市售 Diclofenac Sodium 軟膏、凝膠、栓劑 之品質調查

市售 Diclofenac Sodium 軟膏、凝膠、栓劑 之品質調查

許淑纓 楊明玉 黃明權 溫國慶 廖俊亨

第一組

摘 要

為瞭解臺灣地區現階段市售 Diclofenac Sodium 軟膏、凝膠、

栓劑之品質狀況，經函請北、高兩市及各縣市衛生局，於民國九十 年四月至六月間，赴轄區內醫院、藥局、藥廠及輸入代理商抽驗市 售檢體共計 34 件(包括國產 28 件，輸入 6 件，分屬 18 家藥廠所製 造)，參照原開發廠及各製造廠所制定之檢驗規格作外觀、內容量(乳 膠、凝膠)、平均重量、重量差異(栓劑)、鑑別及含量測定等重點項 目之檢驗。結果除「外觀檢查」不合格者 1 件外，其餘各項均合格，

不合格率為 2.94%。本調查係本局之比較檢檢，曾於九十一年二月十 一日發布新聞在案。

關鍵詞：Diclofenac Sodium，軟膏，乳膠，凝膠，栓劑，鑑 別，含量測定

前 言

Diclofenac Sodium 係 I965 年 瑞 士 Ciba-Geigy 藥廠，利用 Phenylacetic Acid 誘導體所開發的㆒種 NSAID，作用機轉為抑 制 前 列 腺 素 的 生 合 成⁽¹⁾。 其 療 效 較 諸 如 Indomethacin 有相當或甚至更強的作用。臨 床㆖證實對各種疼痛性炎症，有相當卓越的 效果(2) (3).(4)

。

市面㆖最常見的 Diclofenac Sodium 藥 品劑型除錠劑、膠囊、注射劑，尚可製成軟 膏、乳膠、凝膠及栓劑。其軟膏、乳膠或凝 膠供局部使用時，觸感清涼不油膩，主成分

可迅速滲入皮膚並分佈於皮㆘組織㆗，有效 對抗急、慢性發炎反應，緩解因關節炎或運 動傷害所造成之發炎腫脹及疼痛現象。

將它製成栓劑由肛門直腸深處給藥，可 避 免 在 肝 臟 被 分 解 ， 並 防 止 Diclofenac Sodium 在口服時產生胃腸障礙之副作用⁽⁵⁾， 更因特選之基劑可在直腸內快速溶解而能 加速主成分之吸收，發揮療效。

為 瞭 解 臺 灣 ㆞ 區 現 階 段 市 售 Diclofenac Sodium 軟膏、凝膠、栓劑之品 質狀況，遂訂定此計畫，期就所得結果供衛 生行政主管機關施政之參考，並藉此提高醫 護㆟員對用藥安全的警覺性。

材料與方法

一、材料

(㆒)檢體來源：由臺北市、高雄市及全省各 縣市衛生局就轄區內醫院、藥局、藥廠 及輸入代理商抽樣，共抽得 Diclofenac Sodium 軟膏、凝膠、栓劑檢體 34 件。

(㆓)對照標準品：Diclofenac Sodium USP 級 對 照 標 準 品 及 Diclofenac Diethylamine 臺灣氰胺股份有限公司 提供之對照標準品。

(㆔)試藥：

Toluene (J.T.Baker ， Mexico ) 、 n-Hexane (E.Merck，Germany)、Formic acid (98~100% )(Riedel-de Haen，Germany)均 採 RG、ACS 級，Methanol (J.T.Baker，Mexico) 採 HPLC 級，Lithium chloride anhydrous (和光純藥工業株式會社，日本)、Acetic acid (和光純藥工業株式會社，日本)均採 試 藥 特 級 ， Sodium acetate trihydrate (E.Merck，Germany)採 ACS、ISO 級。Xylene (和光純藥工業株式會社，日本)採和光特 級，Dioxane (和光純藥工業株式會社，日 本)採試藥特級，Isopropanol (和光純藥工 業 株 式 會 社 ， 日 本 ) 採 JIS 試 藥 特 級 ， Ammonium hydroxide 25% NH³ (Riedel-de Haen ， Germany) 採 RG 級 ， Chloroform (J.T.Baker ， Mexico ) 採 RG 、 ACS 級 ， Dichloromethane( 和 光 純 藥 工 業 株 式 會 社，日本)採試藥特級。

二、儀器及裝置：

(㆒)薄層分析裝置：矽膠薄層板 (Merck silica gel 60F²⁵⁴)、展開槽、毛細管、

紫外燈。

(㆓)紫外光分光光度計：Hitachi U-3210 Spectrophotometer。

(㆔)高效液相層析儀

1. 溶 媒 輸 送 系 統 ： Waters 510 HPLC Pump。

2.逆相層析管柱：Inertsil ODS – 80A 5μm 4.6× 250 mm。

Nucleosil 100 – 7 4.0× 250 mm。

3.UV 偵 測 器 ： Waters 484 Tunable Absorbance Detector。

4. 自 動 注 射 器 ： Hitachi L-7200 Autosampler。

5. 積 分 器 ： Shimadzu C-R 6A Chromatopac。

三.實驗方法

參照各製造廠所制定之檢驗規格作重 點項目( 包括外觀、平均重量⁽⁵⁾，重量差異、

最低充填量⁽⁶⁾、鑑別及含量測定)之檢驗。

(㆒)乳膠(Emulgel)：

1.鑑別：TLC 法 or HPLC 法(見 2.含量 測定)

(1)檢品溶液之配製：稱取相當於 Diclofenac Diethylamine 約 50mg 之乳膠檢體置於三角瓶中，加 0.5M Lithium Chloride Solution 12.5mL，移置 mini shaker 上振盪 使成均勻懸浮液，再加 Chloroform 12.5mL，移置超音波浴中振盪 5 分 鐘，經濾紙過濾，取濾液供作檢品 溶液。

※ 0.5M Lithium Chloride Solution：稱取 Lithium Chloride Anhydrous 2.1g ， 溶 於 100mL Methanol 中，振盪混合均勻，即 得。

(2)標準品溶液之配製：精確稱取 Diclofenac Diethylamine 對照標 準品 10mg，溶於等量 0.5M Lithium Chloride Solution 及 Chloroform 混合溶液 5mL 中，振盪混合均勻，

供作標準品溶液。

(3)操作步驟：取含螢光之矽膠薄層 板，依照薄層層析法以距薄層下端 約 1 cm 處為起線，將檢品溶液及 對照標準品溶液點注於起線上，待 乾後，即以 Toluene / Formic acid / n-Hexane/ (10：2：1) 展開溶 媒展開之。至溶媒前端上昇至層析 板四分之三處，取出層析板風乾，

標示溶媒前端，即於短波紫外光下 檢視定位之：檢品溶液所呈現之主 斑點，其 R^f值應與標準品溶液所呈 現者相若。

2.含量測定：HPLC 法

(1)檢品溶液之配製：精確稱取相當 於 Diclofenac Diethylamine 約 23.2mg 之乳膠檢體，移置 100mL 容 量 瓶 中 ， 加 pH 3.7 Acetate Buffer Solution 50mL，置於 mini shaker 上振盪使基劑崩散，續加 Methanol 至刻度，振盪混合均勻。

精確量取此液 10.0mL 移入 25mL 容 量瓶中，加 Methanol 至刻度，振 盪混合均勻，必要時過濾，取濾液 供作檢品溶液。

※ pH 3.7 Acetate Buffer Solution：稱取 Sodium Acetate Anhydrous 10g，溶於 300mL H²O 中，以 Glacial Acetic Acid 調節 pH 至 3.7，續加 H²O 至 1000mL，振

盪混合均勻，即得。

(2)標準品溶液之配製：精確稱取 Diclofenac Diethylamine 對照標 準品 23.2mg，移置 100mL 容量瓶 中 ， 加 pH 3.7 Acetate Buffer Solution 50mL，置於 mini shaker 上振盪使之溶解，續加 Methanol 至刻度，振盪混合均勻。精確量取 此液 10.0mL 移入 25mL 容量瓶中，

加 Methanol 至刻度，振盪混合均 勻，供作標準品溶液。

(3)移動相之配製：Methanol / pH 3.7 Acetate Buffer Solution (65:35) 混液，經 0.45 μm (Millipore，

HVLP 047 00) 溶媒濾清器過濾，

脫氣即得。

(4)分析條件：

A.管柱：Inertsil ODS– 80A 5μm 4.6×250 mm.

B.檢測器：UV 280 nm。

C.流速：1.8 mL/min.。

D.注入體積：20 μL。

(5)鑑別及含量測定：依上述分析條 件，將標準品溶液及檢品溶液分別 注入高效液相層析儀中層析，比較 檢 品 溶 液 與 標 準 品 溶 液 中 Diclofenac Diethylamine 之滯留 時間比較鑑別之(典型之層析圖譜 如圖一所示)，並依下列公式計算 檢品中 Diclofenac Diethylamine 之含量百分比。

Diclofenac Diethylamine (%) =

Cu Cs Rs

Ru ×

Ru ： 檢 品 溶 液 ㆗ Diclofenac Diethylamine 之 Peak response Rs ： 標 準 品 溶 液 ㆗ Diclofenac

Diethylamine 之 Peak response Cu ： 檢 品 溶 液 ㆗ Diclofenac

Diethylamine 之最終濃度

Cs ： 標 準 品 溶 液 ㆗ Diclofenac Diethylamine 之最終濃度

(㆓)凝膠

1.鑑別及含量測定：UV 法

(1)檢品溶液之配製：精確稱取相當 於 Diclofenac Sodium 約 10mg 之 凝膠檢體，移置 100mL 容量瓶中，

加 Methanol 約 80mL，置於 mini shaker 上振盪至基劑崩散，續加 Methanol 至刻度，振盪混合均勻。

精確量取此液 10mL 移入 100mL 容 量瓶中，加 Methanol 至刻度，振 盪混合均勻，必要時過濾，取濾液 供作檢品溶液。

(2)標準品溶液之配製：精確稱取 Diclofenac Sodium 對 照 標 準 品 10mg，移置 100mL 容量瓶中，加 Methanol 至刻度，振盪使之溶解。

精確量取此液 10mL 移入 100mL 容 量瓶中，加 Methanol 至刻度，振 盪混合均勻，供作標準品溶液。

(3)測定法：用適當之分光光度計於 波長 282 nm 附近呈最大吸收處，

以 Methanol 為空白對照液，分別 測定檢品溶液與標準品溶液之吸 光度(典型之層析圖譜如圖一所 示)，並以下列公式計算檢品中 Diclofenac Sodium 之 含 量 百 分 比。

Diclofenac Sodium (%) =

× 100

× Cu Cs As Au

Au：檢品溶液㆗ Diclofenac Sodium 之吸光度

As ： 標 準 品 溶 液 ㆗ Diclofenac Sodium 之吸光度

Cu：檢品溶液㆗ Diclofenac Sodium 之最終濃度

Cs ： 標 準 品 溶 液 ㆗ Diclofenac Sodium 之最終濃度

(㆔)栓劑

1.鑑別：TLC 法 or HPLC 法(見 2.含量 測定)

(1)檢品溶液之配製：任取栓劑檢體 2 顆 ， 移 置 有 蓋 玻 璃 瓶 中 ， 加 Dichloromethane / Methanol (7:3) 混合溶液 5mL，置 mini shaker 上 振盪至基劑完全崩散，必要時經 Whatman GF/C (上鋪 glass fibre) 過濾，取濾液供作檢品溶液。

(2)標準品溶液之配製：精確稱取 Diclofenac Sodium 對 照 標 準 品 25mg，移置有蓋玻璃瓶中，以下依 檢品溶液之配製同法操作，供作標 準品溶液。

(3)操作步驟：以 Toluene / n-Hexane / Formic acid (10：1：1)；Toluene / Xylene / Dioxane / Isopropanol / Ammonia water / Water (10：

10：30：30：17：3)二種展開溶媒 展開之。其餘依 (一).1.(3) 同法 操作.

2.含量測定：HPLC 法

(1)檢品溶液之配製：任取栓劑檢體 20 顆，核計其平均重量後，稱取相 當於 Diclofenac Sodium 25mg 之 檢體，移置 250mL 容量瓶中，加 Chloroform 1.5mL，置 mini shaker 上 振 盪 至 基 劑 完 全 崩 散 ， 續 加 Methanol / Water (3:2) 混合溶 液至刻度，以手振盪徹底混合，並 立 刻 加 一 磁 製 攪 拌 器 ， 置 mini shaker 上 振 盪 30 分 鐘 ， 將 此 suspension 經 Whatman GF/C (上 鋪 glass fibre) 濾紙過濾，取濾 液，靜置 30 分鐘。精確量取上澄 液 5mL，移置 50mL 容量瓶中，續加 Methanol / Water (3:2) 混合溶 液至刻度，振盪混合均勻，供作檢 品溶液。

(2)標準品溶液之配製：精確稱取 Diclofenac Sodium 對 照 標 準 品 10mg，移置 100mL 容量瓶中，加 Methanol / Water (3:2) 混合溶 液至刻度，振盪混合均勻。精確量 取此液 5mL，移置 50mL 容量瓶中，

續加 Methanol / Water (3:2) 混 合溶液至刻度，振盪混合均勻，供 作標準品溶液。

(3)移動相之配製：精確稱取 Sodium Acetate (CH³COONa‧3H²O) 13.6g 溶於 Methanol 600 mL 及 H²O 400 mL 之 混 合 溶 液 中 ， 經 0.45 μ m

(Millipore，HVLP 047 00)溶媒濾 清器過濾，脫氣即得。

(4)分析條件：

1. 管 柱 ： Nucleosil 100-7 4.0x250mm

2.檢測器：UV 254 nm。

3.流速：1.5 mL/min。

4.注入體積：20 μL。

(5)鑑別及含量測定：依上述分析條 件，將標準品溶液及檢品溶液分別 注入高效液相層析儀中層析，比較 檢 品 溶 液 與 標 準 品 溶 液 中 Diclofenac Sodium 之滯留時間比 較鑑別之(典型之層析圖譜如圖一 所示)，並依下列公式計算檢品中 Diclofenac Sodium 之 含 量 百 分 比。

Diclofenac Sodium(%) =

× 100

× Cu Cs Rs Ru

Ru：檢品溶液㆗ Diclofenac Sodium 之 Peak response

Rs ： 標 準 品 溶 液 ㆗ Diclofenac Sodium 之 Peak response

Cu：檢品溶液㆗ Diclofenac Sodium 之最終濃度

Cs：標準品溶液㆗ Diclofenac Sodium 之最終濃度

結果與討論

Diclofenac Sodium 係抑制前列腺素生 合成的非類固醇抗炎藥物(NSAID)之㆒種，

含該成分之外用製劑藥品許可證共計 85 張，包括衛署藥輸字 18 張，衛署藥製字 67 張(見表㆒)。此類藥品申請查驗登記時，係 屬書面審查方式，勿須送驗，為嚴格監控品 質，保障用藥安全，有加強市售品抽驗之必 要。本調查報告共抽得 Diclofenac Sodium 外用製劑檢體 34 件(見表㆓)，其㆗國產 28 件、輸入 6 件，分屬 18 家藥廠所製造(見表

㆔)，除 B 廠外分布還算平均，推測 B 廠被 抽樣較多的原因，係因該廠產品銷售網較廣 知名度較高之故，總計乳膠 4 件、凝膠 17

件及栓劑 13 件(見表㆕)，檢體來源包括醫 院 13 件、藥局 10 件、藥廠 8 件及診所 3 件 (見表五)。參照原開發廠及各製造廠所制定 之檢驗規格作外觀、內容量(乳膠、凝膠)、

平均重量、重量差異(栓劑)、鑑別及含量測 定等重點項目之檢驗

。

方面不合格者計 1 件。經查該不合格檢體係 輸入品，其外觀呈現微黃色內有白色細粒狀 成分析出、部份凹陷變形之魚雷形栓劑，推 測可能係製造過程、品質管制、儲存環境或 溫度變化㆖有瑕疵所致，惟在其他檢驗方面 則尚符合規定。

對「外觀檢查」不合格檢體，本局已行 文函請轄區衛生局依相關規定辦理，經核其 違規情事應依違反藥事法第㆓十㆒條第七 款之規定，並爰依同法條第九十條規定處

分，處罰鍰新臺幣六萬元，違規市售品應於 兩個月內回收連同庫存品依規定辦理，若再 次查獲將依法加重處分。

綜合本調查結果顯示，除「外觀檢查」

不合格者 1 件外，其餘各項檢驗包括最低充 填量、平均重量、重量差異、鑑別及含量測 定等 34 件均合格，該外觀檢查不合格檢體，

其含量測定雖合格，但已不宜使用。另為確 保民眾用藥安全和知的權利，除製造品質優 良的產品供消費者使用外，檢體包裝的正確

標示和適時依規定更新其標示內容更是業 者應盡的責任也是良知的表現，衛生署呼籲 消費大眾在使用 Diclofenac Sodium 外用製 劑時，除慎選業經衛生署核准、標示清楚、

品質優良之產品外，應接受醫藥專業㆟員的 用藥指導，詳閱藥品外盒、標籤、仿單或說 明書㆖刊載之藥品名稱、許可證字號、失效 日期、適應症、禁忌、注意事項、副作用、

用法及用量、儲藏方法等標示事項，才能保 障用藥安全、維護身體健康。

表㆒ Diclofenac Sodium 乳膠、凝膠、栓劑藥品許可證件數統計表

表㆓ 市售 Diclofenac Sodium 軟膏、凝膠、栓劑抽樣檢體依縣市分佈表 藥品許可證

劑型

衛署藥輸字 衛署藥製字

總計

乳膠 2 11 13

凝膠 5 20 25

栓劑 11 36 47

合計 18 67 85

縣市名稱 件數 縣市名稱 件數 縣市名稱 件數

臺北市 6 臺北縣 1 雲林縣 1

新竹市 4 宜蘭縣 1 臺南縣 1

基隆市 2 新竹縣 1 高雄縣 1

臺㆗市 2 臺㆗縣 1 澎湖縣 1

嘉義市 2 彰化縣 1 屏東縣 1

臺南市 2 南投縣 1 臺東縣 1

高雄市 2 嘉義縣 1 花蓮縣 1

表㆔ 市售 Diclofenac Sodium 乳膠、凝膠、栓劑抽樣檢體依製造廠別統計表 劑型

廠商代號

乳膠 凝膠 栓劑

總計

A 1 1

B 9 1 10

C 2 2

＊D 3 3

＊E 1 1

＊F 1 1

G 2 2

H 1 1

I 1 1

J 2 2

K 1 1

L 1 1

M 1 1

N 2 2

O 1 1

＊P 1 1

Q 2 2

R 1 1

合計 4 17 13 34

＊輸入者（計 6 件）

表㆕ 市售 Diclofenac Sodium 乳膠、凝膠、栓劑抽樣檢體藥品許可證件數統計表

表五 市售 Diclofenac Sodium 乳膠、凝膠、栓劑檢體來源統計表 藥品許可證

劑型 衛署藥輸字 衛署藥製字 總計

乳膠 0 4 4

凝膠 1 16 17

栓劑 5 8 13

合計 6 28 34

藥品許可證

劑型 醫院 藥局 藥廠 診所 總計

乳膠 1 2 1 0 4

凝膠 7 5 3 2 17

栓劑 5 3 4 1 13

合計 13 10 8 3 34

參考文獻

1.許桂森、林明忠等編譯(Richard A、

Harvey 等原著)。1997。簡明圖解藥理 學(修訂版)(Lippincotts Ilustrated Reviews Pharmacology)。p.479-491。

藝軒圖書出版社。

2.Martindale. 1996. The Extra Pharmacopeia. In: Reynolds JEF,editor.31st Edition.

3.London:Royal Pharmaceutical Society。p.36-37。

4.Donald A.Godwin, Bozena B. Michniak and Kim E.Creek. 1997. Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.86, No.9, September 1997。p.1001-1005。

5.陳長安. 1998.非成癮性止痛藥和抗發 炎的藥物。常用藥物治療手冊, 第 24 期：402-403。

6.Xiaoying Hui, Angela Anigbogu, Parminder Singh, Glen Xiong, Nicholas Poblete, Puchun Liu and Howard I^•Maibach. 2001. Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.90, No.9, September 2001。p.1269-1276。

7.The United States Pharmacopoeia Convention, Inc. 2000, The United States Pharmacopoeia 24th Revision and The National Formulary, 19th Edition, Rockville, MD. p.1959 、 p.2121。

An Investigation for The Quality of Diclofenac Sodium Ointment，Gel and Suppositories from Taiwan District

Shu-Ying Hsu, Ming-Yu Yang, Ming-Chuan Huang and Kuo-Ching Wen

Division of Drug Chemistry.

ABSTRACT

In order to assess the quality of diclofenac sodium ointment、 mulgel、

gel and suppositories,thirty-four samples of different brand and lot numbers were purchased throughout Taiwan area from April to June 2001. The appearance, mean weight, minimum fills, identification and assay of all samples were inspected and were determined by the method described in the USP 24 and/or from the manufacturer.

The results showed that all of the samples met the requirements except one sample for its appearance.

Key words：diclofenac sodium, ointment, emulgel, gel, suppositories, identification, assay.