本試驗的納入和排除條件
您必須符合所有下列納入條件，才符合本試驗參加資格：
1. 組 織 學 或 細 胞 學 診 斷 之 肝 細 胞 癌 (hepatocellular carcinoma ， HCC) ， 或 根 據 美 國 肝 病 研 究 協 會 (American Association for the Study of Liver Diseases，AASLD) 或歐洲肝臟研究學會 (European Association for the Study of the Liver，EASL 2018) 指引，使用電腦斷層 (Computed tomography，CT) 或磁振造影 (magnetic resonance imaging，MRI) 進行多相位造影，對肝硬化病人做出 HCC 的臨床診斷。
2. 您的疾病無法接受根治性療法 (例如移植、手術、燒灼療法) 或局部療法 (例如經動脈化學栓塞術 [transarterial chemoembolization，TACE])。
3. 若您患有活動性 B 型肝炎病毒 (hepatitis B virus，HBV) 感染 (定義為 B 型肝炎表面抗原 [HBsAg] 陽性)，則 您必須依照當地標準照護接受抗病毒療法；您的 B 型肝炎病毒 DNA 必須 <500 國際單位/毫升。
4. 由試驗主持人依據實體腫瘤反應評估標準第 1.1 版 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1) 判定為具有可測量的疾病。
5. 巴塞隆納臨床肝癌 (Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC) 期別為 B 級或 C 級。
6. Child-Pugh (肝硬化程度的一種評估方式)分數為 A。
7. 由任何先前治療相關毒性恢復至基準期或依據常見不良事件評價標準 (Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) 第 5 版判定為 ≤第 1 級，除非不良事件 (AE) 經試驗主持人判定為無臨床意義及/或在支持 療法下穩定。
8. 於同意之日年滿十八歲或以上。(在臺灣只會收納至少 滿 20 歲的受試者。)
9. 美國東岸癌症試驗合作小組 (Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG) 體能狀態為 0 或 1。
10. 具有充足器官與骨髓功能，依據為在隨機分配前 14 天內符合所有下列實驗室標準：
a. 篩選實驗室檢體採集前 2 週內，在無顆粒性白血球群落刺激因子支持的情況下，嗜中 性白血球絕對計數 (absolute neutrophil count，ANC) ≥1500/微升 (≥1.5 x 10
9/公升)。
b. 白血球 (white blood cell，WBC) 計數 ≥2000/微升 (≥2.0 x 109/公升)。
c. 篩選實驗室檢體採集前 2 週內，在無輸血的情況下血小板 ≥60,000/微升 (≥6 x 109/公升)。
d. 篩選實驗室檢體採集前 2 週內，在無輸血的情況下血紅素 ≥9 公克/分公升 (≥90 公克/公升)。
e. 隨機分配前 28 天內血紅素 A1c (hemoglobin A1c，HbA1c) ≤8% (若無法取得 HbA1c 結果 [例如變異血 紅素]，則空腹血糖須 ≤160 毫克/分公升)
f. 丙胺酸轉胺酶 (alanine aminotransferase，ALT)、天門冬胺酸轉胺酶 (aspartate aminotransferase，AST) 及鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP) ≤5 倍正常值上限 (upper limit of normal，ULN)。
g. 總膽紅素 ≤2 毫克/分公升。
h. 血清白蛋白 ≥2.8 公克/分公升 (≥28 公克/公升)。
i. 血清肌酸酐 ≤1.5 倍正常值上限或使用 Cockcroft-Gault 公式計算之肌酸酐清除率 ≥40 毫升/分鐘 (≥0.67 毫升/秒)。
j. 尿蛋白/肌酸酐比 (urine protein/creatinine ratio，UPCR) ≤1 毫克/毫克，或 24 小時蛋白 ≤1 公克。
11. 能夠理解並遵守試驗計畫書規定，且必須在任何篩選評估前簽署知情同意書 (篩選期間內執行之標準照護程序 除外)。
12. 在試驗期間及最後一劑試驗治療後持續 5 個月，有性生活且有生育能力的受試者及其伴侶均必須同意採取高度 有效的避孕方法，在持續且正確使用下，此等避孕方法無論是單獨使用或併用時失敗率均低於每年 1%。也必 須採用一種屏障法 (如保險套)。
13. 具有生育能力的女性受試者在篩選時不能為已懷孕。女性受試者均視為具有生育能力，除非符合下列其中一項 條件：有紀錄的永久絕育 (子宮切除術、雙側輸卵管切除術或雙側卵巢切除術) 或有紀錄的停經後狀態 (定義為 在沒有其他生物或生理原因的情況下，超過 45 歲的女性 12 個月無月經。此外，未滿 55 歲女性的血清濾泡 刺激素 (follicle stimulating hormone，FSH) 濃度必須為 > 40 mIU/mL，以確認停經)。
您不得符合任何下列排除條件，才有資格參加本試驗。
1. 已知患有纖維層板狀癌、肉瘤樣 HCC 或混合型肝細胞膽管癌。
2. 針對晚期 HCC 的先前全身性抗癌療法，包括但不限於化學治療、小分子激酶抑制劑及 免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors，ICI)；曾接受局部腫瘤內或動脈化學治療的受試者符合受試資格。
3. 紀錄顯示在隨機分配前 6 個月內有肝性腦病變 (hepatic encephalopathy，HE)。
4. 在隨機分配前 6 個月內有具臨床意義的腹水 (即必須施行腹腔穿刺術或調升利尿劑劑量的腹水)。
5. 您在隨機分配前 28 天內曾接受任何局部抗癌療法，包括手術、經皮酒精注射 (percutaneous ethanol injection，
PEI)、射頻燒灼術 (radiofrequency ablation，RFA)、微波消融術 (microwave ablation，MWA)、經動脈化學栓塞 (transarterial chemoembolization，TACE) 或經動脈放射栓塞 (transarterial radioembolization，TARE)。
6. 在隨機分配前 2 週內針對骨骼轉移進行放射療法、在隨機分配前 8 週內進行任何其他體外射線放射療法。患 有因先前放射療法引起之臨床相關且進行中之併發症的受試者不符合受試資格。
7. 已知患有腦轉移或顱硬膜外疾病，除非曾以放射療法及/或手術 (含放射手術) 充分治療，且在隨機分配前病情 穩定至少 8 週。在預定之隨機分配時間時有神經學上症狀或正接受全身性皮質類固醇治療的受試者不符合受試 資格。
8. 併用口服抗凝血劑 (例如 Warfarin、直接凝血酶及第 Xa 因子抑制劑) 或血小板抑制劑 (例如 Clopidogrel) 進 行抗凝血治療，下列允許的抗凝血劑除外：
用於保護心臟的低劑量 Aspirin ( 依照當地的適用指引 ) 與低劑量低分子量肝素 (low molecular weight heparin，LMWH)
9. 在隨機分配前 30 天內接種活性減毒疫苗。
10. 因為對電腦斷層 (computed tomography，CT) 及磁振造影 (magnetic resonance imaging，MRI) 兩者的顯影劑均 過敏或有其他禁忌症，因此無法以三相肝臟電腦斷層或三相肝臟磁振造影評估的任何受試者。
11. 您患有未受控制、明顯間發性或最近發生 (隨機分配前 3 個月內 [除非下方另外註明]) 之疾病，包括但不限於 下列病症：
a. 心血管和心臟疾病：
i. 紐約心臟學會定義之第 III 或 IV 級鬱血性心臟衰竭 (congestive heart failure，CHF)、不穩定型心絞 痛、嚴重心律不整。
ii. 未受控制的高血壓，定義為經過最佳抗高血壓治療後，血壓 (blood pressure，BP) 仍維持在收縮壓
>140 mm Hg 或舒張壓 >90 mm Hg。
iii. 在隨機分配前 6 個月內發生中風 (含短暫性腦缺血發作 [transient ischemic attack，TIA])、心肌梗塞 (myocardial infarction ， MI) 或 其 他 缺 血 事 件 或 血 栓 栓 塞 事 件 ( 例 如 深 層 靜 脈 血 栓 [deep vein thrombosis，DVT]、肺栓塞)。
iv. 有多型性心室性心律不整 (torsades de pointes) 危險因子 (例如長 QT 症候群) 的病史。
b. 胃腸道 (gastrointestinal，GI) 疾病，包括與穿孔或瘻管形成高風險相關者：
i. 腫瘤侵犯胃腸道、活動性消化性潰瘍、發炎性腸病、憩室炎、膽囊炎、出現症狀的膽管炎或闌尾炎、
急性胰臟炎或急性胰臟或膽管阻塞，或者胃出口阻塞。
ii. 在隨機分配前 6 個月內曾發生腹部瘻管、胃腸道穿孔、腸阻塞或腹腔內膿瘍。在隨機分配前必須確 認腹腔內膿瘍已痊癒。
iii. 胃或食道靜脈曲張未經治療或未經完整治療，伴隨出血或高出血風險。已接受適當內視鏡療法 (依據 試驗機構標準)，且隨機分配前至少 6 個月未發生任何必須輸血或住院治療之復發性胃腸道出血事件 的受試者符合受試資格。
c. 在隨機分配前 3 個月內發生具有臨床意義的血尿、吐血或咳出 > 2.5 毫升紅色血液，或具有其他重大 出血病史 (例如肺出血)。
d. 具有空洞化肺病灶或已知支氣管內疾病表現。
e. 病灶侵犯主要血管，包括但不限於：下腔靜脈、肺動脈或主動脈。病灶侵犯肝臟內血管 (含門靜脈、肝 靜脈及肝動脈) 的受試者符合受試資格。
f. 其他具有臨床意義的病症，例如：
i. 活動性或有自體免疫疾病或免疫缺陷病史，包括但不限於重症肌無力、肌炎、自體免疫性肝炎、全身性 紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、發炎性腸病、抗磷脂抗體症候群、韋格納肉芽腫症、
修格連氏症候群 (Sjögren’s syndrome)、Guillain-Barré 症候群或多發性硬化症。受試者具備以下條件 者符合本試驗的受試資格：
• 具有自體免疫相關甲狀腺功能低下病史且正補充甲狀腺素
• 第一型糖尿病獲得控制且正接受胰島素療程
• 必須間歇使用支氣管擴張劑治療的氣喘
• 只有皮膚表現之濕疹、乾癬、慢性單純苔蘚或白斑，若符合下列所有條件：
o 皮疹覆蓋 <10% 的體表面積
o 疾病在基準期時控制良好，且只需要以低效價的局部皮質類固醇治療
o 在過去 12 個月內未曾發生必須以 Psoralen 併用紫外線 A 照射、Methotrexate、類視色素、
生物製劑、口服型鈣調神經磷酸酶抑制劑，或者高效價或口服型皮質類固醇治療的潛在病症急 性惡化
ii. 在隨機分配前 14 天內罹患必須以皮質類固醇 (>10 毫克 每日 Prednisone 等效藥物) 或其他免疫抑制 藥物進行全身性治療的任何疾病。
註：允許使用吸入型、鼻內用、關節注射型及外用型皮質類固醇與礦物皮質素。
允許短暫使用全身性皮質類固醇治療顯影劑過敏等過敏狀況。
iii. 需要全身性治療的活動性感染、已知人類免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus，HIV) 感染或 後天免疫缺乏症候群 (acquired immunodeficiency syndrome，AIDS) 相關疾病的病史，或已知結核菌 感染造成結核病檢測結果陽性。患有活動性 B 型肝炎病毒感染並以抗病毒療法控制的受試者符合受 試資格 (請參閱納入條件 3)。若肝功能符合合格條件且正依照當地試驗機構規範處置，則患有未受控 制之活動性 C 型肝炎病毒 (hepatitis C virus，HCV) 感染的受試者具備受試資格 (註：HCV 的抗病 毒治療可在試驗委託者核准後進行)。
iv. 具有特發性肺纖維化、器質化肺炎、藥物誘發性肺炎、特發性肺炎等病史，或者在篩選時的胸部電腦斷 層掃描時發現罹患活動性肺炎的證據。
v. 嚴重的未癒合傷口/潰瘍/骨折。
vi. 吸收不良症候群。
vii. 游離態甲狀腺素 (free thyroxine，FT4) 超出實驗室正常參考範圍。
viii. 中至重度肝功能障礙 (Child-Pugh B 或 C 級)。
ix. 必須接受血液透析或腹膜透析。
x. 曾接受實質器官移植 (含肝臟移植) 或異體幹細胞移植。
12. 在隨機分配前 8 週內曾接受重大手術 (例如胃腸道手術、腦轉移切除或組織切片)。在隨機分配前 10 天內接受 小型手術。在隨機分配前受試者身上重大手術或小型手術造成的傷口必須已經完全癒合。目前患有先前手術引 起之臨床相關併發症的受試者不符合受試資格。
13. 隨機分配前 14 天內的心電圖 (ECG) 以 Fridericia 公式計算出之校正後 QT 間期 (QTcF) >480 毫秒。
註：若單次 ECG 顯示 QTcF 的絕對值 >480 毫秒，則必須在開始 ECG 的 30 分鐘內另外執行兩次 ECG，兩 次相隔約 3 分鐘，這三次連續的 QTcF 結果將用於決定受試資格
14. 有精神疾病病史而可能干擾遵守試驗計畫書規定或提供知情同意之能力。
15. 懷孕中或正在哺乳的女性。
16. 無法吞服錠劑。
17. 先前已確定對試驗治療配方的成分過敏或產生超敏反應，或具有對單株抗體產生嚴重超敏反應之病史。受試者 若患有半乳糖不耐症、Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳問題，也會被排除。
