代 攝 護 腺 癌 精 選 論 文 點 評 導 讀 集 臺 灣 楓 城 泌 尿 學 會
當代攝護腺癌
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由全球華人中，數十位第一線治療攝護腺癌的頂尖醫學專家，
為 52篇當代有巨大影響力的論文，撰寫中文點評導讀，將大幅
提升華人世界對攝護腺癌病人的醫療水平!
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譯醫學
Science 2013; 341: 1236361-1-10.
點評導讀專家：查岱龍
文章類型 原著，基礎研究
研究設計 動物實驗模式及人類攝護腺癌標本研究
結論 自主神經系統會促進攝護腺癌的發生及惡化轉移
交感神經與副交感神經對攝護腺正常的生長 及維持，扮演重要的角色，但是對攝護腺癌的影響 並不清楚。本研究利用異種移植 (xenograft) 與基 因轉殖小鼠模式 (transgenic mouse models)，透過 系統性藥物阻斷，與外科切除交感神經與副交感神 經的方式，來探討自主神經系統 (autonomic nerve system) 對攝護腺癌之生成及惡化進展的影響。
作 者 發 現 轉 化 生 長 因 子 (TGF-β) 在 攝 護 腺 癌 常 有 過 度 表 現 的 情 形。 若 在 老 鼠 攝 護 腺 上 皮 細 胞， 增 加TGF-β 之 表 現， 會 導 致 攝 護 腺 內 神 經 節 產 生 發 炎 反 應， 進 而 促 使 神 經 新 生 (neo- neurogenesis)。交感神經系統 (sympathetic nervous system, SNS) 一開始會藉由神經末端釋放正腎上 腺 素 (norepinephrine)，去刺激基質細胞 (stromal cells) 上的腎上腺素 β2和β3受體 (adrenergic β2 and β3 receptors)， 以 達 到 促 進 癌 細 胞 存 活 的 目 的；
然 而 副 交 感 神 經 系 統 (parasympathetic nervous
43. Autonomic Nerve Development Contributes to Prostate Cancer Progression
system, PNS)， 則 藉 著 神 經 末 端 釋 放 乙 醯 膽 鹼 (acetylcholine)，去刺激基質細胞上的毒蕈鹼受體 (muscarinic receptors)，以達到促進癌細胞侵襲和 轉移的目的。
為了印證這些發現，是否與人類的攝護腺癌 相同，作者分析了43 個人類攝護腺癌標本的交感 神經與副交感神經密度後發現，高度侵犯性腫瘤的 神經密度，的確比低度侵犯性腫瘤高出許多。因此 作者認為，攝護腺癌內神經纖維的增加，的確可以 提高腫瘤的惡性度。自主神經系統在攝護腺癌的行 為上，有雙重的功能：SNS 促進早期腫瘤的發生，
PNS 促進腫瘤的擴散。這些新發現，增加了研發出 新藥物治療攝護腺癌的可能性。流行病學研究發 現，有服用β 受體阻斷劑的攝護腺癌病人死亡率 較低，更加支持了這項研究的結論。未來或許可以 設計新藥，來阻斷自主神經系統治療攝護腺癌。
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Nature 2015; 523: 347-51.
點評導讀專家：孫穎浩
文章類型 原著 (letter)
研究設計 細胞株和動物實驗
研究樣本 攝 護 腺 癌 細 胞 株、 小 鼠 模 型、 去 勢 抗 性 攝 護 腺 癌 (castration-resistant prostate cancer, CRPC) 病人的血清
結論 Abiraterone 代謝產物 D4A (Δ4-abiraterone) 比 abiraterone 本身具有更強的抗腫瘤活性，
D4A 代替 abiraterone 治療去勢抗性攝護腺癌，是值得期待的臨床應用 2011 年 4 月，FDA 批准了 abiraterone acetate
與prednisone 合 併， 用 於 治 療 轉 移 性 去 勢 抗 性 攝 護 腺 癌 (mCRPC) 病 人， 這 些 病 人 先 前 已 接 受 docetaxel 化學治療。2012 年 12 月，FDA 批准增加 abiraterone acetate 的適應症，即可在 mCRPC 病人 進行化學治療之前使用。Abiraterone 的主要作用 機制，是藉由抑制細胞色素P450 17A1 (CYP17A1)，
而 阻 斷 腫 瘤 內 雄 性 素 的 合 成。 該 研 究 主 要 探 討 abiraterone 之代謝產物 D4A，不同於 abiraterone 的生物學活性，以及在臨床應用的可能性。
作者首先在已接受abiraterone 治療的小鼠，
和mCRPC 病人的血清中發現 D4A，並在小鼠的 腎 上 腺 ( 富 含 3βHSD 同 功 酶 , 3β-hydroxysteroid dehydrogenase isoenzymes) 和過度表達 3βHSD 同 功酶的LAPC4 攝護腺癌細胞株中，得到證實，顯 示D4A 是 abiraterone 在體內的主要代謝產物，此 過程需要3βHSD 同功酶的參與。
細胞株實驗證實D4A，除了如同 abiraterone 可抑制CYP17A1 之外，也可抑制 3βHSD 和 SRD5A (steroid-5a-reductase)， 阻 止 雄 性 素 的 合 成； 甚
44. Conversion of Abiraterone to D4A Drives Anti- Tumor Activity in Prostate Cancer
至 與enzalutamide 一 樣， 可 抑 制 雄 性 素 受 體 (androgen receptor, AR)，降低 AR 下游基因的表達，
甚至包括攝護腺特異抗原 (PSA)。在小鼠異種移植 模型 (mouse xenograft model)，進一步證實 D4A 藉 由 抑 制3βHSD 和阻斷 AR，比 abiraterone 更有效 地殺死攝護腺癌細胞。
本研究揭示，abiraterone 的代謝產物 D4A，
比abiraterone 具 有 更 強 的 抗 腫 瘤 生 物 學 活 性，
且在週邊組織中的濃度比血清更高；這種分布差 異 性， 顯 示 週 邊 組 織 中D4A 生物學活性可能更 高。此外，直接用生物活性更強的abiraterone 代 謝 產 物D4A， 而 非 以 abiraterone 治 療 mCRPC 病 人，具有非常誘人的臨床應用前景；但在充分了 解abiraterone 的抗藥性機制之前，我們無法確認 對abiraterone 有抗性的病人，用 D4A 治療是否有 效。另外，由於作用機制不同，對abiraterone 有 抗藥性的mCRPC 病人，合併使用 enzalutamide 和 D4A 治療，是另一個需要關注的研究課題。此外，
abiraterone 在不同種族中的代謝產物是否有差異，
仍無法得知。所幸abiraterone 在中國大陸已經上 市，我們有機會可進行深入研究。
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譯醫學
J Clin Oncol 2015; 33: 1348-55.
點評導讀專家：黃健
文章類型 原著，臨床研究
研究設計 多中心、前瞻性隨機分組安慰劑對照研究 (COU-AA-301)。檢測病人治療前後，循環腫瘤 細胞 (circulating tumor cell, CTC) 數值與其他生物標記的含量，以預測治療效果
研究族群 Docetaxel 化學治療後的去勢抗性攝護腺癌病人 研究組別 Abiraterone + prednisone，或安慰劑 + prednisone 兩組
結論 CTC 數值和 LDH 濃度的生物指標，是判斷病人預後有效的預測指標 近年來，去勢抗性攝護腺癌 (CRPC) 治療領域，
取 得 了 很 多 突 破 性 的 進 展。 經 典 的COU-AA-301 ( 請參考第 36 篇點評 ) 第三期臨床研究結果顯示，
對於接受過docetaxel 化學治療的 mCRPC 病人，
abiraterone acetate 與 prednisone 合併治療方案，
比單用prednisone 治療方案，可顯著延長病人的 總存活期 (15.8 vs 11.2 個月 )。本研究的目的，即是 透過檢測循環腫瘤細胞 (circulating tumor cell, CTC) 和其他生物標記，建立個別存活期之預測指標。
病人在開始治療、4、8、12 週時，檢測 CTC 數值與其他生物標記的含量，以第12 週的檢測結 果為最重要的評估指標。總共取得711 例病人，於 12 週時的檢測數據。生物標記包括：CTC、PSA、
乳酸脫氫酶 (lactate dehydrogenase, LDH)、血紅素、
白蛋白和鹼性磷酸酶 (ALP)。
結果顯示，相較於其他生物標記，治療第12
45. Circulating Tumor Cell Biomarker Panel as an Individual-Level Surrogate for Survival in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer
週的CTC 數值和 LDH 濃度，可較佳地預測病人的 總存活期。作者將病人分為3 個組別：高度風險組 (CTC≥5 cells/7.5 mL 且 LDH>250 U/L)、中度風險組 (CTC≥5 cells/7.5 mL 且 LDH≤250 U/L)、及低度風險 組 (CTC<5 cells/7.5 mL，任何 LDH 值 )。總體而言，
低度風險、中度風險、與高度風險組病人，2 年存 活率分別為46%、10% 和 2%。但是值得注意的是，
這個指標是治療到第12 週時的 CTC 和 LDH，理論 上，若能以治療前的生物指標做預測，則更具有臨 床應用價值。
本研究結果顯示，CTC 數值和 LDH 濃度的生 物指標，是判斷病人預後有效的個體化預測指標。
這是一篇具有里程碑意義的研究，CTC 數值和 LDH 濃度結合的生物指標，是區分低度風險和高度風險 CRPC 病人有效的工具，有助於醫師做出更佳的臨 床決策與病人管理。
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Nature 2014; 510: 278-82.
點評導讀專家：馮思中
文章類型 原著，基礎研究
研究設計 以細胞株及動物實驗，研究去勢抗性攝護腺癌 (CRPC) 的抗性機制，及新的布羅莫結構域 (bromodomain) 抑制藥物的治療成果
結論 在異體移植動物模型 (xenograft) 中，BET (bromodomain and extraterminal proteins) 抑制 劑JQ1，可以有效的抑制 CRPC 的生長
許多研究希望尋找，和雄性素受體 (androgen receptor, AR) 基 因 調 控 訊 息 相 關 的 共 活 化 因 子 (coactivators)，作為治療去勢抗性攝護腺癌 (CRPC) 的方法。BRD4 是 BET 蛋白質家族成員之一，透過 和RNA 聚合酶 (polymerase) II 的結合作用，在基因 表達調控上，扮演重要的角色。BRD4 結構含有兩 個布羅莫結構域 (bromodomain)，為 BD1 及 BD2；
藥物JQ1 和 I-BET762，可競爭性的結合在此兩位置 上，導致RNA polymerase II，從其調控之基因上分 離，阻止癌細胞之活動。本研究希望了解，JQ1 可 否用於CRPC 的治療，和其作用機制。
本研究利用五種不同的攝護腺癌細胞株，和 一種良性攝護腺肥大細胞株，給予JQ1 的治療。
其中三種具有AR 訊息 (AR signaling) 的細胞株，對 JQ1 有反應。若進一步剔除 BRD2、3 和 4 基因，
可以有效的抑制細胞生長，及癌細胞之侵犯性。
JQ1 的治療，可以使 AR 陽性細胞，停止於 G0-G1期，
誘發細胞凋亡，和抑制抗凋亡蛋白BCL-XL ( 或稱為 BCL2L1) 的表達。由於 JQ1 對 AR 陽性細胞有作用，
研究進一步證實JQ1，可以直接影響受 AR 調控的
46. Therapeutic Targeting of BET Bromodomain Proteins in Castration-Resistant Prostate Cancer
基因，例如：TMPRSS2-ERG、PSA 和 ERG。
本研究發現，AR 被雄性素 (DHT) 活化後，JQ1 和MDV3100 ( 即一種抗雄性素受體 enzalutamide) 一樣，可以阻斷AR 被送至其調控之目標基因上。
JQ1 幾 乎 可 以 完 全 阻 斷，DHT 引 導 BRD4 至 AR- BRD4 共同的基因座。非常特別的是，在 VCaP 細 胞株 ( 一種雄性素抗性攝護腺癌細胞株 ) 上，發現 JQ1 不會和 MDV3100 一樣，產生對致癌基因 MYC 的表達，出現去抑制化 (de-repression) 的現象。同 時，異體移植動物實驗發現，接受MDV3100 治療 後的老鼠，會增加癌細胞轉移的機會，但這樣的現 象，不會發生在接受JQ1 治療的動物身上。而且，
以VCaP 的動物實驗證實，JQ1 的治療，可以降低 50% 的腫瘤生長。
此研究發現JQ1 的作用機制，是在 AR 路徑的 下游，因此可以避開攝護腺癌細胞，透過AR 基因 的擴增、突變及剪接變體 (splice variant)，所產生 的雄性素抗性。總結本實驗的結果，可作為啟動下 階段臨床藥物治療實驗的基礎。
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譯醫學
Nature 2015; 520: 353-7.
點評導讀專家：黃書彬
文章類型 原著
研究設計 臨床屍體解剖分子研究 (clinical molecular autopsy study) 研究族群 10 位因轉移性去勢抗性攝護腺癌 (mCRPC) 死亡的個案
研究方法學 全基因體定序 (whole genome sequencing) 及生物資訊學 (bioinformatics)，如 Battenberg algorithm、系統發育樹形圖 (phylogenetic trees) 等
結論
攝護腺癌的轉移模式，除了可由單一種系，經由原始轉移部位繼續轉移 (monoclonal seeding)；也可以藉由多種系 (multiple clones)，在不同轉移部位間進行轉移 (metastasis- to-metastasis seeding)。藉由基因學的分析發現，攝護腺癌在演化 (evolution) 的過程中，
抑癌基因 (tumor suppressor genes) 的變異，是發生在較早的時期，而雄性素受體訊號相 關的基因變異，則是在不同的轉移部位間，呈現多步驟、會聚性的型態表現
癌症演化 (cancer evolution) 理論，最早是由 Peter C. Nowell 所提出 (Science, 1976)，大意是說，
癌症也是一種演化的過程，由逐步的體細胞變異，
與相繼的種系選擇 (subclonal selection) 所驅動，
這 觀 念 與 達 爾 文 學 說 (Darwinian theory) 是 平 行 的。癌症的治療，會破壞癌症的種系與環境；然 而，治療本身也會提供高度的選擇壓力 (selective pressure)，導致癌症抗性種系的擴張，造成治療的 失敗。了解癌症的演化過程，將可對癌症的治療，
提供進一步的幫助。
隨著基因定序方法的進展，全基因體定序在癌 症研究的應用，也逐漸廣泛。本研究即是在10 位 接受過雄性素抑制療法的病人，因轉移性去勢抗 性 攝 護 腺 癌 (metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC) 造成死亡後，做屍體解剖；取出其 原發 (primary) 攝護腺癌組織 (5 位，其他 5 位的攝 護腺癌樣本是由蠟塊取得)，與轉移的攝護腺癌組 織，做全基因體定序 (whole genome sequencing)。
利用生物資訊學的方法，如基因複製數變異 (copy
47. The Evolutionary History of Lethal Metastatic Prostate Cancer
驗與動物實驗)，所以在學術地位上有其重大意義！
研究結果顯示，有五位病人 (50%) 的多處轉 移，是經由多種系轉移 (polyclonal seeding) 所造成，
且這些轉移部位彼此之間的基因變異相似度，較原 發腫瘤 (primary tumor) 為高；這也顯示，在攝護腺 癌的轉移過程中，可能有不同的種系 (clones)，相 互合作促成轉移的可能性。而在攝護腺癌治療後，
基因變異發生的次序，又是如何呢？本篇研究結果 顯示，雄性素受體訊號路徑 (AR signaling pathway) 的基因變異，絕少發生在早期 ( 系統發育樹形圖的 主幹位置)；AR 訊號路徑基因的變異，大多發生在 轉移之後；以其中的兩個個案A21 與 A24 為例外，
A21 在所有癌病灶細胞中，AR 皆有大規模的連續性 複 製 (large tandem duplication)， 而 A24 有 truncal AR T878A 突變。值得注意的，在 A22 個案中，出現 了兩種機轉，MYC 擴增 (amplification) 與 AR (T878A) 造成去勢抗性 (castration-resistance) 的發生；在其 他個案發現的去勢抗性機轉，還包括CTNNB1 的突 變與FOXA1 的擴增。這與臨床上發現 CRPC，可由 多種機轉造成相符合。
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Nat Genet 2012; 44: 1231-5.
點評導讀專家：孫穎浩、任善成
文章類型 原著，轉譯醫學研究
研究設計 病例對照研究
研究族群 4,488 名攝護腺病人和 8,934 名健康者做對照
研究組別 攝護腺癌組及健康對照組
結論
這是在中國漢族族群中，首次展開的攝護腺癌全基因組關聯分析研究 (genome-wide association studies, GWAS)，發現了中國人特異性攝護腺癌相關之新的遺傳位點，將加深 我們對中國人攝護腺癌遺傳學的理解
全世界攝護腺癌的發病率和死亡率，存在著巨 幅的差異；在西方開發國家中較高，而在亞洲族群 中發病率最低。這些差異告訴我們，不同人種在攝 護腺癌遺傳學上，有很大的差異。在歐美和日本，
已將GWAS 技術用於檢測攝護腺癌的遺傳突變，故 使用GWAS 技術對中國人攝護腺癌進行研究，極其 必要。
本研究共收集了中國華南地區，經病理診斷的 4,484 名攝護腺癌病人和 8,934 名健康者，採用全 基因組關聯分析技術進行檢測。健康對照組為社區 族群和當地醫院進行體檢的男性。首先，研究人員 在1,497 名病人和 1,008 名對照組中，採用 Illumina Human OmniExpress BeadChips 檢 測 了 731,458 個 單核苷酸多型性 (single nucleotide polymorphism, SNP)。接著，對 SNP 進行選取，要求相關 SNP 關 聯程度 (association test) 需符合 P<5×10−3 ( 有 4,323 個SNP 符合此標準 )，以及較高的相關性 γ2<0.5 ( 有 166 個 SNP 符合此標準 )，突變頻率與先前報告的 差異不大 (P≤0.02)。根據這些標準，最終選取了 43 個SNP。接下來，將入選的 SNP 在選取對象中進 行驗證。
研 究 發 現9q31.2 (rs817826, P=5.45×10−14) 和 19q13.4 (rs103294, P=5.34×10−16) 兩個基因變異與 攝護腺癌相關，其中rs103294 與 LILRA3 基因 7 個 外顯子 (exon) 中的前 6 個缺失相關，而 LILRA3 基 因負責調控發炎反應，其表達與T 細胞中的 LILRA3 含量相關 (P<1×10−4)。為了再次驗證這兩個 SNP 與 攝 護 腺 癌 的 關 係， 我 們 在 另 外 兩 組 驗 證 序 列
48. Genome-Wide Association Study in Chinese Men Identifies Two New Prostate Cancer Risk Loci at 9q31.2 and 19q13.4
(case-control series) 中進行了定序，兩組驗證組的 結果同樣與先前的發現情況相符；並未發現這兩處 SNP 與病人的臨床特點有關，例如診斷時的 PSA 濃度、臨床分期、淋巴結轉移情況等有關；同樣在 對照組中，我們也沒有發現這兩個SNP 與 PSA 存 在相關性。
透過與美國Cancer Genetic Markers of Susceptibility (CGEMS) 和 瑞 典 United States and Cancer Prostate in Sweden 族群的比較發現，rs103294 在歐美族群 中的變異率遠低於中國漢族族群，且該變異與攝護 腺癌之間無顯著關係，顯示此變異具有中國族群特 異性；在其他族群中，此一基因的變異情況也有 差異，東北亞地區族群要比歐洲族群更明顯。而 rs817826 在美國和瑞典攝護腺癌族群中的變異情 況，則與中國漢族族群相似，並且在兩研究的綜合 分析中，具有統計學差異；因此，rs817826 是否 為中國族群特有的變異，仍有待進一步研究。
LIR (leukocyte immunoglobulin-like receptor) 基因家族在免疫細胞中表達，結合主要組織相容 性 複 合 體 抗 原 (major histocompatibility complex antigens)，並調節發炎反應。在 UCSC 資料庫中，
LILRA3 在攝護腺組織中的表達較低，而在我們的研 究中，並未在80 位良性攝護腺增生的案例中檢測 到。LILRA3 在攝護腺癌發病時，所發揮的作用目前 仍未知，儘管在T 細胞的 eQTL 資料，顯示其可能 在攝護腺癌慢性發炎中有一定的作用。
本研究是在中國漢族族群中，首次展開的攝護 腺癌GWAS 研究，不僅發現了兩個與攝護腺癌相關
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譯醫學
的突變位點，且其中一個位點rs103294 的突變與 LILRA3 基因的外顯子缺失相關；該基因的改變，可 影響T 細胞中 LILRA3 的表達，很可能是攝護腺癌 發病的一種機制。此研究加深了我們對中國族群攝
護腺癌遺傳學的理解，也將進一步為早期診斷和有 效治療中國人攝護腺癌，提供了依據。未來需要進 一步深入研究，將這些SNP 影響攝護腺癌發病的 機制闡明。
