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專 題 報 導
隨著生物科技的進展，
對成骨細胞生物學的了解，
骨骼生長激素的發現，
以及材料科學對植入材料學的新發現，
一門新的學科誕生了。
張至宏 林峰輝
骨科醫師在臨床上，經常碰到的問題，就是骨折 的處理。一般人產生骨折之後，只要有適當的處理， 例如石膏固定或鋼釘鋼板固定，大多會如期癒合。在 一般癒合所需的時間後，如果尚未癒合的話，就是延 遲癒合。其原因包括骨折碎片間的間隙過大、固定不 足、骨折碎片的血液供應不足、開放性骨折合併廣泛 軟組織傷害等等。傳統上是持續固定治療，但是處置 後若仍無法癒合，就是不癒合了。 不癒合的原因，除了上述延遲癒合的原因之外， 也可能是因為軟組織卡入骨折碎片之間，或是產生感 染所造成。治療不癒合可用物理性的刺激，或是使用 骨移植手術的方法。物理性的刺激，包含直流電、磁 場、超音波、體外震波等方式，目前在國內的臨床醫 師並未普遍使用。若骨折處存有金屬鋼板或鋼釘，也 會影響電或磁的效果。因此臨床上，仍以骨移植術為 常見的處理方式。 早在四百多年前，德國的外科醫師米克倫（Job Van Meekren）就開始嘗試骨移植手術。到了 19 世 紀，許多醫師嘗試自體骨頭、骨膜、骨髓的移植，在 治療骨折與骨缺損上皆獲得一定的成功。時至今日21 世紀，自體骨移植術與兩百年前比起來，並沒有太大 的改變。然而，隨著生物科技的進展、對成骨細胞生 物學的了解、骨骼生長激素的發現、以及材料科學對 骨植入材料學的新發現，一門新的學科隨之誕生，在 傳統的骨移植術之外，終於有了新的突破，那就是： 硬骨組織工程（bone tissue engineering）。
硬骨組織工程的核心概念
硬骨組織工程的終極目標，在能於解剖學所需之 位置上，精確地產生骨骼癒合反應。在臨床上，必須 能夠與四周原有的骨骼整合，並產生足夠的機械支撐 性質。組織工程的核心概念中，有幾個基本要素：（1） 細胞：即在硬骨組織工程上，必須找到能產生骨骼的 細胞。（2）支架：意即能攜帶成骨細胞的材料。這些 材料在填補骨缺損的位置之後，能使成骨細胞貼附、 移行、分化與繁殖。具有這種性質的材料，稱之為具 有「骨傳導」性質。（3）生物性的刺激：意即在植入 含有骨細胞的支架外，再提供一些具生物活性的因 子，如生長因子，來更進一步促進成骨細胞之繁殖、 分化，並維持產生骨頭的顯型。具有這類性質的物 質，稱之為具有「骨誘導」性質。（4）生物反應器， 提供一個讓組織生長的環境，同時提供必要的物理刺 激，使組織能夠快速成長。這四個基本要素，其組合 如次頁圖所示，缺一不可。 就傳統的骨移植術而言，可分為自體骨移植與異 體骨移植。自體骨移植，可取自海綿骨、皮質骨或是 帶血管莖移植。在自體骨移植術中，其本身就具備成 骨細胞、骨誘導與骨傳導性質。而異體骨移植，係將 他人捐贈的骨骼加以處理後，再行移植。本身已不再 具有成骨細胞，因此不會有排斥的問題，但是成骨的 效果也較差。骨誘導性自然也比不上自體骨移植，而 只有骨傳導性與自體骨移植尚可比擬。 因此，就組織工程的觀點而言，我們所製造出來 的產品，就必須以自體移植骨為標準，甚至要更超越 它。畢竟，從自己身體上能貢獻出來的自體移植骨， 數量終究有限。挖東 補西 ，總不能把東 挖到倒 塌吧？而組織工程不然，細胞可以在體外大量培養， 骨誘導與骨傳導之物質可以在體外大量生產。可以預 見在不久的將來，自體骨移植可能會走進歷史。甚至 在基因工程或是生長因子的作用下，以往要好幾個月 才能癒合的骨折也可以加速進行，請大家拭目以待。 以下，就成骨細胞與支架方面，來做更進一步的探 討。 成骨細胞可以在骨膜、海綿骨與骨髓等處發現。 基本上它是一種先驅細胞，大致可分為兩類，一類已 確定往骨母細胞的方向分化；另一類則較為多樣性， 可以往骨骼、軟骨、脂肪等結締組織的方向分化，但 是必須接受特定的誘導，此即目前極為熱門的間葉幹 細胞。這些細胞自體內取得之後，可以在體外增殖培 養，獲得大量的數目。數量大的成骨細胞可以促成較 佳的骨生成，加速骨形成，產生較大量骨骼。更重要 的是，在體外培養細胞的階段，這些細胞可以接受生 長因子等生物活性因子的刺激，甚至可以接受基因的 植入，為基因工程的介入開了一扇大門。 2002 8 356 19源源不絕的骨骼銀行 ─
─ 談硬骨組織工程
如前所述，支架的目的是攜帶成骨細胞填補骨缺 損的位置，並使細胞貼附、移行、分化與繁殖。因 此，骨傳導性為支架的最基本要求。將來，若能將生 物活性因子，如生長因子，整合入支架內，則支架不 但具有骨傳導性，還能具有骨誘導性，這也是目前世 界上各研究單位致力的目標。 在這樣的產品成功之前，目前世界上同時具有這 兩種性質的黃金標 準物質，就只有自 體海綿骨而已。當 然，它還包含有成 骨細胞，具備有組 織工程的三基本要 素，只是來源供應 有限。理想的支架 除了攜帶成骨細胞 之外，在植入體內 之後，也希望四周 組織的細胞能夠長 到支架之內，新的 組織與血管也能長 入，最後形成自己 的骨骼。目前常用 具有骨傳導性的物 質 ， 有 異 體 移 植 骨、生醫陶瓷、膠 原蛋白、以及化學 合成之物質，如聚 乳酸或聚甘醇酸。 異體移植骨本 身即是一種具有多 孔性的材質，也是 一般骨傳導物質的 原型。本身也含有 一些生長因子，若 將其去除礦物質之 後，這些生長因子 會更容易釋放出來。因此，異體移植骨也可說具有骨 誘導的潛力。 異體移植骨通常必須加工處理，包括冷凍、冷凍 乾燥、或放射線照射。目的在殺菌，減少免疫反應。 然而，即使經過多重的加工處理，也沒有辦法保證百 分之百絕對不會感染，過去就曾發生因異體骨移植而 感染愛滋病的案例。 2002 8 356 20
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另外一類的骨傳導物質為生 醫陶瓷，主要是磷酸鹽類的合成 物，如氫氧基磷灰石及三鈣磷酸 鹽。三鈣磷酸鹽在體內的溶解性 雖然較氫氧基磷灰石高，但是製 造成塊狀之後，它的孔隙分布並 不平均也不相通，因此四周的骨 細胞無法完全長大。α型三鈣磷 酸鹽在體內溶解快，四周骨細胞 尚未完全長入，就溶掉了。而β 型三鈣磷酸鹽則是幾乎不溶解。這兩者作為移植骨之 取代物均不甚理想。顆粒狀的三鈣磷酸鹽，具有較大 之表面積與空隙，會有比較好之效果。 高度結晶化的氫氧基磷灰石，在體內非常的穩 定，每年大約只有百分之五到十五會被吸收，目前最 具代表性的產品來自珊瑚的衍生物。珊瑚本身的結構 具有孔洞，與人體的海綿骨構造相似。珊瑚本身的成 分是碳酸鈣，經過適當的熱處理後，可轉變為機械性 質較強的氫氧基磷灰石，而其孔隙結構並不會被破 壞。在動物實驗上，植入此種產品可以很順利地與原 有的骨骼產生癒合。然而，因為本身是非常穩定而不 易吸收，最後這些植入物並不能完全轉化成自己的骨 骼。因此，只適合於骨骼端的小缺損填補。若在骨幹 缺損處加以填補的話，因為它終究無法轉化成為骨 骼，長期負重後會產生疲勞性斷裂。 為了克服氫氧基磷灰石無法被吸收之缺點，許多 改進的方法應運而生。主要在改變其組成之成分。除 了包含不易溶解吸收之氫氧基磷灰石外，還包含一些 易溶的碳酸鈣或三鈣磷酸鹽。這些部分溶解後，有 助於骨細胞及周圍組織長大，將其轉化為自我的骨骼 組織。 另外一種極為迷人的方式，就是注射式的陶瓷， 用打針的方式就可以填補骨缺損。這類的陶瓷為多種 磷酸鹽類的混合物，注射入體內之後會慢慢固化，而 且不會發熱。這類物質也有助於對於骨質疏鬆病人的 骨釘固定的加強。 第一型膠原蛋白本身就是骨骼中含量最高的蛋 白，因此考慮利用膠原蛋白來作 為支架也是一種合理的想法。膠 原蛋白可以提供礦化以及成骨細 胞貼附的表面。透過不同的化學 交聯處理，可以將膠原蛋白製成 粉狀、膠狀或海綿狀。但是，這 些形狀的膠原蛋白尚不足以作為 移植骨的取代物，通常必須加入 成骨細胞、生物活性因子或陶瓷 顆粒，才能有比較好的效果。 化學合成的物質如聚乳酸與聚甘醇酸，早已廣 泛使用於人體中，例如外科縫線。它們的性質有利於 加工與製造，加上長久以來使用於人體，因此許多人 想利用它們製成支架。這類物質本身並沒有骨傳導 作用，所以，還必須植入成骨細胞或加上生物活性 因子。單純使用這類物質的話，其水解反應會使附近 組織呈現酸性，而引發發炎反應，對組織有一定之 毒性。
