糊精或其衍生物的二甲基甲醯胺溶液中，再加入上述催化劑反應 1 小時。 26. 如申請專利範圍第 25 項所述之方法，其中磁性分離後之清洗係包括先以去離子水清洗， 再以乙醇清 洗，復以去離子水清洗。 27. 一種利用磁性奈米複合粒子作為生醫用之磁性奈米載體的方法，其包括：提供一疏水性 藥物；以及提供一磁性奈米載體，該磁性奈米載體係如申請專利範圍第 1 至 4 項中任一 項所述之磁性奈米複合粒子，用以吸附該藥物。 (2) 310
-28. 如申請專利範圍第 27 項所述之方法，其中該藥物為細胞分化誘導劑全反式維甲酸 (ATRA)。 圖式簡單說明 第一圖係本發明一較佳實施例之環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子(CD-HMDI-GAMNP)的 穿透式電子顯微鏡(TEM)照片。 第二圖係本發明一較佳實施例之環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子(CD-HMDI-GAMNP)的 粒徑分佈圖。 第三圖係本發明一較佳實施例之環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子(CD-HMDI-GAMNP)的 水力直徑分布圖。 第四圖係本發明一較佳實施例之四氧化三鐵奈米粒子、阿拉伯膠被覆之四氧化三鐵奈米 粒子及環糊精被覆四 氧化三鐵奈米粒子的 X 射線繞射儀(XRD)圖譜。 第五圖係本發明一較佳實施例的環糊精、環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子及阿拉伯膠被 覆之四氧化三鐵奈米粒子之傅立葉轉換紅外線光譜儀(FTIR)光譜圖。 第六圖係本發明一較佳實施例之阿拉伯膠被覆之四氧化三鐵奈米粒子、1,6-己二異氰酸酯 鍵結修飾阿拉伯膠磁性奈米粒子及環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子的界面電位。 第七圖係本發明一較佳實施例之阿拉伯膠被覆之四氧化三鐵奈米粒子、1,6-己二異氰酸酯 鍵結修飾阿拉伯膠磁性奈米粒子及環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子的 TGA 分析。 第八圖係本發明一較佳實施例之阿拉伯膠被覆之四氧化三鐵奈米粒子及環糊精被覆四氧 化三鐵奈米粒子對抗癌藥物 ATRA 之恆溫吸附曲線；其中的插圖係顯示環糊精被覆四氧化三 鐵奈米粒子 Ce /q 對 Ce 之線性關係圖，q 為吸附量，Ce 為平衡濃度。 第九圖係本發明一較佳實施例之環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子、環糊精被覆四氧化三 鐵奈米粒子複合抗癌藥物 ATRA 及 ATRA 之傅立葉轉換紅外線光譜儀(FTIR)光譜圖。
第十圖係本發明一較佳實施例與 ATRA 之間吸附量與溫度的關係；其中(a)圖為溫度對環 糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子吸附抗癌藥物 ATRA 之影響；(b)圖為 In(q/Ce )對 1/T 作圖，q 為吸附量，Ce 為平衡濃度。 第十一圖係本發明環糊精被覆四氧化三鐵奈米粒子不同時間對抗癌藥物 ATRA 的釋放分 佈圖。 311
-(4)
-(6)
-(8)
-(10)
-(12)
-(14)
