抗介白素 -4 及抗介白素-13 生物製劑用於嚴重型氣喘
劉佳美1 陳欣怡2
佛教慈濟醫療財團法人台北慈濟醫院 1藥學部 2胸腔內科
摘 要
嚴重型氣喘是需要使用高劑量吸入性類固醇合併其他氣喘控制藥物，才能穩定控制或依 然控制不佳的氣喘，氣喘控制不良對病人的身心健康及社會關係都會造成負擔。除傳統藥物 之外，在嗜酸性球型的嚴重氣喘，已有抗介白素-5 的藥物可做為附加療法使用，而抗介白 素-4 及介白素 -13 藥物中，已完成第 III 期臨床研究的生物製劑包括 dupilumab、lebrikizumab 及tralokinumab。Lebrikizumab 及 tralokinumab 阻斷介白素 -13 與受體結合，dupilumab 則是 與接受體次體結合，阻斷介白素-4 及介白素 -13 作用。在臨床效果方面，lebrikizumab 對 於periostin 或嗜酸性球偏高的族群，可以降低氣喘惡化率及改善用力呼氣一秒量，對於氣 喘控制無顯著影響。Tralokinumab 則是在高嗜酸性球等生物指標較高的族群，對於氣喘惡 化、肺功能及氣喘控制都無顯著影響。對於呼氣一氧化氮濃度或嗜酸性球偏高的氣喘病人，
dupilumab 可以降低氣喘惡化率、改善用力呼氣一秒量及氣喘控制情形。在安全性方面，抗介 白素-4 及介白素 -13 的生物製劑在不良反應事件發生率，與安慰劑組無顯著差異，但發生嗜 酸性球過高的機率較高，在dupilumab 及 lebrikizumab 有嗜酸性球肺炎等相關不良反應事件。
由於氣喘是具有高異質性的疾病，每位病人對藥物反應不同，因此研發和建立良好的生物指 標，找到不同生物製劑的受益族群，是未來實現精準醫療的重點。
關鍵詞：生物製劑 (Biologic agent) 氣喘 (Asthma)
介白素 -4 (Interleukin-4) 介白素 -13 (Interleukin-13)
背 景
成人氣喘族群中，嚴重型氣喘僅佔3% 至 10%，但醫療費用佔所有氣喘族群的 60%1， 費 用 主 要 來 自 藥 品。 嚴 重 型 氣 喘 不 僅 造 成 醫 療 系 統 負 擔， 氣 喘 症 狀、 氣 喘 惡 化 及 藥 品 副 作 用 等 因 素， 對 病 人 的 心 理 健 康、 社 會 關 係 都 會 造 成 影 響。 氣 喘 嚴 重 程 度 的 定 義 是 基 於
症 狀 及 使 用 藥 物 區 分， 根 據 美 國 胸 腔 學 會 (American Thoracic Society, ATS) 與歐洲呼吸學 會(European Respiratory Society, ERS) 於 2014 年發表的指引2，嚴重型氣喘是需使用高劑量的 吸入型類固醇(inhaled corticosteroids, ICS) 合併 第2 個氣喘控制藥物，或是過去一年內 50% 以 上的時間需使用系統性類固醇，以維持氣喘穩 定或仍然控制不佳。氣喘控制不良的定義為符
聯絡人：陳欣怡 通訊處：231 新北市新店區建國路 289 號 佛教慈濟醫療財團法人台北慈濟醫院胸腔內科
合以下任一條件：持續性症狀控制不佳、經常 性惡化( 過去一年內≧ 2 次惡化且需口服類固 醇)、嚴重惡化 ( 需住院或使用呼吸器 ) 及肺功 能下降1,2。在氣喘治療中，確認病患用藥順從 性和藥物使用技巧是重要關鍵，因為控制不良 的氣喘中，約有50% 至 80% 的病患有藥物使用 問題。此外，控制其他氣喘相關因子，包括：
共病症( 例如：鼻炎 )、過度使用短效乙二型交 感神經致效劑(short-acting β2-agonist, SABA)、
環境( 例如：空氣污染 )、吸菸等因子也是不可 忽視的層面1。除上述因子，病人的心理社會狀 況亦會影響病情，在氣喘族群中，有焦慮或憂 鬱的病人，氣喘惡化發生率、急診就醫次數可 能提高5 倍1,3。
綜 觀 以 上 背 景 資 料， 氣 喘 控 制 不 良 背 後 有複雜的成因。隨著氣喘的病理機轉逐漸被瞭 解，除傳統藥物外，生物製劑也開始應用於這 類型病人，以提升氣喘控制成功率。由於生物 製劑價格昂貴，在使用生物製劑作為附加療法 (add-on therapy) 前，對病人需作完整評估、跨 領域團隊照護或轉介專家評估，若已最佳化傳 統治療和控制氣喘相關因子，仍無法達到穩定 控制，則需要依據病人的發炎反應表現型以決 定後續治療1,3。
嗜酸性球型氣喘與生物製劑
氣喘的發炎表現類型可以根據痰液中的細 胞類型，分為嗜酸性球型、中性球型、混合型 及寡球型1。根據研究，氣喘病人中有22% 至 88% 屬於嗜酸性球型氣喘4。當呼吸道上皮細 胞接觸到過敏原後，會透過胸腺基質淋巴細胞 生成素(thymic stromal lymphopoietin, TSLP) 刺 激第二型輔助T 細胞 (T helper cell type 2, TH2) 和第二型先天免疫細胞(group 2 innate lymphoid cell, ILC2) 的分泌介白素 -4(interleukin-4, IL-4)、
介 白 素-5(IL-5) 及 介 白 素 -13(IL-13)， 導 致 嗜 酸性球增加、免疫球蛋白E(immunoglobulin E, IgE) 分泌及呼吸道重組 (airway remodeling)，其 中透過TH2 分泌 IL-4、IL-5 及 IL-13 引起的發 炎反應，又被稱為第二型發炎反應1。除過敏原 外，病毒或微生物也能透過刺激上皮細胞產生
IL-33 及 IL-25，從先天免疫的路徑刺激 TH2 及 ILC21,5。在氣喘困難控制的病人中，約50% 有 TH2 相關細胞激素增加的情形6。在輕至中度的 第二型發炎反應，給予類固醇後通常能即時緩 解症狀，但發炎反應嚴重時，即便給予高劑量 ICS 仍無法停止發炎，在這些病人之中，50%
在痰液中的嗜酸性白血球比率超過2%1。痰液 或血液中嗜酸性白血球比率較高，是氣喘惡化 和固定呼吸氣流受阻(fixed airflow limitation) 的 風險因子，這類病人需長期依賴口服類固醇，
也較容易發生類固醇相關不良事件5。
隨 著 對 氣 喘 相 關 的 發 炎 反 應 有 更 多 了 解， 生 物 製 劑 也 開 始 應 用 於 氣 喘 控 制。 目 前 對嗜酸性球為主的氣喘有較多研究與生物標 記(biomarker)， 例 如： 呼 氣 一 氧 化 氮 濃 度 (fractional exhaled nitric oxide, FeNO) 和嗜酸性 球計數，已獲得適應症核准或研發中的生物製 劑， 多 半 針 對TH2 發炎反應路徑設計1,5。 依 據 全 球 氣 喘 創 議 組 織 (GINA) 的治療指引3， 在使用第4 到 5 階藥物的嚴重型氣喘，若病人 屬 於 嗜 酸 性 球 型 氣 喘， 可 加 上 抗IL-5 藥物，
在IgE 過 高 的 病 人 可 使 用 抗 IgE 藥 物。 目 前 已 核 准 上 市 的 生 物 製 劑 包 括：omalizumab、
mepolizumab、reslizumab 及 benralizumab。
Omalizumab 阻 斷 IgE 作 用，mepolizumab、
reslizumab 及 benralizumab 則 是 阻 斷 IL-5 路 徑， 是 目 前 臨 床 人 員 較 為 熟 悉 的 成 分。 已 經 完成第三期臨床研究但尚未取得適應證許可 的 生 物 製 劑 包 括dupilumab、lebrikizumab 及 tralokinumab，作用機轉是針對 TH2 發炎途徑中 的IL-4 及 IL-13。由於生物製劑作用專精、價格 昂貴且發展快速，醫療人員在使用前需對生物 製劑有相當瞭解。針對IL-4 及 IL-13 的生物製 劑研究結果在2016 至 2018 年間已陸續發表，
是臨床人員相對不熟悉的部分，因此本文將介 紹已完成第III 期臨床研究的抗 IL-4 及 IL-13 生 物製劑。用於嚴重型氣喘，已獲得美國食品藥 物管理局適應症核准的生物製劑整理如表一。
抗 IL-4 及 IL-13 的生物製劑
IL-4 和 IL-13 與不同類型接受體的作用，
這些接受體是由不同的次體組成(IL-4Rα、γC、
IL-13Rα1、IL-13Rα2)， 受 體 的 組 成 會 影 響 與 IL-4 或 IL-13 結合。第一型受體是由 IL-4Rα 及 γC 組成，只能和 IL-4 結合。第二型受體是由 IL-4Rα 及 IL-13Rα1 組成，可以和 IL-4 或 IL-13 結 合。 當 受 體 是 由IL-13Rα2 組成時，只能和 IL-13 結合。第一型或第二型受體都能啟動細胞 內的信號傳遞，進而活化轉錄激活蛋白6 (signal transducer and activator of transcription 6, STAT6) 傳導路徑6,7，而STAT 6 路徑的活化在氣喘中 扮演重要角色，包括促進氣管黏液生成和高度 反 應 性(hyperresponsiveness)7。 在 人 類T 細胞 上 只 有 第 一 型 受 體， 因 此IL-4 及 IL-13 中，
僅IL-4 可以調控 T 細胞的活動，IL-4 可以促進 TH2 細胞的分化及 B 細胞分泌 IgE5,7。IL-13 在 氣喘的作用包括：促使杯狀細胞(goblet cell) 分 化、 黏 液 分 泌、 支 氣管 反 應 性增 加(bronchial hyperresponsiveness)、IgE 的生成、召集嗜酸性 球和嗜鹼性球5,6。
抗IL-4 或 IL-13 且 已 完 成 第 三 期 臨 床 研 究的生物製劑中，dupilumab 是重組的 IgG4 抗 體，因為與IL-4Rα 結合，所以能同時影響 IL-4 及IL-13 的作用8，如圖一所示。針對IL-13 的 lebrikizumab 和 tralokinumab，因為與 IL-13 結 合 的 抗 原 表 位(epitope) 不 同9， 作 用 機 轉 有 差 異。Lebrikizumab 與 IL-13 結合後，不影響 IL-13 與 IL-13Rα1 的 結 合， 但 會 阻 斷 IL-4Rα
與IL-13Rα1 形成二聚體 (dimer)，導致無法傳 遞 細 胞 訊 息， 但lebrikizumab 不影響 IL-13 與 IL-13Rα2 的結合及訊息傳遞。Tralokinumab 則 是阻斷IL-13 與 IL-13Rα1 及 IL-13Rα2 的作用，
阻斷IL-13 透過第二型受體及 IL-13Rα2 的訊息 傳遞。Lebrikizumab 及 tralokinumab 的作用如圖 二所示。Lebrikizumab 與 tralokinumab 最大的差 異在於是否阻斷IL-13Rα2，而 IL-13Rα2 可能是 誘餌(decoy) 受體9,10，與IL-13 結合後並沒有後 續的訊息傳遞，但也有研究指出IL-13Rα2 與組 織重組有關11，目前IL-13Rα2 的確切角色尚待 釐清。
表一：已取得適應症的生物製劑
學名 作用機轉 建議族群 臨床效果 生物標記影響 不良反應/ 警語
Omalizumab Anti-IgE IgE ≥ 30 IU/mL， 對 於 常 年 過 敏 原 的 皮 膚 測 試 呈 陽 性 或IgE 上 升， 對 於 FeNO ≥ 20 ppb 者反應最佳
減少氣喘發作，對 FEV1有些微改善
輕微降低FeNO，
對 血 中IgE 無 明 顯下降
過 敏(0.2%)， 需 持 續監控寄生蟲感染
Mepolizumab Anti-IL-5，
與IL-5 結合
每 年 發 作≥ 2 次且嗜酸性 球≥ 300/μL
減少發作，減少氣 喘 症 狀， 對FEV1 有輕至中度改善
減 少 血 中 嗜 酸 性 球，不影響FeNO
疱 疹 病 毒 感 染( 罕 見)， 避 免 用 於 寄 生蟲感染者 Reslizumab Anti-IL-5，
與IL-5 結合
每 年 發 作≥ 1 次且嗜酸性 球≥ 400/μL
減少發作，減少氣 喘 症 狀， 對FEV1
有輕至中度改善
減 少 血 中 嗜 酸 性 球，不影響FeNO
過敏( 罕見 )，避免 用於寄生蟲感染者
Benralizumab A n t i - I L5，
與IL-5 接受 體結合
每 年 發 作≥ 2 次且嗜酸性 球≥ 300/μL
減少發作，減少氣 喘 症 狀， 對FEV1
有中度改善
減 少 血 中 嗜 酸 性 球，不影響FeNO
過敏( 罕見 )，避免 用於寄生蟲感染者
圖一：Dupilumab 作用機轉。Dupilumab 是重組的 IgG4 抗體，因為與IL-4Rα 結合，所以能同時阻斷 IL-4
及IL-13 與第一型及第二型受體的結合。
一、Lebrikizumab
Lebrikizumab 是 重 組 的 IgG4 抗 體， 藉 由 與IL-13 在 B、C 螺旋上的抗原表位結合12， 防止IL-4Rα 與 IL-13Rα1 結合後訊息傳導。在 第II 期隨機分派、雙盲、安慰劑控制的臨床 研究中13，研究者收納已經使用6 個月以上的 ICS (fluticasone ≧ 200 μg 至 <1000 μg 或 等 量 類固醇) 且氣喘控制不佳的病人，隨機分派至 lebrikizumab 250mg 及安慰劑組，每月一次皮下 注射給予24 週，期間不調整 ICS 及其他氣喘藥 物，後續追蹤8 週。研究共收納 219 位病人，
在主要終點第12 週的用力呼氣一秒量 (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) 改善方面，
lebrikizumab 組的改善程度較控制組明顯。在氣 喘症狀控制方面，氣喘惡化發生率、氣喘控制 問卷-5(Asthma Control Questionnaire-5, ACQ-5)
分數方面14,15，兩組並無顯著差異。安全性方
面，兩組的不良反應發生率相似，lebrikizumab 組在肌肉骨骼相關的不良反應事件較高，注射 部位反應則與安慰劑組無明顯差異。次群組分 析時，生物標記periostin 高於或等於整體中位 數的病人，FEV1改善程度更為顯著。Periostin 是一種蛋白質，是呼吸道上皮細胞、內皮細胞 及 纖 維 母 細 胞 經IL-13 刺激後分泌，periostin 和氣管的纖維化及重組有關，氣喘病人的血中
periostin 濃度較一般人高，而 periostin 的血中 濃 度 也 和FeNO 有相關性16。 在 第IIb 期臨床 研究結果中17，同樣觀察到lebrikizumab 在血 中periostin 較高的族群治療效果較為明顯，在 periostin ≧ 50 ng/ml 的次群組分析中，相較於安 慰劑組，lebrikizumab 37.5 mg 及 125 mg 每四週 一次能大幅降低氣喘惡化發生率81% 和 77%，
FEV1也能顯著增加6.8% 和 10.1%。
到 第I I I 期 臨 床 研 究 L AV O TA I 及 LAVOTA II 中18， 共 隨 機 分 派2149 位病人至 lebrikizumab 37.5 mg、125 mg 及安慰劑組，每 四週皮下注射一次，研究進行52 週。主要療效 終點是在生物標記高的族群(periostin ≧ 50 ng/
ml 或嗜酸性球≧ 300/μL) 氣喘惡化發生率的變 化。在LAVOTA I 中兩種 lebrikizumab 劑量相較 於安慰劑組，都能顯著降低氣喘惡化發生率，
但是在LAVOTA II 則是兩種劑量都未達統計顯 著。若個別分析periostin ≧ 50 ng/ml 及嗜酸性 球≧300/μL 的病人，只有 lebrikizumab 125 mg 組在LAVOTA I 及 II 都達統計顯著。在肺功能 方面，lebrikizumab 兩種劑量組可以顯著改善 生物標記高的族群的FEV1。在氣喘症狀控制方 面，不論生物標記高或低，lebrikizumab 都沒有 顯著改變ACQ-5 分數。LAVOTA I 及 LAVOTA II 的主要研究結果整理如表二。在安全性方 面，lebrikizumab 和安慰劑組在不良事件發生率 無顯著差異，但有5 位 lebrikizumab 組病人發生 嗜酸性球過多並造成嚴重不良反應，其中1 位 發生嗜酸性球性肺炎(eosinophilic pneumonia) 及 Churg-Strauss 症候群。關於嗜酸性求增加，研 究者推測是IL-13 會促進氣管細胞分泌召集嗜酸 性球的細胞激素，也會促使P-selectin 等細胞黏 附因子表現增加，促進嗜酸性球進入氣管，因 此抑制IL-13 會減少嗜酸性球進入氣管，使血液 中嗜酸性球數目增加。
綜 合 目 前 的 臨 床 研 究 結 果，lebrikizumab 雖 然 在 第II 期臨床研究中，發現在生物標記 (periostin、血中嗜酸性球 ) 較高的族群有顯著 的治療效果，但在第III 期臨床研究，特別是 LAVOTA II 中，對於氣喘惡化發生率、FEV1及 ACQ-5 的改善程度卻是不如先前的臨床研究。
圖二：Lebrikizumab 及 Tralokinumab 作用示意圖。
Lebrikizumab 與 IL-13 結合後，會防止 IL-4Rα 與 IL-13Rα1 結合，阻斷訊息傳導。Tralokinumab 則 是 阻 斷IL-13 與 IL-13Rα1 及 IL-13Rα2 的 結 合，阻斷IL-13 透過第二型受體及 IL-13Rα2 的訊 息傳遞。IL-13Rα2 可能是誘餌 (decoy) 受體，但 也有研究指出IL-13Rα2 與組織重組有關。
表二：LAVOTA I 及 LAVOTA II 的主要研究結果 校正後氣喘惡化發生率 [N]
Placebo LEB*
37.5 mg
比值
(95% CI) P 值 LEB
125 mg
比值
(95% CI) P 值 LAVOTA I
所有病人 0.84
[362] 0.42
[360] 0.50
(0.37 to 067) <0.0001 0.59
[359] 0.70
(0.54 to 0.91) 0.0078
生物標記高 0.94
[256] 0.46
[251] 0.49
(0.34 to 0.69) <0.0001 0.66
[255] 0.70
(0.51 to 0.95) 0.0232
生物標記低 0.60
[106] 0.33
[109] 0.55
(0.32 to 0.95) 0.0318 0.44
[104] 0.72
(0.44 to 1.19) 0.2013 Periostin ≧ 50 ng/mL 0.95
[220] 0.48
[211] 0.51
(0.35 to 0.74) 0.0005 0.66
[221] 0.69
(0.49 to 0.98) 0.0376 Eosinophil ≧ 300/μL 1.23
[141] 0.50
[144] 0.40
(0.26 to 0.62) <0.0001 0.75
[136] 0.61
(0.42 to 0.88) 0.0090 LAVOTA II
所有病人 0.61
[354] 0.52
[356] 0.86
(0.66 to 1.12) 0.2607 0.48
[357] 0.79
(0.61 to 1.04) 0.0920
生物標記高 0.72
[247] 0.54
[257] 0.74
(0.54 to 1.01) 0.0609 0.54
[251] 0.74
(0.54 to 1.02) 0.0626
生物標記低 0.34
[107] 0.50
[99] 1.46
(0.87 to 2.45) 0.1519 0.36
[106] 1.06
(0.61 to 1.83) 0.8346 Periostin ≧ 50 ng/mL 0.77
[214] 0.54
[218] 0.70
(0.50 to 0.98) 0.0392 0.52
[220] 0.68
(0.48 to 0.94) 0.0216 Eosinophil ≧ 300/μL 0.83
[140] 0.57
[144] 0.68
(0.46 to 1.01) 0.0566 0.48
[134] 0.57
(0.38 to 0.88) 0.0100 與基準值相比的肺功能FEV1變化(L)，校正平均值 (SE)
Placebo LEB 37.5 mg
平均值差
(95% CI) P 值 LEB
125 mg
平均值差
(95% CI) P 值 LAVOTA I
生物標記高
98 (25) 201 (25) 103
(34 to 172) 0·0034 211 (25) 113
(44 to 182) 0·0013 生物標記低
25 (33) 38 (32) 13
(–78 to 104) 0·7792 150 (33) 126
(35 to 217) 0·0070 LAVOTA II
生物標記高
96 (25) 184 (25) 88
(18 to 158) 0·0139 179 (25) 82
(12 to 152) 0·0217 生物標記低
87 (41) 88 (43) 1
(–117 to 118) 0·9889 107 (41) 19
(–96 to 135) 0·7442
*: lebrikizumab.
二、Tralokinumab
Tralokinumab 是 重 組 的 IgG4 抗 體， 藉 由 與IL-13 的 A 及 D 螺旋的抗原表位結合9，阻斷 IL-13 與 IL-13Rα1 及 IL-13Rα2 結 合。 在 第 IIb 期臨床研究中19，收納困難控制型氣喘病人，
過去已使用高劑量ICS 合併長效乙二型交感神 經致效劑(long-acting β2-agonist, LABA)，且過 去一年氣喘惡化2 至 6 次以上。研究共收納 452 位病人，隨機分派至兩種tralokinumab 劑量組 和安慰劑組，tralokinumab 劑量分別是 300 mg 每2 週一次 (TRA Q2W)、300 mg 每 2 週一次給 藥12 週後改成 4 週一次 (TRA Q4W)。研究的主 要終點是第52 週的年化氣喘惡化率 (annualized exacerbation rate)，TRA Q2W、TRA Q4W 與安 慰劑組無顯著差異。在肺功能方面，使用氣管 擴張劑前的FEV1，TRA Q2W 組相較於安慰劑 組有明顯增加(7.28%, 95% confidence interval, 95% CI 2.55-12.02, P=0.003)， 但 TRA Q4W 則 沒有顯著增加。在氣喘症狀控制問卷ACQ-6 分 數 方 面14,15， 在TRA Q2W 及 TRA Q4W 組 與 安慰劑組都沒有顯著差異。生物標記方面，除 periostin 及 TH2 狀 態 ( 血 中 IgE 及 嗜 酸 性 球 ) 外，研究者發現氣管上皮細胞經過IL-13 刺激 後，製造DPP-4 (dipeptidyl peptidase-4) 的基因 表現增加，因此將DPP-4 列入分析的生物標記 之一。在次群組分析中，在DPP-4 或 periostin 較 高 的 族 群，TRA Q2W 及 Q4W 組 相 較 於 安 慰劑組，在年化氣喘惡化率並沒顯著差異。但 是在DPP-4 較高且使用 TRA Q2W 的族群，在 FEV1及ACQ-6 相較於安慰劑組有顯著改善。
Periostin 較高的族群，在 TRA Q2W 都沒有觀 察到FEV1和ACQ-6 與安慰劑組有顯著差異。
安全性方面，tralokinumab 和安慰劑組在不良反 應發生率無顯著差異，tralokinumab 組發生嗜酸 性球過高的比率較高，但沒有因此造成不良反 應。發生嗜酸性球過高的原因，研究者亦推測 與抑制IL-13 減少嗜酸性球進入組織有關。
根 據 第IIb 期 臨 床 研 究 結 果， 在 第 III 期 臨 床 研 究STRATOS 1 及 STRATOS 2 中20， 研 究 者 進 一 步 利 用 生 物 標 記 尋 找 適 合 使 用 tralokinumab 的族群。STRATOS 1 共收納 1207
位嚴重型氣喘病人，隨機分派至tralokinumab 300 mg 每 2 週一次 (TRA Q2W)、tralokinumab 300 mg 每 4 週給藥一次 (TRA Q4W) 及安慰劑 組，主要終點是以生物標記( 血中嗜酸性球、
FeNO、DPP-4、periostin 及 血 中 IgE) 高 低 分 析tralokinumab 改善年化氣喘惡化率的效果。
STRATOS 1 在 FeNO ≧ 37 ppb 的 次 群 組 分 析 中，年化氣喘惡化率在TRA Q2W 組有顯著下 降，FEV1及ACQ-6 也都有改善。其他生物標 記在與tralokinumab 效果的交互作用檢定中，並 不適合作為預測tralokinumab 治療效果的指標。
基於STRATOS 1 的結果，STRATOS 2 收納 856 位病人，隨機分派至tralokinumab 300 mg 每 2 週一次及安慰劑組，以FeNO 37 ppb 做為次群 組分析的分界點。在次群組分析中，年化氣喘 惡化率及FEV1在FeNO ≧ 37 ppb 的族群與安 慰劑相比並沒有顯著下降，僅在ACQ-6 改善有 達到統計顯著。STRATOS 1 及 2 的主要研究結 果整理如表三。安全性方面，在STRATOS 1 及 2 中，不良反應事件發生率與安慰劑組無明顯差 異，在tralokinumab 相關的不良反應，注射部位 疼痛及紅斑是最常出現的事件。
在 另 一 項 第II 期 研 究 MESOS 中21， 收 納79 位 中 至 重 度 氣 喘 病 人， 隨 機 分 派 至 tralokinumab 或安慰劑組，研究終點是氣管切 片的黏膜下嗜酸性球數目。在第12 週的分析 結果，tralokinumab 相較於安慰劑組，黏膜下 嗜酸性球數目沒有顯著差異，切片呈現的T 細 胞、 中 性 球、 巨 噬 細 胞 數 量 及 氣 管 重 組 情 形 也沒有顯著差異。根據MESOS 的研究結果，
tralokinumab 對於發炎反應的影響不顯著，因此 在氣喘惡化率無顯著改善。IL-13 在過去研究中 指出與氣管重組有關5,6，但在MESOS 並未觀 察到tralokinumab 氣管重組有顯著影響，因此 IL-13 在氣喘的作用可能需要進一步探討。
綜 合 第IIb 及 III 期 臨 床 研 究 結 果，
tralokinumab 在 氣 喘 惡 化 發 生 率、FEV1及 ACQ-6 等結果，與安慰劑組都沒有顯著差異，
生 物 標 記 方 面 僅 有FeNO 具有預測療效的潛 力，但是在STRATOS 2 的次群組分析中仍是與 安慰劑組無顯著差異。
三、Dupilumab
Dupilumab 的臨床研究方面，在第 IIa 期 臨 床 研 究 中22， 收 納 中 度 至 重 度 氣 喘 病 人，
血 中 及 痰 中 嗜 酸 性 球 偏 高， 且 收 納 前 已 使 用 中 度 劑 量 以 上 的ICS 及 LABA。 病 人 隨 機 分 派 至dupilumab 300 mg 或 安 慰 劑 每 週 皮 下 注 射1 次， 研 究 藥 物 使 用 12 週， 在 研 究 第 4 週 時停止使用LABA，第 6 至 9 週時減量並停止 fluticasone。研究共收納 104 位病人，在主要研 究結果方面，dupilumab 組的氣喘惡化風險較 安慰劑組顯著降低，風險比0.08 (95% CI 0.02- 0.28, P<0.001)。Dupilumab 組的早晨氣喘症狀
分數、ACQ-5、使用 albuterol 及夜間清醒次數 等 情 形 都 較 安 慰 劑 組 改 善。 在 肺 功 能 方 面，
dupilumab 組的 FEV1相較於安慰劑組平均增加 0.27 L (95% CI 0.11-0.42)。生物指標方面也觀察 到FeNO、IgE、thymus and activation-regulated chemokine (TARC)、eotaxin-3 的減少，但嗜酸 性 球 的 數 量 並 沒 有 明 顯 減 少。 安 全 性 方 面，
dupilumab 組發生注射部位反應、鼻咽炎、噁 心、頭痛的頻率較高，但兩組都沒有出現研究 藥物相關的嚴重副作用。在第IIa 期的臨床研 究中，觀察到氣喘的症狀控制和肺功能都得到 改善，TH2 相關路徑的生物指標下降，驗證了 表三：STRATOS 1 及 2 的主要研究結果
Placebo Tralokinumab
300 mg Q2W
比值
(95% CI) P 值
年化氣喘惡化發生率 (95% CI) [N]
STRATOS 1
所有病人 0.6 (0.5 to 0.7) [400] 0.6 (0.5 to 0.7) [398] 0.93 (0.72 to 1.21) 0.59 FeNO ≧ 37 ppm 0.9 (0.6 to 1.2) [102] 0.5 (0.3 to 0.7) [97] 0.56 (0.34 to 0.94) 0.028 FeNO <37 ppm 0.5 (0.4 to 0.6) [296] 0.6 (0.5 to 0.7) [298] 1.14 (0.84 to 1.56) 0.39 STRATOS 2
所有病人 0.8 (0.7 to 1.0) [417] 0.8 (0.7 to 1.0) [420] 1.03 (0.81 to 1.31) 0.80 FeNO ≧ 37 ppm 1.0 (0.7 to 1.3) [121] 0.8 (0.6 to 1.1) [108] 0.84 (0.53 to 1.34) 0.47 FeNO <37 ppm 0.8 (0.6 to 1.0) [290] 0.9 (0.7 to 1.1) [308] 1.13 (0.85 to 1.50) 0.41
FEV1 平均值差異 (95% CI) P 值
STRATOS 1
所有病人 6.03% (2.34 to 9.73) 0.0014
FeNO ≧ 37 ppm 12.80% (5.34 to 20.26) 0.00079 STRATOS 2
所有病人 2.95% (–0.73 to 6.62) 0.12
FeNO ≧ 37 ppm 1.86% (–5.16 to 8.88) 0.60
ACQ-6 平均值差異 (95% CI) P 值
STRATOS 1
所有病人 -0.16 (-0.29 to -0.02) 0.022
FeNO ≧ 37 ppm -0.43 (-0.71 to -0.16) 0.0022 STRATOS 2
所有病人 -0.08 (-0.21 to 0.05) 0.24
FeNO ≧ 37 ppm -0.27 (-0.53 to -0.01) 0.040
dupilumab 可 以 透 過 抑 制 IL-4 及 IL-13 在 TH2 路徑的作用，改善困難控制型氣喘的症狀。
在 第IIb 期臨床研究中23， 同 樣 收 納776 位中至重度氣喘病人，隨機分派至5 組，分別 是dupilumab 200 mg 每四週一次 (DUP 200 mg Q4W)、dupilumab 300 mg 每 四 週 一 次 (DUP 300 mg Q4W)、dupilumab 200 mg 每兩週一次 (DUP 200 mg Q2W)、dupilumab 300 mg 每兩週 一次(DUP 300 mg Q2W) 以及安慰劑組。在年 化 氣 喘 惡 化 發 生 率 方 面，DUP 200 mg 及 300 mg Q2W 兩組在嗜酸性球偏高 ( ≧ 300/μL) 或偏 低(<300μL) 的分析中，都能顯著降低氣喘惡化 發生。在肺功能方面，在血中嗜酸性球≧300/
μL 的 病 人， 除 DUP 200 mg Q4W 組 外， 其 他 dupilumab 組的 FEV1增加值都顯著高於安慰劑 組。在氣喘症狀控制方面，ACQ-5 分數在嗜酸 性球偏高的次群組分析中，Q2W 兩組都有顯著 降 低，Q4W 兩組都未達顯著。在生物指標方 面，所有DUP 組都有下降 FeNO 且 Q2W 組降 低幅度較大。在安全性方面，dupilumab 4 組在 不良反應發生率與安慰劑組無明顯差異，>10%
的不良事件分別是頭痛、上呼吸道感染及注射 部位紅腫。相較於安慰劑組，所有dupilumab 組 都未觀察到伺機性細菌或疱疹病毒感染率有顯 著增加。
Dupilumab 在 2018 年發表第 III 期臨床研 究 結 果24， 將 中 至 重 度 氣 喘 病 人 隨 機 分 派 至 4 組， 分 別 是 DUP 200 mg Q2W 組、DUP 300 mg Q2W 組以及 2 組注射液體積相等的安慰劑 組。隨機分派治療52 週，後續追蹤 12 週。病 人在收納前已使用中度劑量以上的ICS 及 1 至 2 種附加療法 (LABA 或白三烯拮抗劑 )。研究 共收納1902 位病人，年化氣喘惡化發生率在 dupilumab 兩組都能顯著下降。以血中嗜酸性 球及FeNO 進行次群組分析，dupilumab 在血中 嗜 酸 性 球 ≧300/μL 及 FeNO ≧ 50 ppb 這 兩 組 減少氣喘惡化的效果更為明顯，主要研究結果 整理如表四。在肺功能方面，dupilumab 兩種劑 量相較於安慰劑組，在研究第12 週時都能顯著 增加FEV1，且改善效果持續至第52 週。在氣 喘症狀控制及生物指標方面，dupilumab 組都能
降 低ACQ-5、FeNO、IgE、TARC、periostin、
eoxtaxin-3。血中嗜酸性球部分，dupilumab 兩 組剛開始都出現暫時性的數量增加，但之後嗜 酸性球數量持續下降，在第52 週時已下降至基 準值。在安全性方面，四組在不良反應事件發 生率無明顯差別，dupilumab 組最常發生的不 良反應是注射部位反應。在不良反應事件中，
dupilumab 組有 4 位病人有發生嗜酸性球過多 的相關症狀，其中1 人有慢性嗜酸性球肺炎。
關於使用dupilumab 造成暫時性的嗜酸性球過 多，目前有兩個可能的理論10：(1) 嗜酸性球的 生 成及 活化 受到IL-4、IL-5 及 IL-13 刺激，因 為dupilumab 只 抑 制 IL-4 及 IL-13， 並 不 影 響 IL-5，可能造成 IL-5 路徑暫時性的反彈反應。
(2) 由於 IL-4 及 IL-13 召集嗜酸性球進入組織，
阻 斷IL-4 及 IL-13 可 能 使 嗜 酸 性 球 滯 留 在 血 液。
在 第IIa 至 第 III 期 臨 床 研 究，dupilumab 相較於安慰劑組能降低氣喘惡化發生率、改善 肺功能，降低第二型發炎反應的生物指標。可 以 看 到dupilumab 透 過 阻 斷 IL-4 及 IL-13， 抑 制TH2 路徑以達到氣喘控制。根據臨床研究結 果，dupilumab 適合用於血中嗜酸性球及 FeNO 偏高的病人，作為中高劑量ICS 及其他氣喘控 制藥物之外的附加藥物。
結 論
綜 合 目 前 的 臨 床 研 究 結 果，lebrikizumab 及tralokinumab 都是針對 IL-13 作用，但只有 lebrikizumab 在第 III 期研究中，劑量 125 mg 組 在periostin ≧ 50 ng/ml 及嗜酸性球≧ 300/μL 的 族群，降低氣喘惡化率達到統計顯著，但改善 幅度不如第II 期研究明顯，tralokinumab 則是 在第II 至 III 期研究中嘗試各種不同生物標記，
依然無法顯著改善臨床結果。另一方面，針對 IL-4Rα 作用的 dupilumab，能同時抑制 IL-4 及 IL-13 路徑，在第 III 期臨床研究中能改善氣喘 控制情形，第二型發炎反應的生物指標也有下 降。從目前的研究結果推測，只抑制IL-13 路 徑可能氣喘控制效果有限，特別在MESOS 研 究中，tralokinumab 對於氣管的發炎反應無顯著
影響。此外，由於氣喘涉及的發炎路徑相當複 雜，即使同樣歸類於嚴重型氣喘，每個病人氣 喘背後的發炎反應可能有差別，不能排除缺少 適當生物指標，因此無法找到tralokinumab 真正 潛在受益的族群。
隨 著 近 代 對 於 氣 喘 病 理 機 轉 的 探 討， 醫 療人員更加理解氣喘病人之間的特異性，由於 病理機轉複雜，在現有的生物指標指引之下，
仍有部分生物指標偏高的氣喘病人使用生物製 劑後沒有改善。因此研發和建立良好的生物指 標，找到不同生物製劑的受益族群，是未來實 現氣喘個人化醫療的重點。
利益衝突聲明
本文並未接受任何來源之贊助，作者亦無 利益衝突。
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Placebo* DUP 200 mg
Q2W 發生率比值 Placebo& DUP 300 mg Q2W
發生率比值 (95%CI)
所有病人 0.87
(0.72 to 1.05) [317]
(0.39 to 0.53)0.46 [631]
(0.41 to 0.66)0.52 0.97 (0.81 to 1.16)
[321]
(0.45 to 0.61)0.52 [633]
(0.43 to 0.68)0.54
嗜酸性球
≧300/μL 1.08
(0.85 to 1.38) [148]
(0.29 to 0.48)0.37 [264]
(0.24 to 0.48)0.34 1.24 (0.97 to 1.57)
[142]
(0.32 to 0.51)0.40 [277]
(0.23 to 0.45)0.33
≧150 至 <300/μL 0.87 (0.59 to 1.27)
[84]
0.56 (0.42 to 0.75)
[173]
0.644
(0.41 to 1.02) 0.844 (0.578- 1.234)
[95]
(0.35 to 0.64)0.47 [175]
(0.35 to 0.89)0.56
<150/μL 0.51
(0.35 to 0.76) [85]
(0.36 to 0.62)0.47 [193]
(0.58 to 1.47)0.93 0.64 (0.45 to 0.93)
[83]
(0.58 to 0.95)0.74 [181]
(0.75 to 1.77)1.15
FeNO
≧50 ppb 1.06
(0.72 to 1.55) [71]
(0.22 to 0.48)0.33 [119]
(0.18 to 0.52)0.31 1.27 (0.90 to 1.80)
[75]
(0.27 to 0.56)0.39 [124]
(0.19 to 0.49)0.31
≧25 至 <50 ppb 0.93 (0.65 to 1.32)
[91]
(0.26 to 0.50)0.36 [180]
(0.24 to 0.62)0.39 1.05 (0.74 to 1.48)
[97]
(0.34 to 0.62)0.46 [186]
(0.28 to 0.69)0.44
<25 ppb 0.69
(0.53 to 0.92) [149]
(0.42 to 0.65)0.52 [325]
(0.54 to 1.05)0.75 0.75 (0.57 to 0.99)
[144]
(0.48 to 0.74)0.59 [317]
(0.57 to 1.10)0.79
*：注射液體積與 DUP 200 mg/syringe 相同 (1.14 ml/syringe).
&：注射液體積與 DUP 300 mg/syringe 相同 (2 ml/syringe).
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Biologic Agents Targeting IL-4 and IL-13 Pathways in Severe Asthma
Jia-Mei Liou1, and Hsin-Yi Chen2
1
Department of Pharmacy,
2Division of Pulmonary Medicine, Department of Internal Medicine, Taipei Tzu Chi Hospital, Buddhist Tzu Chi Medical Foundation, New Taipei, Taiwan
Severe asthma is asthma that requires high dose inhaled corticosteroids and other controller to remain controlled or still uncontrolled. Uncontrolled asthma has negative physical, mental and social impact on patient’s health. In eosinophilic asthma, anti-interleukin 5 (IL-5) and anti-IL-5 receptor treatments can be used as add-on therapy. Besides antibodies targeting IL-5, phase III trials of therapies targeting interlueikin-4 (IL-4) and interleukin-13 (IL-13) pathway had published results. Lebrikizumab and tralokinumab bind with IL-13 and block signal transduction.
Dupilumab blocks IL-4 and IL-13 pathway by binding with subunit of receptor. In phase III trials, lebrikizumab decreased asthma exacerbation rate and improved forced expiratory volume in 1 second (FEV1) in patients with high periostin or eosinophil level. Tralokinumab did not significantly change asthma exacerbation rate and FEV1 in high biomarker patients. Dupilumab significantly decreased asthma exacerbation rate, improved FEV1 and asthma control in patients with high fractional exhaled nitric oxide or eosinophil level. In safety analysis, all antibodies that targeting IL-4 and IL-13 did not have significant difference in incidence of adverse events compared with placebo.
Higher incidence of eosinophilia was noticed and cases of eosinophilia pneumonia had been reported in lebrikizumab and dupilumab groups. It is worth noticing that asthma patients have different response to treatment, developing efficacious biomarker to guide therapy is crucial for asthma treatment. (J Intern Med Taiwan 2018; 29: 353-363)
