公費流感抗病毒藥劑

26  Download (0)

Full text

(1)

公費流感抗病毒藥劑 Rapiacta®(Peramivir)使用方案

99 年 6 月 8 日公布 99 年 12 月 6 日修訂二版 101 年 1 月 13 日修訂三版 103 年 3 月 24 日修訂四版 103 年 8 月 1 日修訂五版 105 年 1 月 29 日修訂六版 106 年 1 月 1 日修訂七版 一、 前言

為因應新型 A 型流感病患之防疫/治療需求,疾病管制署(下稱本署)爰向塩野義製藥股份 有限公司採購儲備點滴注射型流感抗病毒藥劑 Rapiacta® ,為利該藥劑之管理及使用,爰規 劃訂定本使用方案。

二、 使用對象

符合新型 A 型流感通報定義,經醫師評估需使用,且經傳染病防治醫療網區指揮官審核 同意者。

三、 藥劑簡介

(一) 本藥劑係由日本塩野義製藥公司製造之靜脈注射劑型流感抗病毒藥劑,目前本署採購儲 備之藥劑,包括(1)日本藥證許可證藥劑(專案進口),以及(2)105 年 8 月取得我國藥證許 可證藥劑。該兩項藥劑之適應症均為用於治療 A 型或 B 型流感病毒急性感染,且宜於症 狀發生後 48 小時內使用。

(二) 由於本藥劑係以點滴注射方式使用,有心臟、循環器官功能不良或腎功能不良病患使用 時需慎重,且未有資料可證實於症狀發生後 48 小時後使用本藥劑之有效性,另需以發 燒等之臨床症狀來判斷藥劑繼續投予之必要性,惟連續投藥 3 天以上之經驗有限。

(三) 本藥劑於早產兒、新生兒投與之用法及用量尚未確立,且尚未有用於小兒腎功能不全者 之使用經驗。

(四) 有關本藥劑之使用及相關副作用等資料,請詳閱仿單(如附件一) 。

四、 配置點

本署各區管制中心與連江縣、金門縣、澎湖縣等離島縣市衛生局。

五、 使用流程

(一) 醫療院所出現經醫師評估符合使用本藥劑之對象,並取得該患者或其法定代理人之用藥 同意書(如附件二)後,填具申請單(如附件三)傳真轄區本署各區管制中心申請。

(二) 經轄區傳染病防治醫療網指揮官審核同意使用後,由本署各區管制中心或通知衛生局出 貨予醫療院所使用,並通報本署及至「防疫物資管理資訊系統」之「流感抗病毒藥劑」

子系統回報。

(三) 醫療院所需將核撥/出貨藥劑所需作業時間,自行斟酌納入考量,或聯繫本署各區管制中

心承辦人自取。

(2)

(四) 使用後請醫師協助填寫「使用紀錄表」 (如附件四) ,倘使用時如有不良反應應依規定填 報食品藥物管理署之「藥物不良反應通報表」 ,並連同該不良反應通報表影本一併傳真 轄區本署各區管制中心。

(五) 有關申請使用流程圖如附件五。

六、藥劑使用回報:

(一) 需求藥劑移撥至轄區本署各區管制中心庫存量,由各區管制中心於「防疫物資管理資訊 系統」之「流感抗病毒藥劑」子系統回報 Rapiacta®使用量。

(二) 有關使用回報流程圖如附件六。

七、藥劑配送及調度管理:

(一) 藥劑由本署整備組直接配送予該署各區管制中心,以及離島縣市衛生局等配置點,各配 置點間之藥劑調度作業由該組統籌辦理;

(二) 配置點藥劑庫存量不足時,應向本署整備組提出申請,由該組依庫存狀況核撥,並直接 配送至該配置點,倘該組藥劑不敷配置點申請需求或無庫存時,則按配置點申請順序核 配,並得進行各配置點間之藥劑調度作業;

(三) 各配置點受理醫療院所藥劑需求申請之用藥審核事宜,授權轄區醫療網區正/副指揮官全

權處理。

(3)

(四) 附件一 仿單 國內藥證許可仿單

 2016年3月

衛部藥輸字第026649號

瑞貝塔 點滴靜脈注射液

RAPIACTA for Intravenous Drip Infusion 300 mg

Peramivir Hydrate 注射液

……適應症……

治療成人 A 型及 B 型流感病毒急性感染。(1) 使用限制

 因顧慮並非每一位 A 型及 B 型流感病患皆需要抗病毒製 劑,因此應徹底觀察病患的情況,審慎評估本藥投與之必要 性。(1)

 本藥用於預防使用之有效性及安全性尚未確立。(1)

 請注意最新的病毒抗藥性資訊,以檢討投與本藥的適當性。

(1)

 本藥對 C 型流感病毒感染無效。(1)

 本藥對細菌感染無效。(1)

 對於需要住院的嚴重流感病患之有效性尚未建立。(1)

……用法用量……

本藥限由醫師使用

 宜於症狀發生後 48 小時內使用本藥。(2.1)

 成人建議劑量為 300 mg,15 分鐘以上單次點滴靜脈注射。

(2.1)

 連續投與之經驗有限。(2.2)

 腎功能不全病患:請依腎功能情況調整投與劑量,詳見 2.3 說明。(2.3)

 血液透析病患請於透析後投與。(2.3)

……劑型與含量……

Rapiacta 點滴靜脈注射液,每袋 60 mL。 1 袋 (60 mL)中含 Peramivir hydrate 349.4 mg (相當於 Peramivir 300 mg)。

賦形劑為氯化鈉 540.0 mg 及注射用水。(3)

……禁忌……

對本藥成分曾發生過敏症之病患,請勿投與。(4)

……警語及注意事項……

流感病患在疾病早期出現精神神經方面等異常行為的風險 較高,必須監測異常行為之徵兆。(5.1)

……不良反應……

最常見的不良反應,在成人核准時之安全性評估對象 968 例中,主要為腹瀉 56 例(5.8%),嗜中性白血球減少 27 例 (2.8%),蛋白尿 24 例(2.5%)。 (6)

……藥物交互作用……

由體外試驗推知 Rapiacta 並不會誘導或抑制 CYP 450,故 Rapiacta 透過 CYP 機轉與其他藥物發生潛在交互作用之可 能性很低。(7)

……特殊族群之使用……

 懷孕:當利益大於風險時才使用。(8.1)

 哺乳期婦女:應避免哺餵母乳。(8.3)

完整處方訊息 內容:

1. 適應症 2. 用法用量

2.1 急性流感之劑量 2.2 連續投與之經驗有限 2.3 腎功能不全病患之劑量

3. 劑型與含量

4. 禁忌

5. 警語及注意事項

5.1 精神神經症狀 5.2 細菌感染的風險 5.3 肝功能監測

5.4 賦形劑(氯化鈉、注射用水)相關注意事項

6. 不良反應

6.1 臨床試驗經驗 6.2 重大副作用

6.3 重大副作用(類似藥品) 6.4 其他副作用

7. 藥物交互作用 8. 特殊族群之使用

8.1 懷孕 8.3 哺乳期婦女 8.4 兒童 8.5 老年人

8.6 腎功能不全病患 8.7 需住院之嚴重流感病患

10. 過量

11. 藥品成分 12. 臨床藥理學

12.1 作用機轉 12.2 心臟電生理學 12.3 藥物動力學 12.4 微生物學

13. 非臨床毒性

13.1 致癌性、突變性及生殖性影響 13.2 動物毒理學及藥理學

14. 臨床試驗

14.1 急性流感

14.2 需住院之重度流感

16. 包裝及儲存注意事項 17. 病患諮商訊息

完整處方內容

1. 適應症

治療成人 A 型及 B 型流感病毒急性感染。

(4)

使用限制

 因顧慮並非每一位 A 型及 B 型流感病患皆需要抗病毒製 劑,因此應徹底觀察病患的情況,審慎評估本藥投與之必要 性。

 本藥用於預防使用之有效性及安全性尚未確立。

 請注意最新的病毒抗藥性資訊,以檢討投與本藥的適當性 [

請見臨床藥理學

(12.4)]。

 本藥對 C 型流感病毒感染無效。

 本藥對細菌感染無效。

 對於需要住院的嚴重流感病患之有效性尚未建立 [

請見臨床 試驗

(14.2)]。

2. 用法用量

2.1 急性流感之劑量

宜於症狀發生後 48 小時內使用本藥[目前尚無資料可證實 於症狀發現 48 小時後使用本藥之有效性]。

對 18 歲以上成人急性流感病患之建議劑量為單次投與 300 mg,15 分鐘以上單次點滴靜脈注射給藥。

2.2 連續投與之經驗有限

連續投與之經驗有限 [

請見臨床試驗

(14.1)]。

2.3 腎功能不全病患之劑量

本藥透過腎臟排泄,因此當腎功能降低時會產生持續性的 高血中濃度。故投與本藥時,應依表 1 之內容,按照肌酐 酸清除率來調整劑量,並依病患狀態審慎投與。當肌酐酸 清除率在 50 mL/min 或以上時無須調整劑量[

請見臨床藥理 學

(12.3)]。

當腎功能不全病患需要進行血液透析時,在血液透析後依 腎功能(見表 1)調整其劑量 [

請見臨床藥理學

(12.3)]。

表 1 依病患之肌酐酸清除率調整劑量 Ccr

(mL/min)

1 次投與量 一般情形 50≦Ccr 300 mg 30≦Ccr<50 100 mg 101≦Ccr<30 50 mg

Ccr:Creatinine clearance (肌酐酸清除率)

※1:Creatinine clearance<10 mL/min 及接受血液透析的病患,請 審慎調整投與量。Peramivir 會因血液透析而快速自血中清除。

3. 劑型與含量

Rapiacta 點滴靜脈注射液,每袋 60 mL,為澄清、無色溶液。1 袋(60 mL)中含 Peramivir hydrate 349.4 mg (相當於 Peramivir 300 mg)。賦形劑為氯化鈉 540.0 mg 及注射用水 [

請見包裝及儲存 注意事項

(16)]。

4. 禁忌

對本藥成分曾發生過敏症之病患,請勿投與。

5. 警語及注意事項

5.1 精神神經症狀

流感可能和多種神經與行為症狀有關,包括幻覺、瞻妄 與異常行為,在某些病例還會導致死亡。這些事件可能 會出現在有併發腦炎或腦疾病時,但也會出現於無併發 症流感。已經有上市後報告(日本)指出: 曾有流感病患 因投與神經胺酸酶抑制劑 (包括 Rapiacta) 出現瞻妄和 異常行為而導致傷害。因為這些報告是自願性的通報,

因此無法做發生率的評估,但是發生情形並不常見。這 些事件主要是出現於小兒科病患,發生得很突然且快速 解除,目前 Rapiacta 與上述情形的因果關係不明。流感 病患應嚴密監測是否出現異常行為狀況。

5.2 細菌感染的風險

Rapiacta 對流感病毒以外的疾病(例如:細菌感染)無效。

細菌感染合併流感病毒感染時,會混合類流感症狀,或 引起併發症,或與併發症共存。Rapiacta 並未證實可預 防這些併發症。故細菌感染或懷疑細菌感染時,請適當 投與抗生素進行治療。

5.3 肝功能監測

治療早期(如給藥隔天)就可能會出現肝功能不良、黃疸 等現象,所以在開始投與後應隨即進行肝功能檢查,並 充分觀察病患的狀況。

5.4 賦形劑(氯化鈉、注射用水)相關注意事項

5.4.1 有心臟、循環器官功能不良者 [因鈉負擔及循環血液 量增加,而使得心臟負擔加重,可能會使症狀惡化]。

5.4.2 腎功能不全者 [易因過度給與水分以及氯化鈉,而使 症狀更加惡化]。

6. 不良反應

下列不良反應請見其他章節詳細說明:

精神神經症狀 [

請見警語及注意事項

(5.1)]。

6.1 臨床試驗經驗

<成人>

核准時之安全性評估對象 968 例中,包括臨床檢查值異常之 副作用有 239 例(24.7%)。主要為腹瀉 56 例(5.8%),嗜中性 白血球減少 27 例(2.8%),蛋白尿 24 例(2.5%)。

<小兒> (參考資料)

小兒在一日本臨床試驗進行之安全性評估對象 117 例中,包 括臨床檢查值異常之副作用有 34 例(29.1%)。主要為腹瀉 12 例(10.3%),嗜中性白血球減少 11 例(9.4%),嘔吐 6 例(5.1%)。

6.2 重大副作用

6.2.1 休克(頻率不明):因為可能會出現休克(血壓降低、臉 色蒼白、冒冷汗等)的情形,所以要注意觀察,如發現異常 請中止給藥,並作適當處置。

6.2.2 白血球減少、嗜中性白血球減少(1~<5%):因可能會 有白血球減少、嗜中性白血球減少的情形,故應充分觀察。

若有異常時,請中止給藥,並做適當處理。

6.2.3 肝功能不良、黃疸(頻率不明):因在投藥後的隔天可 能就會出現伴隨 AST (GOT)、ALT (GPT) -GTP、Al-P 等數值顯著上升之肝功能障礙以及黃疸的現象,故應小心觀 察,一旦發現異常情形,請立即中止給藥,並作適當處理。

6.3 重大副作用(類似藥品)

因其他的抗流感病毒藥有以下重大副作用的報告,故投與本 藥時亦應充分觀察,若有異常情形時,請中止給藥,並做適 當處理。

6.3.1 過敏性休克 6.3.2 肺炎

6.3.3 急性猛爆性肝炎

6.3.4 中毒性表皮壞死溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis:

TEN)、史蒂芬強生症候群(Stevens-Johnson Syndrome : SJS) 6.3.5 急性腎衰竭

6.3.6 血小板減少

6.3.7 精神神經症狀(意識不清、行為異常、精神錯亂、幻覺、

妄想、痙攣等) 6.3.8 出血性大腸炎 6.4 其他副作用

有關其他副作用詳見表 2 之說明 表 2 其他副作用

種類\

頻率 1%以上 0.5<1% <0.5%

頻 率 不 明

皮膚 發疹 濕疹、蕁

麻疹

消化道

腹瀉(6.3%)、噁 心、嘔吐

腹痛 食 慾 不 振、腹部不 舒服、口內 炎

(5)

7. 藥物交互作用

Rapiacta 因不經肝代謝,故透過 CYP 機轉與其他藥物發生 交互作用之可能性應該很低,就目前所知的排除途徑以及從 體外試驗可推知 Rapiacta 並不會誘導或抑制 CYP 450。1) 當以 Rapiacta 併用口服 rimantadine、oseltamivir,或是併用 含有 ethinyl estradiol 和 levonorgestrel 的口服避孕藥;或是 以 IM 投與 Rapiacta 併用口服 probenecid 時,並無證據顯示 藥物交互作用的產生。

Rapiacta 是透過腎絲球過濾排除到尿液中。

8. 特殊族群之使用 8.1 懷孕

FDA 懷孕用藥分類為 C 級。

對於孕婦或可能懷孕之婦女,在判斷其於治療上的有益性高 於危險性時才可投與 [懷孕期投與之相關安全性尚未確 立。於大鼠,藥劑會通過胎盤。於兔子,有流產及早產的報 告]。

8.3 哺乳期婦女

投與中應避免哺餵母乳 [大鼠中有藥物分布至母乳的報 告]。

8.4 兒童

有關兒童投與之安全性尚未確立。

8.5 老年人

Rapiacta 的臨床試驗中並未包含足夠的 65 歲以上之病患人 數,以確認高齡者是否與年輕受試者不同。而其他臨床試驗 報告亦未指出老年人的藥物曝露量與年輕族群不同,不過,

由於老年人生理功能下降,故在投藥時請小心觀察 [請見臨 床藥理學(12.3)]。

8.6 腎功能不全病患

對肌酐酸清除率在 50 mL/min 以下之病患,投與 Rapiacta 時建議減量 [請見用法用量(2.3)與臨床藥理學(12.3)]。

對肌酐酸清除率為 50 mL/min 或更高之病患,則不須調整劑 量 [請見用法用量(2.3)與臨床藥理學(12.3)]。

對 於 需 要 進 行 血 液 透 析 的 慢 性 腎 功 能 不 全 病 患 投 與 Rapiacta,應在透析完畢後投與,並依據腎功能調整劑量給 藥 [請見用法用量(2.3)與臨床藥理學(12.3)]。

8.7 需住院之嚴重流感病患

Rapiacta 對需住院之嚴重流感病患的有效性尚未確立 [請見 適應症(1)與臨床試驗(14.2)]。

10. 過量 肝臟

AST(GOT) 上 升 、 ALT(GPT) 上升

LDH 上

升 、

Bilirubin 上 升 、-GTP 上升

Al-P 上升

腎臟

蛋 白 尿 、 尿 中

2-microglobulin 上升、NAG 上 升

BUN 上升

血液 淋巴球增加 嗜 酸 性 白 血球增多

血 小 板 減 少 精神神

經系統

暈眩、失眠

其他

血 中 葡 萄 糖 增 加

尿 中 有 潛 血 反 應 、 CK (CPK) 上升、尿糖

視力模糊 血 管 痛

目前尚無 Rapiacta 投與過量的資訊。

Rapiacta 有經由血液透析而快速自血中清除的報告2)

11. 藥品成分

Rapiacta (Peramivir)為流感病毒神經胺酸酶抑制劑。

一般名:Peramivir hydrate

化 學 名 :

(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-(carbami midoylamino)-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid, trihydrate 分子量:382.45

分子式:C15H28N4O4 ∙ 3H2O 化學結構式 :

主成分原料性狀:白色~淡黃褐白色粉末

略 溶 於 水 , 微 溶 於 甲 醇 或 乙 醇 (99.5) , 極 微 溶 於 N,N-dimethylformamide

熔點:242.0~243.5℃(分解)

分配係數:log P=-1.16 (P=0.069) [1-Octanol/水]

成品性狀:Rapiacta 注射液為澄清、無色溶液,pH 值為 5.0~8.5,

滲透壓比(對生理食塩水之比)為 1.0~1.2

12. 臨床藥理學

12.1 作用機轉

Peramivir 為具有抗流感病毒效果之抗病毒藥物 [

請見臨床藥理 學

(12.4)]。

12.2 心臟電生理學

以最高投與劑量的 2 倍給與 Peramivir 進行單劑投與試驗,顯示 本藥品並不會延長 QTc 間隔。

12.3 藥物動力學 12.3.1 血中濃度 12.3.1.1 健康成人

健康成年男性各 6 例,以 100 mg、200 mg、400 mg、800 mg (未 核准劑量)進行單次點滴靜脈注射時之血中濃度如圖 1 所示,單 次/連續點滴靜脈注射之藥物動力學參數如表 3 所示。Cmax及 AUC 與劑量成比率增加,平均滯留時間(MRT)約 3 小時,顯示 Peramivir 快速自血中排除。連續投與之體內藥物動力學與單次 投與時幾乎無差異變化,亦未發現蓄積性3)

(6)

圖 1 單次投與時之血中濃度(健康成人)

表 3 健康成人藥物動力學參數 投與量

(mg) n

單次投與 Cmax (ng/mL)

AUC0→∞

(ng・hr/mL) CL1 (L/hr)

MRT (hr)

Vss2 (L) 100 6 112002900 175132001 5.770.61 2.640.33 15.162.14 200 6 211001600 336953622 5.990.65 2.650.27 15.771.35 400 6 468007000 634038620 6.410.90 2.440.28 15.531.71 800 6 8620015400 13379519972 6.100.96 2.830.49 16.961.53

投與量

(mg) n

連續投與(第 6 天) Cmax (ng/mL)

AUC0→τ

3

(ng・hr/mL)

CL1 (L/hr)

100 6 109002000 164361540 6.130.56

200 6 198002300 303582980 6.640.69

400 6 453008000 654099498 6.230.93

800 6 8550013100 13138512871 6.140.58

※1:全身清除率

※2:穩定狀態之分佈體積

※3:穩定狀態之投與間隔(24 小時)之 AUC (測定法:LC/MS/MS) (mean  S.D.)

12.3.1.2 兒童 (參考資料)

小兒科病患 115 例(4 個月~15 歲),以 10 mg/kg (體重 60 kg 以上 為 600 mg)單次點滴靜脈注射,注射結束後的 4 小時為止的血中 濃度(185 個採血點)如圖 2 所示。另外,再利用所有可測得之 297 個採血點的血中濃度,進行母群體的藥物動力學分析,所得的 藥物動力學參數如表 4 所示4)

圖 2 單次投與時之血中濃度(兒童) 表 4 兒童藥物動力學參數1

n Cmax (ng/mL) AUC0→∞ (ng・hr/mL) 全體 115 38768 (23880-58835) 56569 (37531-82620) 0~<1 歲 4 25848 (23880-28319) 47941 (43040-53535) 1~<2 歲 8 27587 (24793-37604) 44472 (41398-52018)

2~<6 歲 19 33804 (26787-42224) 46784 (37531-61870) 6~<16 歲 84 41127 (27216-58835) 60478 (41801-82620)

※1:中位數(最小值-最大值),這是以母群體藥物動力學分析軟體 NONMEM為基礎,利用藥物動力學參數所得之 Bayesian 推論值 12.3.1.3 老年人

健康老年人(65 歲以上) 20 例,健康非老年人 6 例,以 4 mg/kg (未 核准劑量)單次點滴靜脈注射時之藥物動力學參數如表 5 所示。

老年人之 AUC 約為非老年人之 1.3 倍,但 Cmax相近5),所以對 老年人投與時,原則上無需調整劑量。

表 5 老年人藥物動力學參數

n Cmax (ng/mL) AUC0-12hr (ng・hr/mL) 老年人 20 22648

4824 61334

8793

非老年人 6 20490

3908 46200

4460 (測定法:LC/MS/MS) (mean

S.D.)

12.3.2 分布

12.3.2.1 健康成年男性各 6 例,分別單次點滴靜脈注射 100 mg、200 mg、400 mg、800 mg (未核准劑量)時,上呼 吸道分泌物(咽頭分泌物及鼻腔分泌物)中的藥物濃度 會隨著投與量的增加而提高。若比較上呼吸道分泌物 與血中藥物濃度之分佈,以 AUC 來看約 3~9%分布至 上呼吸道。再者,以 400 mg 投與時之咽頭分泌物及鼻 腔分泌物之平均最高濃度分別為 930 及 1210 ng/mL 3)。 12.3.2.2 以超過濾法測定所得之人類血清蛋白結合率,於濃度

範圍為 1~100 g/mL 時為 0.3~1.8% 6)。 12.3.2.3 (參考資料)

大鼠以[14C]-Peramivir 24mg/kg 單次靜脈投與 5 分鐘 後,於組織中顯示其最高放射濃度。而於作用部位肺 及氣管有良好的分佈,主要的排泄器官─腎臟有更高 的分佈。於所有組織中之放射濃度,投與 48 小時後小 於最低可定量濃度,顯示於組織內的蓄積性及殘留性 很低。另一方面,分布至腦部內的濃度亦極低7)。 12.3.3 代謝與排除

12.3.3.1 健康成年男性 6 例,單次點滴靜脈注射 400 mg,其於 血漿及尿中未檢測出代謝物,只有檢測出未代謝之活 性物3)

12.3.3.2 健康成年男性各 6 例,分別單次點滴靜脈注射 100 mg、200 mg、400 mg、800 mg (未核准劑量)時,至開 始 投 與 後 48 小 時 之 尿 中 排 泄 率 ( 平 均 值 ) 為 86.3~95.4%,6 天連續投與時之總投與量對應尿中排泄 率(平均值)為 77.2~92.6% 3)

12.3.3.3 Peramivir 於體外試驗對主要人體肝酵素 Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 及 3A4 並未 出現抑制作用,對 CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6 及 3A4 亦 無誘導作用。再者,因 Peramivir 非 P-glycoprotein 的受 質,故不會抑制 P-glycoprotein 之藥物輸送作用1)。 12.3.4 特殊族群

12.3.4.1 腎功能不全病患

對於肌酐酸清除率低於 50 mL/min 的病患建議減少劑 量 [

請見用法用量

(2.3)]。

以日本健康成人與流感病患,以及他國健康成人、腎 功能不全病患與健康老年人為對象,共收集 332 例之 臨床試驗,採取 3199 點血中濃度進行母群體之藥物動 力學分析,顯示腎功能損害程度(Ccr)對 Peramivir 的藥 物動力學影響很大,因此必須根據 Ccr 調整劑量8)。 腎功能不全族群在調整劑量時(相當於投與 300mg)所 模擬之血中濃度如圖 3 所示,至於各腎功能不全族群 劑量調整時之 Cmax及 AUC 則如表 6 所示。

小時 血

中 濃度

○ 6~<16 歲

● 2~<6 歲

▲ 1~<2 歲

▼ 0~<1 歲 血

中 濃 度

點滴注射結束後經過的時間

(7)

圖 3 腎功能 不全 族群在 調整劑 量時 (相 當於投與 300mg)所模擬之血中濃度

表 6 腎功能不全病患劑量調整時之 Cmax及 AUC1 Ccr

(mL/min)

相當於投與 300 mg 相當於投與 600 mg 投 與 量

(mg) Cmax

(ng/mL) AUC (ng・hr/mL)

投 與 量 (mg)

Cmax

(ng/mL)

AUC (ng・hr/mL)

10 ≦

Ccr<30 50 4742 (3192-7467)

37162 (21433-8728 4)

100 9415 (6414-14591)

75745 (42922-17331 2)

30 ≦

Ccr<50 100 9245 (6291-14323 )

33669 (22976-5045 3)

200 18471 (12564-28283)

67786 (45769-10241 7)

50 ≦

Ccr<80 300

27044 (18652-4092 0)

60233 (41298-8780 3)

600 54047 (37078-81364)

119015 (83155-17517 4)

80 ≦

Ccr<140 300

26005 (18133-3864 5)

36423 (26114-5291 6)

600 51814 (36020-76820)

72307 (51520-10497 4)

※1:中位數(90%預測範圍),以母群體藥物動力學分析軟體 NONMEM 為基礎,利用藥物動力學參數所得之模擬結果 包括腎功能不全病患 22 例,以單次點滴靜脈注射 2 mg/kg (未核准劑量)時之血中濃度如圖 4,藥物動力學 參數如表 7 所示。由於腎功能下降,使得 Peramivir 自 血中之清除會延遲,而有 AUC 上升的情形 2)

圖 4 單次投與時之血中濃度(腎功能不全病患) 表 7 腎功能不全病患藥物動力學參數

Ccr

(mL/min) n Cmax (ng/mL)

AUC0-∞

(ng・hr/mL)

CL (mL/min) Ccr<30 5 132002910 13700041100 21.14.68 30≦Ccr<50 6 137003780 10800031200 26.85.35 50≦Ccr≦80 5 125003590 339007880 77.921.4 Ccr>80 6 128002860 260003180 1089.90

(測定法:LC/MS/MS) (mean  S.D.)

12.3.4.2 血液透析病患

血液透析病患 6 例,以 2 mg/kg (未核准劑量)單次點滴靜 脈注射之血漿中濃度如圖 5 所示。自點滴開始 2 小時後,

開始血液透析 4 小時,其血漿中濃度降低至約 1/4 2)

圖 5 單次投與時之血中濃度(血液透析病患) 12.3.4.3 肝功能不全病患

Peramivir 在肝功能不全病患的藥動學尚未確立。惟就 Peramivir 排除途徑來看,肝功能不全病患的藥動學參 數應不會有改變。

12.4 微生物學 作用機轉

Peramivir 選擇性抑制人類 A 型及 B 型流感病毒之神經胺酸 酶。流感病毒之神經胺酸酶具有切斷 sialic acid 的活性,當其 切斷 Oligosaccharide 末端的 sialic acid 時,病毒的子代會開始 自感染細胞的表面游離出來。Peramivir 則是藉由抑制神經胺 酸酶來抑制子代病毒自感染細胞的表面游離出來,以防止病毒 擴散至其他細胞,故對病毒增殖有抑制作用9)

抗病毒作用

此藥顯示對人類 A 型及 B 型流感病毒之神經胺酸酶具抑制活 性,其抑制 50%酵素活性的濃度(IC50)分別為 A 型 0.54~11 nmol/L,B 型 6.8~17 nmol/L 9)

對人類 A 型及 B 型流感病毒感染的小鼠之致死模型,以單次 靜脈內注射 Peramivir,其生存數量會隨著投與量增加而增加,

其 50%有效劑量(EC50)分別為 A 型 0.4-1.5 mg/kg,B 型 0.1-1.0 mg/kg 9)

抗藥性

在日本所進行的第二期臨床試驗及以小兒為對象的日本第三 期臨床試驗中,Peramivir 投與前後,只發現少數感染 A 型流 感病毒病例對本藥的感受性降低至 1/3 以下 4), 10)。另外,國際 共同第三期臨床試驗中,已確認 Peramivir 對感染相同亞型之 低感受性病毒株仍有治療效果11)。再者,於體外抗藥性病毒分 離試驗中,其報告指出有同類藥品交叉抗藥性病毒株的出現,

但並無 Peramivir 特有的抗藥性病毒株的報告 12), 13)

13. 非臨床毒性

14)

13.1 致癌性、突變性及生殖性影響 致癌性

未進行靜脈注射 Peramivir 的致癌性試驗。

突變性

Peramivir 在靜脈投與後一系列體內及體外的分析研究,包括 Ames 細菌回復突變試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體結構變異 分析及小鼠活體微核試驗,並未發現突變或致染色體斷裂情 形。

生殖性影響

Peramivir 對老鼠投與高達 600 mg/kg/day 劑量後,並未發現對 小時

血 中 濃 度

嚴重 中度 輕度 正常

嚴重 (Ccr30) 中度 (30Ccr50) 輕度 (50Ccr80) 正常 (Ccr80)

血 中濃 度

小時

投與後未進行血液透析 投與後進行血液透析

血 中 濃 度

小時

(8)

交配及生殖的影響。

13.2 動物毒理學及藥理學

在以兔子進行的試驗中發現 Peramivir 會造成腎小管壞死和腎 功能異常,毒性包括在腎臟皮質區有蛋白質型的腎小管擴張和 壞死,在皮質與髓質交界區擴張的腎小管有礦物質化的情形,

以及多病灶的腎小管再生現象。

14. 臨床試驗

14.1 急性流感

14.1.1 日本第二期臨床試驗

本試驗評估單次點滴靜脈注射 Peramivir 300 mg、600 mg 之療效與安全性,為安慰劑對照之雙盲比較試驗。296 例 (其中 A 型流感病人數占 98.99%,而 B 型流感為 1.01%)流感症狀緩和時間(主要的 7種症狀得到改善所需 的時間)之中位數如表 8 所示。Peramivir 之各投與劑量 組,相較於安慰劑組,顯著縮短流感症狀緩和時間10) (p 值均<0.05) 。

表 8 日本第二期臨床試驗中各治療組流感症狀緩和時 間

治療組別 投與途徑 n 中位數(hr) 95%信賴區間 Peramivir 300 mg 靜脈內 99 59.1 50.9, 72.4

600 mg 靜脈內 97 59.9 54.4, 68.1 Placebo 靜脈內 100 81.8 68.0, 101.5 14.1.2 多國多中心第三期臨床試驗

本試驗評估單次點滴靜脈注射 Peramivir 300 mg、600 mg 之療效與安全性,為 Oseltamivir (75 mg,1 天 2 次,投 與 5 天)有效藥對照之雙盲比較試驗。1091 例(日本 742 例、台灣 244 例、韓國 105 例,而 A 型及 B 型流感病人 比例分別為 89.83%及 6.42%,另有 3.76%未知)流感症狀 緩和時間之中位數如表 9 所示 11)。Peramivir 各投與劑量 組之流感症狀緩和時間,皆顯著不劣於 Oseltamivir 組。

表 9 多國多中心第三期臨床試驗中各治療組流感症狀 緩和時間

治療組別 投與途徑 n 中位數(hr) 95%信賴區間 Peramivir 300 mg 靜脈內 364 78.0 68.4, 88.6

600 mg 靜脈內 362 81.0 72.7, 91.5 Oseltamivir 75 mg 口服 365 81.8 73.2, 91.1

14.1.3 日本第三期臨床試驗(連續投與)

以具高危險因子(糖尿病、合併慢性呼吸道疾病、或正在 服用免疫抑制劑)之病患為對象,以 Peramivir 300 mg 或 600 mg,1 天 1 次,投與 1~5 日。投與 600 mg 組(19 例) 流感症狀緩和時間的中位數為 42.3 小時(90%信賴區 間:30.0, 82.7)。另外,投與 300 mg 組(18 例)為 114.4 小時(90%信賴區間:40.2, 235.3)。

依治療組別與投與期間別之流感症狀緩和時間中位數如 表 10 所示15)

表 10 依治療組別與投與期間別之流感症狀緩和時間 (具高危險因子之病患)

投 與 期間

合併 (n=37) 300 mg (n=18) 600 mg (n=19)

n 中 位

數(hr) 90%

信賴區間 n 中 位 數 (hr)

90%

信 賴 區 間

n 中 位 數 (hr)

90%

信賴區間

1 天 10 92.0 14.6,

253.3 7 132.0 23.2,

inf1 3 14.6 13.2, 68.6 2~5

天 272 64.1 41.5,

111.2 11 111.2 40.2,

123.1 16 42.7 30.0, 103.3

※1:無限大

※2:2 天 23 例、3 天 2 例、4 天 1 例、5 天 1 例 14.1.4 以兒童為對象之日本第三期臨床試驗

以兒童等為對象,1 天 1 次,連續 1~2 天投與 Peramivir 10 mg/kg (體重 60 kg 以上單次最大劑量為 600 mg),115 例 (4 個月~15 歲)流感症狀緩和時間的中位數為 27.9 小時 (95%信賴區間:21.7, 31.7)。至於流感症狀緩和時間之評 估,依年齡別之中位數如表 11 所示,依投與期間分析之 中位數如表 12 所示 4)

表 11 依年齡別之流感症狀緩和時間評估 (兒童)

年齡 n 中位數(hr) 95%信賴區間

0~<2 歲 12 31.0 20.8, 50.9 2~<6 歲 20 26.4 17.8, 68.9 6~<12 歲 46 25.6 20.8, 31.7 12~<16 歲 37 29.1 20.9, 36.3 表 12 依投與期間別之流感症狀緩和時間評估(兒童) 投與期間 n 中位數(hr) 95%信賴區間 1 天 105 25.3 21.2, 30.6 2 天內 10 47.8 29.4, 91.3

14.2 需住院之重度流感病患

Peramivir 對需住院之重度流感病患的有效性尚未確立 [

請 見適應症

(1)]。

針對 398 位需住院的重度流感病患進行的隨機、雙盲、多 中心、與安慰劑對照之臨床試驗 (Study 301),在病患出現 症狀後 72 小時內,每天投與 Peramivir 600 mg,連續投與 5 天,再加上標準照護流程,與投與安慰劑加上標準照護流 程的安慰劑組做對照。主要療效指標為至臨床緩解(Time to clinical resolution)之時間。其定義為開始治療後到 5 種症狀 當中(體溫、氧氣飽和度、呼吸速率、心跳速率或收縮壓) 至少有 4 種獲得緩解,並維持至少 24 小時。投與 Peramivir 加上標準照護流程與單以標準照護流程治療組相較,臨床 緩解時間的中位數並未顯示有改善的情形 。

16. 包裝及儲存注意事項

Rapiacta 點滴靜脈注射液,每袋 60 mL。1 袋(60 mL)中含 Peramivir hydrate 349.4 mg (相當於 Peramivir 300 mg)。軟袋包 裝材質為 polypropylene。

儲存方式:25℃以下 保存期限:標示於外盒

17. 病患諮商訊息

告知病患以下訊息:

 流感病患有出現精神神經症狀之風險。如病患在投與 Rapiacta 時出現不正常行為之徵兆時應與醫師連繫 [

請見 警語及注意事項

(5.1)]。

【主要文獻】

1) 內部資料 (藥物動力學之藥物交互作用) 2) 內部資料 (腎功能不全者之藥物動力學) 3) 內部資料 (健康成人之藥物動力學)

4) 內部資料 (以小兒等為對象之日本第三期臨床試驗) 5) 內部資料 (老年人之藥物動力學)

6) 內部資料 (蛋白質結合之相關試驗) 7) 內部資料 (大鼠之體內分佈)

8) 內部資料 (全族群之藥物動力學分析) 9) 內部資料 (效果驗證試驗)

10) 內部資料 (日本第二期臨床試驗) 11) 內部資料 (國際共同第三期臨床試驗) 12) Baz, M. et al.:Antiviral Res., 2007, 74, 159 13) Baum, E. Z. et al.:Antiviral Res., 2003, 59, 13 14) 內部資料 (非臨床毒性試驗)

15) 內部資料 (日本第三期臨床試驗)

(9)

Licensed from

藥商:台灣塩野義製藥股份有限公司

地址:台北市南京東路二段 2 號 4 樓 TEL:02-25516336 製造廠:Nipro Pharma Corporation Ise Plant

廠址:647-240 Ureshino, Tengeji-cho, Matsusaka-City, Mie 515-2302, Japan

(10)

日本專案進口仿單

(11)
(12)
(13)
(14)
(15)

日本專案進口仿單之中文譯本

**2013 年 7 月修訂(第 6 版,依藥物食品安全通知修訂使用注意事項) *2011 年 8 月修訂

儲存方式:室溫儲存 保存期限:標示於外盒

抗流感病毒製劑 處方藥註 1)

瑞貝塔 點滴靜脈注射液 Bag 300mg

Rapiacta for Intravenous Drip Infusion 300mg

Peramivir Hydrate 注射液 塩野義製藥

【警告】

1. 投與本藥前,應審慎評估本藥使用的必要性。[請參考「適 應症相關之使用注意事項」]

2. 本藥用於預防使用之有效性及安全性尚未確立。

【禁忌(下列病患請勿投與)】

對本藥成份曾發生過敏症之病患。

【組成‧性狀】

1. 組成

商品名 Rapiacta 點滴靜脈注射液 Bag 300mg

成份‧含量

1 袋(60mL)中 Peramivir hydrate 349.4mg (相當於 Peramivir 300mg)

添加物 氯化鈉 540.0mg

注射用水 2. 性狀

商品名 Rapiacta 點滴靜脈注射液 Bag 300mg

性狀‧劑型 無色澄清液體(注射液)

pH 值 5.08.5

滲透壓比 (對生理食 塩水之比)

1.0~1.2

【適應症】

A 型或 B 型流感病毒感染。

<適應症相關之使用注意事項>

1. 因顧慮並非每一位 A 型或 B 型流感病患皆需要抗病毒製劑,因此 應於徹底觀察病患的情況後,審慎評估本藥投與之必要性。

2. 因本藥為點滴注射用,較其他口服及吸入等抗流感病毒製劑的使 用需更謹慎考慮,故應評估本藥投與之必要性。

3. 請注意最新的病毒抗藥性資訊,以檢討投與本藥的適當性。

4. 本藥對 C 型流感病毒感染無效。

5. 本藥對細菌感染無效。[請參考「重要的基本注意事項」]

【用法‧用量】

成人:通常投與 Peramivir 300mg,單次點滴靜脈注射 15 分鐘以上。

因併發症等可能有惡化之虞的病患,1 天 1 次 600mg,單次點滴靜脈 注射 15 分鐘以上,可依症狀連續多日反覆投與。

可視年齡、症狀做適當減量。

小兒:通常 Peramivir 以 1 天 1 次 10mg/kg 投與,單次點滴靜脈注射 15 分鐘以上,可依症狀連續多日反覆投與。最高投與劑量,每次最多

不得超過 600mg。

<用法・用量相關之使用注意事項>

1. 請儘可能於症狀發現後迅速使用本藥。[尚未有資料可證實,於症 狀發現 48 小時後使用本藥之有效性]

2. 反覆投與時,請以發燒等之臨床症狀來判斷本藥繼續投與之必要 性,故請勿冒然持續使用。另,連續投與 3 天以上之經驗有限。[請 參考「臨床成績」]

3. 因本藥在腎功能不良病患中會出現持續性高血中濃度,故此類病 人的使用劑量請參照下表,依病患腎功能來調整投與量。本藥反 覆投與時亦以下表為投與標準。尚未有於小兒腎功能不良者的使 用經驗。[請參考「重要的基本注意事項」及「藥物動力學」]

Ccr (mL/min)

1 次投與量

一般情形 可能會惡化之情形

50≦Ccr 300mg 600mg

30≦Ccr<50 100mg 200mg 10※1≦Ccr<30 50mg 100mg Ccr:Creatinine clearance (肌酐酸清除率)

※1:Creatinine clearance<10 ml/min 及接受血液透析的病患,請審 慎調整投與量。Peramivir 會因血液透析而快速自血中清除。

4. 本藥限以點滴靜脈注射使用之。

【使用注意事項】

1. 慎重投與(下列病患請慎重投與之) (1) Peramivir 相關注意事項

腎功能不良者。[請參考「用法・用量相關之使用注意事項」及「重 要的基本注意事項」]

(2) 添加物(氯化鈉、注射用水)相關注意事項

1) 有心臟、循環器官功能不良者。[因鈉負擔及循環血液量增 加,而使得心臟負擔加重,可能會使症狀惡化]

2) 腎功能不良者。[易過度投與水分、氯化鈉,而可能會使症狀 惡化]

2. 重要的基本注意事項

(1) 包含本藥品在內的抗流感病毒藥品,發現有於投藥後出現行為異 常等精神・神經症狀之病例報告,但其與藥品之因果關係仍不明 確。對於兒童、未成年者,為了防止其因行為異常所引發的墜落 等意外之預防對策,於本藥開始治療後,應對病患及其家人說明:

①可能會有行為異常。②居家治療時,監護人等不應使兒童、未成 年者獨自在家超過 2 天。另,因流感腦炎亦有上述類似症狀發生 的報告,同樣須加以說明。

(2) 本藥為透過腎排泄,腎功能降低時因會產生持續性的高血中濃 度,故投與本藥時,應依照肌酐酸清除率來調整劑量,應觀察病 患狀態而審慎投與。[請參考「用法・用量相關之使用注意事項」

及「藥物動力學」]

(3) 細菌感染合併流感病毒感染時,會混合有類流感症狀。故細菌感 染或懷疑為細菌感染時,請適當的投與抗生素治療。[請參考「適 應症相關之使用注意事項」]

(4) 在投與隔天可能早期出現肝功能不良,黃疸等現象,所以在開始 投與後就要進行肝功能檢查等,充分觀察病患的狀況。

日本標準商品分類號碼 87625

bag

核准字號 22300AMX01152

藥價收載 2012 年 6 月

開始販賣 2010 年 1 月

國際誕生日 2010 年 1 月

註 1) 注意─請依醫師處方使用

(16)

3. 副作用

<成人>

核准時之安全性評估對象 968 例中,包括臨床檢查值異常之副作 用有 239 例(24.7%)。主要為腹瀉 56 例(5.8%),嗜中性白血球減少 27 例(2.8%),蛋白尿 24 例(2.5%)。

<小兒>

核准時之安全性評估對象 117 例中,包括臨床檢查值異常之副作 用有 34 例(29.1%)。主要為腹瀉 12 例(10.3%),嗜中性白血球減少 11 例(9.4%),嘔吐 6 例(5.1%)。

(1) 重大副作用

1) 休克(頻率不明):因為可能會出現休克(血壓降低、臉色蒼白、

冒冷汗等)的情形,所以要注意觀察,如發現異常請立即中止 給藥並作適當處置。

2) 白血球減少、嗜中性白血球減少(1~<5%):因可能會有白血 球減少、嗜中性白血球減少,故應充分觀察,若有異常情形 時,請中止投與,並做適當處理。

3) 肝功能不良、黃疸(頻率不明):因在投與後的隔天可能會有 伴隨 AST(GOT)、ALT(GPT)、-GTP、Al-P 等顯著上升之 肝功能不良,投與隔日可能會出現黃疸,所以要充分觀察,

一發現異常情形即中止投與,並作適當處理。

(2) 重大副作用(類似藥品)

因其他的抗流感病毒藥有以下重大副作用的報告,故應充分觀 察,若有異常情形時,請中止投與,並做適當處理。

1) 過敏性休克症狀。

2) 肺炎。

3) 急性猛爆性肝炎。

4) 中毒性表皮壞死溶解症(Toxic Epidermal Necrolysis:

TEN)、史蒂文生氏強生症候群(Stevens-Johnson 症候群)。

5) 急性腎衰竭。

6) 血小板減少。

7) 精神・神經症狀(意識不清、行為異常、精神錯亂、幻覺、妄 想、痙攣等)。

8) 出血性大腸炎。

(3) 其他副作用

種類\頻率 1%以上 0.5<1% <0.5% 頻率不明

皮膚 發疹 濕疹、蕁麻疹

消化道 腹瀉(6.3%)、

噁心、嘔吐

腹痛 食慾不振、腹部

不舒服、口內炎

肝臟

AST(GOT)上 升、ALT(GPT) 上升

LDH 上升、

Bilirubin 上 升、-GTP 上 升

Al-P 上升

腎臟

蛋白尿、尿中

2-microglobul in 上升、NAG 上升

BUN 上升

血液 淋巴球增加 嗜酸性白血球 增多

血小板減少

精神神經系統 暈眩、失眠

其他

血中葡萄糖增 加

尿中有潛血反 應、CK (CPK) 上升、尿糖

視力模糊 血管痛

4. 老年人的投與

因大多數老年人之生理功能降低,投與時應觀察病患狀 況。[請參考「藥物動力學」]

5. 孕婦、產婦、哺乳婦的投與

(1) 對於孕婦或可能懷孕之婦女,在判斷其於治療上的有益性 高於危險性時才可投與。 [懷孕期投與之相關安全性尚未 確立。於大鼠,藥劑會通過胎盤。於兔子,有流產及早產 的報告]

(2) 投與中應避免哺餵母乳。[大鼠中有藥物分布至母乳的報告]

6. 小兒等的投與

早產兒、新生兒投與之安全性尚未確立。[尚未有使用經驗]

7. 投與過量

尚未有本藥投與過量的資訊。

本藥有經由血液透析而快速自血中清除的報告1)。 8. 使用時的注意事項

投與途徑:本藥限以點滴靜脈注射使用之。

【藥物動力學】

1. 血中濃度 (1) 健康成人

健康成年男性 6 例,以 100mg, 200mg, 400mg, 800mg(未核 准劑量)單次點滴靜脈注射時之血中濃度如圖 1 所示,單次 /反覆點滴靜脈注射時之藥物動力學參數如表 1 所示。Cmax 及 AUC 與劑量成比率增加,平均滯留時間(MRT)約 3 小 時,顯示 Peramivir 快速自血中排除。反覆投與之體內藥物 動力學與單次投與時幾乎無變化,故未發現有蓄積性2)

圖 1 單次投與時之血中濃度(健康成人) 表 1 藥物動力學參數

投與 量 (mg)

n

單次投與 Cmax

(ng/mL)

AUC0

(ng・hr/mL) CL※1 (L/hr)

MRT (hr)

Vss※2 (L) 100 6 112002900 175132001 5.770.61 2.640.33 15.162.14 200 6 211001600 336953622 5.990.65 2.650.27 15.771.35 400 6 468007000 634038620 6.410.90 2.440.28 15.531.71 800 6 8620015400 13379519972 6.100.96 2.830.49 16.961.53

投與 量 (mg)

n

反覆投與(第 6 天) Cmax

(ng/mL)

AUC0→τ※3

(ng・hr/mL) CL※1 (L/hr) 100 6 109002000 164361540 6.130.56 200 6 198002300 303582980 6.640.69 400 6 453008000 654099498 6.230.93 800 6 8550013100 13138512871 6.140.58

※1:全身清除率

※2:穩定狀態之分佈體積

※3:穩定狀態之投與間隔(24 小時)之 AUC

(測定法:LC/MS/MS) (mean  S.D.) (2) 小兒病患

小兒病患 115 例(4 個月~15 歲),以 10mg/kg(體重 60kg 以 上為 600mg)單次點滴靜脈注射,注射結束後的 4 小時為止 的血中濃度(185 個採血點)如圖 2 所示。另外,再利用所有 可測得之 297 個採血點的血中濃度,以所有族群數據執行 藥物動力學分析所得的藥物動力學參數如表 2 所示3)。 血

中 濃 度

(17)

圖 2 單次投與時之血中濃度(小兒病患) 表 2 藥物動力學參數※1

n Cmax (ng/mL) AUC0→∞ (ng・hr/mL) 全體 115 38768 (23880-58835) 56569 (37531-82620) 0~<1 歲 4 25848 (23880-28319) 47941 (43040-53535) 1~<2 歲 8 27587 (24793-37604) 44472 (41398-52018) 2~<6 歲 19 33804 (26787-42224) 46784 (37531-61870) 6~<16 歲 84 41127 (27216-58835) 60478 (41801-82620)

※1:中位數(最小值-最大值),所有族群藥物動力學分析是用軟 體 NONMEM以藥物動力學參數之 Bayesian 推論值 (3) 腎功能不良者

1) 日本健康成人與流感病患,及外國健康成人,腎功能 不良者與健康老年人,共 332 例為對象之臨床試驗,

採取 3199 點血中濃度進行所有族群之藥物動力學分 析。Peramivir 的藥物動力學(CL)之影響因子,腎功能 損害程度(Ccr)對藥物動力學之影響很大,因此必須針 對 Ccr 調整劑量4)

腎功能不良族群在調整劑量時(相當於投與 300mg)所 模擬之血中濃度如圖 3 所示,至於各腎功能不良族群 劑量調整時之 Cmax 及 AUC 則如表 3 所示。

圖 3 腎功能不良族群在調整劑量時(相當於投與 300mg)所 模擬之血中濃度

表 3 腎功能不良者劑量調整時之 Cmax 及 AUC※1 Ccr

(mL/min)

相當於投與 300mg 相當於投與 600mg 投與

量 (mg)

Cmax (ng/mL)

AUC (ng・

hr/mL) 投與

量 (mg)

Cmax (ng/mL)

AUC (ng・

hr/mL) 10≦Ccr<30 50

4742 (3192-

7467)

37162 (21433-

87284) 100

9415 (6414- 14591)

75745 (42922- 173312) 30≦Ccr<50 100

9245 (6291- 14323)

33669 (22976-

50453) 200

18471 (12564-

28283) 67786 (45769- 102417) 50≦Ccr<80 300

27044 (18652-

40920) 60233 (41298-

87803) 600

54047 (37078-

81364) 119015 (83155- 175174) 80≦Ccr<140 300

26005 (18133-

38645) 36423 (26114-

52916) 600

51814 (36020-

76820) 72307 (51520- 104974)

※1:中位數(90%預測範圍),所有族群藥物動力學分析是用軟體 NONMEM以藥物動力學參數之模擬結果

2) 包括腎功能不良者 22 例,以單次點滴靜脈注射 2mg/kg (未核准劑量)時之血中濃度如圖 4,藥物動力學參數如 表 4 所示。腎功能降低,Peramivir 自血中之清除會延 遲,而顯示 AUC 上升1)。(外國人的資料)

圖 4 單次投與時之血中濃度(腎功能不良者) 表 4 藥物動力學參數

Ccr

(mL/min) n Cmax (ng/mL)

AUC0-∞

(ng・hr/mL) CL (mL/min) Ccr<30 5 132002910 13700041100 21.14.68 30≦Ccr<50 6 137003780 10800031200 26.85.35 50≦Ccr≦80 5 125003590 339007880 77.921.4 Ccr>80 6 128002860 260003180 1089.90 (測定法:LC/MS/MS) (mean  S.D.) (4) 血液透析病患

血液透析病患 6 例,以 2mg/kg(未核准劑量)單次點滴靜脈 注射之血中濃度如圖 5 所示。自點滴開始 2 小時後,開始 血液透析 4 小時,其血中濃度降低至約 1/4 1)。(外國人的資 料)

圖 5 單次投與時之血中濃度(血液透析病患)

(5) 老年人

健康老年人(65 歲以上)20 例,健康非老年人 6 例,以 4mg/kg(未核准劑量)單次點滴靜脈注射時之藥物動力學參 數如表 5 所示。老年人之 AUC 約為非老年人之 1.3 倍,但 Cmax 相近5)。(外國人的資料)

表 5 藥物動力學參數

n Cmax (ng/mL) AUC0-12hr (ng・hr/mL) 老年人 20 226484824 613348793 非老年人 6 204903908 462004460 (測定法:LC/MS/MS) (mean  S.D.)

2. 分佈

(1) 健康成年男性各 6 例,分別單次點滴靜脈注射 100mg, 200mg, 400mg, 800mg (未核准劑量)時,上呼吸道分泌物(咽 頭分泌物及鼻腔分泌物)中的藥物濃度會隨著投與量的增 加而提高。以 AUC 比較上呼吸道分泌物與血中藥物濃度,

○ 6~<16 歲

● 2~<6 歲

▲ 1~<2 歲

▼ 0~<1 歲

點滴注射結束後經過的時間 血

中濃 度

血 中 濃 度

嚴重 中度 輕度 正常

小時

血 中濃 度

嚴重 (Ccr30) 中度 (30Ccr50) 輕度 (50Ccr80) 正常 (Ccr80)

血 中 濃 度

小時

小時

投與後未進行血液透析 投與後進行血液透析

(18)

已確認有 3~9%分布至上呼吸道。又,以 400mg 投與時之 咽頭分泌物及鼻腔分泌物之平均最高濃度分別為 930 及 1210ng/mL 2)

(2) 以超過濾法測定人類血清蛋白結合率,於濃度 1~100g/mL 為 0.3~1.8% 6)

(3) (參考)

大鼠以[14C]-Peramivir 24mg/kg 單次靜脈投與 5 分鐘後,於 組織中顯示其最高放射能濃度。而於作用部位肺及氣管有 良好的分佈,主要的排泄器官─腎臟有更高的分佈。於所 有組織中之放射能濃度,投與 48 小時後小於最低定量濃 度,顯示於組織內的蓄積性及殘留性低。另一方面,亦顯 示分布至腦部內的濃度極低7)

3. 代謝‧排泄

(1) 健康成年男性 6 例,單次點滴靜脈注射 400mg,其於血漿 及尿中未檢測出代謝物,只有檢測出未代謝之活性物2)。 (2) 健康成年男性各 6 例,分別單次點滴靜脈注射 100mg,

200mg, 400mg, 800mg (未核准劑量)時,至開始投與後 48 小時之尿中排泄率(平均值)為 86.3~95.4%,6 天反覆投與時 之總投與量對應尿中排泄率(平均值)為 77.2~92.6% 2)。 (3) 於體外試驗,顯示 Peramivir 對主要人體肝酵素 Cytochrome

P450 (CYP) 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 及 3A4 沒有抑 制作用,對 CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6 及 3A4 沒有誘導作用。

又,Peramivir 非 P-glycoprotein 的基質,故不會抑制 P-glycoprotein 之藥物輸送作用8)

【臨床成績】

1. 成年人之臨床試驗 (1) 日本第二期臨床試驗

關於單次點滴靜脈注射 Peramivir 300mg, 600mg 之有效 性,與安慰劑做對照之雙盲比較試驗。296 例流感罹病期 間(至主要的 7 種症狀改善的時間)之中位數如表 6 所示。

Peramivir 之各投與劑量群組較投與安慰劑群組之罹病期間 呈有意義縮短9)。(均為 p<0.05)

表 6 日本第二期臨床試驗中流感的罹病期間 投與群 投與途徑 n 中位數(hr) 95%信賴區間 Peramivir 300mg 靜脈內 99 59.1 50.9, 72.4

600mg 靜脈內 97 59.9 54.4, 68.1 Placebo 靜脈內 100 81.8 68.0, 101.5 (2) 國際共同第三期臨床試驗

關於單次點滴靜脈注射 Peramivir 300mg, 600mg 之有效 性,與 Oseltamivir (75mg,1 天 2 次,投與 5 天)做對照檢 討。1091 例(日本 742 例、台灣 244 例、韓國 105 例)流感 罹病期間之中位數如表 7 所示 10)

表 7 國際共同第三期臨床試驗中流感的罹病期間 投與群 投與途徑 n 中位數(hr) 95%信賴區間 Peramivir 300mg 靜脈內 364 78.0 68.4, 88.6

600mg 靜脈內 362 81.0 72.7, 91.5 Oseltamivir 75mg 口服 365 81.8 73.2, 91.1 (3) 日本第三期臨床試驗(反覆投與)

以具高危險因子(糖尿病、合併慢性呼吸道疾病、或服用免 疫抑制劑中)之病患為對象,以 Peramivir 300mg 或 600mg,

1 天 1 次,投與 1~5 日。投與 600mg 群組(19 例)中之流感 罹病期間的中位數為 42.3 小時(90%信賴區間:30.0, 82.7),

顯示對具高危險因子病患的有效性。另,投與 300mg(18 例)群組中為 114.4 小時(90%信賴區間:40.2, 235.3)。另外,

對具高危險因子之流感病患反覆投與 Peramivir,發現有縮 短流感罹病期間的傾向。

投與群組別與投與期間別之流感罹病期間的中位數如表 8 所示11)

表 8 投與群組別與投與期間別之流感罹病期間 (具高危險因子之病患)

投 與 期 間

合併 n=37 300mg 投與群 n=18 600mg 投與群 n=19

n 中位

數(hr) 90%

信賴區間 n 中位 數(hr)

90%

信賴區間 n 中位 數(hr)

90%

信賴區間 1

天 10 92.0 14.6, 253.3 7 132.0 23.2, inf※1 3 14.6 13.2, 68.6 2~5

天 27※2 64.1 41.5, 111.2 11 111.2 40.2, 123.1 16 42.7 30.0, 103.3

※1:無限大

※2:2 天 23 例、3 天 2 例、4 天 1 例、5 天 1 例 2. 以小兒等為對象之日本第三期臨床試驗

以小兒等為對象,1 天 1 次,1~2 天投與 Peramivir 10mg/kg (體重 60kg 以上為 600mg),115 例(4 個月~15 歲)之流感罹 病期間的中位數為 27.9 小時(95%信賴區間:21.7, 31.7)。

至於流感罹病期間之評估,依年齡別之中位數如表 9 所 示,依投與期間分析之中位數如表 10 所示3)

表 9 依年齡別之流感罹病期間評估 (小兒等)

年齡 n 中位數(hr) 95%信賴區間

0~<2 歲 12 31.0 20.8, 50.9 2~<6 歲 20 26.4 17.8, 68.9 6~<12 歲 46 25.6 20.8, 31.7 12~<16 歲 37 29.1 20.9, 36.3

表 10 依投與期間別之流感罹病期間評估(小兒等) 投與期間 n 中位數(hr) 95%信賴區間

1 天 105 25.3 21.2, 30.6 2 天內 10 47.8 29.1, 91.3

【藥效藥理】

1. 對流感病毒之神經胺酸酶(Neuraminidase)的抑制作用 此藥顯示對人類 A 型及 B 型流感病毒之神經胺酸酶具抑制 活性,其 50%抑制濃度(IC50)分別為 A 型 0.54~11nmol/L,

B 型 6.8~17nmol/L 12)

2. 對於感染流感病毒小鼠的治療效果

對人類 A 型及 B 型流感病毒感染的小鼠之致死模型,以單 次靜脈內注射 Peramivir,其生存數量會隨著投與量增加而 增加,其 50%有效劑量(EC50)分別為 A 型 0.4~1.5mg/kg,B 型 0.1~1.0mg/kg 12)

3. 作用機轉

選擇性抑制人類 A 型及 B 型流感病毒之神經胺酸酶。流感 病毒之神經胺酸酶具有切斷 sialic acid 的活性,當其切斷 Oligosaccharide 末端的 sialic acid 時,病毒的子代會開始自 感染細胞的表面游離出來。Peramivir 則是藉由抑制神經胺 酸酶來抑制子代病毒自感染細胞的表面游離出來,以防止 病毒擴散至其他細胞,故對病毒增殖有抑制作用12)。 4. 抗藥性

日本第二期臨床試驗及以小兒等為對象之日本第三期臨床 試驗中,本藥投與前後,只發現少數感染 A 型流感病毒病 例對本藥的感受性降低至 1/3 以下3), 9)。另,國際共同第三 期臨床試驗中,已確認本藥對感染相同亞型之低感受性病 毒株仍有治療效果10)。又,於體外抗藥性病毒分離試驗中,

其報告指出有同類藥品交叉抗藥性病毒株的出現,但並未 有本藥特有的抗藥性病毒株的報告13), 14)

【有效成份的物理化學性質】

一般名:Peramivir hydrate

化學名:(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamino)-2-ethylbutyl]

(19)

-4-guanidino-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid trihydrate

分子式:C15H28N4O4・3H2O 分子量:382.45

化學結構式:

性狀:白色淡黃褐白色粉末。

略難溶於水,難溶於甲醇或乙醇(99.5),極難溶於 N,N-dimethylformamide。

融點:242.0~243.5℃(分解)

分配係數:log P=-1.16 (P=0.069) [1-Octanol/水]

【包裝】

Rapiacta 點滴靜脈注射液 Bag 300mg:60mL1 袋

【主要文獻】

[文獻請求編號]

1) 內部資料 (腎功能不良者之藥物動力學) [200902650]

2) 內部資料 (健康成人之藥物動力學) [200902651]

3) 內部資料 (以小兒等為對象之日本第三期臨床試驗) [201001514]

4) 內部資料 (全族群之藥物動力學分析) [200902652]

5) 內部資料 (老年人之藥物動力學) [200902653]

6) 內部資料 (蛋白質結合之相關試驗) [200902654]

7) 內部資料 (大鼠之體內分佈) [200902655]

8) 內部資料 (藥物動力學之藥物交互作用) [200902656]

9) 內部資料 (日本第二期臨床試驗) [200902657]

10)內部資料 (國際共同第三期臨床試驗) [200902658]

11)內部資料 (日本第三期臨床試驗) [200902659]

12)內部資料 (效果的驗證試驗) [200902660]

13) Baz, M. et al.:Antiviral Res., 2007, 74, 159 [200902920]

14) Baum, E. Z. et al.:Antiviral Res., 2003, 59, 13 [200902921]

塩野義製藥株式會社 醫藥情報中心

〒541-0045 大阪市中央區道修町 3 丁目 1 番 8 號 電話 0120-956-734

FAX 06-6202-1541

http://www.shionogi.co.jp/med/

製造販賣

塩野義製藥株式會社

〒541-0045 大阪市中央區道修町 3 丁目 1 番 8 號

藥 商:台灣塩野義製藥股份有限公司 地 址:台北市南京東路二段 2 號 4 樓

製造廠:Nipro Pharma Corporation Ise Plant for Shionogi Japan (注射袋)

廠 址:647-240, Ureshinotengeji-cho, Matsusaka-shi, Mie, 515-2302, Japan

Licensed by

(20)

附件二 Rapiacta® (Peramivir)用藥須知及同意書

一、藥劑說明:

為因應符合新型 A 型流感通報定義患者之緊急治療需求,爰採購儲備 Rapiacta® 點 滴注射劑型之抗病毒藥劑供前開病患使用。

二、藥劑組成:

商品名 Rapiacta 點滴用注射袋 300mg

成分‧含量 1 袋(60ml)中 Peramivir Hydrate 349.4mg(相當於 Peramivir 300mg) 添加物 氯化鈉 540.0mg 注射用水

三、注意事項:

1、 A 型及 B 型流感病毒治療以外之用藥屬仿單外用藥,請醫師依醫療專業判斷審慎評估。

2、 本藥劑使用後主要副作用為腹瀉,有心臟、循環器官功能不良或腎功能不良病患使用 需慎重。

3、 本藥劑屬神經胺酸酶抑制劑,同類藥品發現有於投藥後出現行為異常等神經精神事件 報告,但其與藥品之因果關係仍不明確,故於使用期中,應特別注意異常行為之發生。

4、 早產兒、新生兒投與之用法及用量尚未確立。

5、 有關本藥劑詳細使用及相關副作用等資料請參閱仿單或洽詢主治醫師。

--- Rapiacta® (Peramivir)用藥同意書

使用人姓名: 性別:□男 □女

填寫人:□本人 □家屬,與病患之關係:_________ □關係人

填寫人姓名: □同上 填寫日期: 年 月 日

聯絡電話: ( ) 手機:

是否已詳閱並了解 Rapiacta® 用藥須知並同意用藥? □是 □否

___________________醫院 主治醫師:

註:請主治醫師將本同意書影本交由轄區疾病管制署各區管制中心備查

(21)

附件三

疾病管制署__________區管制中心 Rapiacta® (Peramivir)申請單(傳真)

本院所 擬申請疾病管制署採購之 Rapiacta® (Peramivir) 點 滴 注 射 劑 型 流 感 抗 病 毒 藥 劑 , 供 本 院 所 符 合 新 型 A 型 流 感 通 報 定 義 患 者 (通 報 編 號: )之緊急治療。

申請日期: 年 月 日 聯繫資料

院所地址 聯絡/收件人

聯絡電話及傳真 TEL: FAX:

配送方式:

□ 自取,請聯繫轄區疾病管制署各區管制中心後自取

□ 寄送 ,配送地址:

申請明細

申請項目 申請數量

(300mg/袋)

核撥數量

(300mg/袋) 核撥批號

Rapiacta®

(Peramivir)

主治醫師 區指揮官同意 疾管署各區管制中

心承辦人 決行

備註:

1. 本藥劑採購量有限,本申請案至藥劑使用完畢截止。

2. 有關藥劑存量可於申請前先電話詢問,並於本申請單填妥後,請回傳疾管署各區管制中心 承辦人,並電話確認。謝謝合作!各區管制中心流感抗病毒藥劑承辦窗口聯絡方式下表。

3. 院所需將核撥/出貨藥劑所需作業時間,自行斟酌納入考量,或聯繫疾管署各區管制中心

承辦人自取。

(22)

疾病管制署流感抗病毒藥劑業務承辦窗口

更新日期:107.1.1

單位 聯絡人 電話 傳真 值班電話 轄區

台北區管 制中心

吳修儀 (02)8590-500 0 分機 5022

(02)2550-5876 (02)2550-9831

新北市、台北 市、基隆市、

宜蘭縣、 連江 縣、金門縣 北區管制

中心

許昕媛 (03)398-2789 轉 121

(03)3931723 (03)3983647

桃園市、新竹 縣、新竹市、

苗栗縣 中區管制

中心

石雅莉 (04)2473994 0 轉 213

(04)24739774 (04)24725110

台中市、彰化 縣、南投縣 南區管制

中心

廖悅淳 (06)2696211 轉 206

(06)2906714 (06)2906684

雲林縣、嘉義 縣、嘉義市、

台南市 高屏區管

制中心

林靜麗 (07)5570025 轉 625

(07)5574664 0912-204709

高雄市、屏東 縣、 澎湖縣 東區管制

中心

余幸璇 (038)223106 轉 210

(038)224732 (03)8222690

花蓮縣、台東 縣

整備組 林美凌 (02)2395982 5 轉 3678

(02)23570944

庫存調度

(23)

附件四 Rapiacta 使用紀錄表

填表日期(西元): 年 月 日

醫院名稱: 處方醫師:

病歷號碼 年紀 性別 投與首日 流感類型 用藥紀錄 藥物不良事件

1.

歲 月

□ 男

□ 女

是否懷孕?

□ 是 □ 否 是否正在哺 乳?

□ 是 □ 否

20 年

□ A 型

→ H N

□ B 型

□ 不明

單次劑量,頻率,

使用天數

(如有更改劑量請 註明)

1. 是否有不良事件發生?

□ 有 (承 2、3 題) □ 沒有 □ 不明 2. 此不良事件與藥物的關聯性?

□ 與藥物有關 □ 與藥物無關 □ 不明 3. 此不良事件的結果?

□ 死亡

□ 危及生命

□ 造成永久性殘疾

□ 胎嬰兒先天性畸形

□ 導致病人住院或延長病人住院時間

□ 其他可能導致永久性傷害需做處置者 (如符合上述不良事件結果,請同時將已通報 衛生福利部食品藥物管理署之藥物不良反應 通報表影本附上,並請連同此表回傳)

□ 其他,非左列六項

(請指出不良反應,並簡述相關 狀況與數據)

2.

歲 月

□ 男

□ 女

是否懷孕?

□ 是 □ 否 是否正在哺 乳?

□ 是 □ 否

20 年

□ A 型

→ H N

□ B 型

□ 不明

單次劑量,頻率,

使用天數

(如有更改劑量請 註明)

1. 是否有不良事件發生?

□ 有 (承 2、3 題) □ 沒有 □ 不明 2. 此不良事件與藥物的關聯性?

□ 與藥物有關 □ 與藥物無關 □ 不明 3. 此不良事件的結果?

□ 死亡

□ 危及生命

□ 造成永久性殘疾

□ 胎嬰兒先天性畸形

□ 導致病人住院或延長病人住院時間

□ 其他可能導致永久性傷害需做處置者 (如符合上述不良事件結果,請同時將已通報 衛生福利部食品藥物管理署之藥物不良反應 通報表影本附上,並請連同此表回傳)

□ 其他,非左列六項

(請指出不良反應,並簡述相關 狀況與數據)

Shionogi & Co., Ltd

Figure

Updating...

References

Related subjects :