成大研發快訊 - 文摘 成大研發快訊 第十九卷 第三期 - 2011年七月十五日 [ http://research.ncku.edu.tw/re/articles/c/20110715/3.html ]
人類血纖維蛋白溶酶原片段三環結構區 1-5藉由抑制發
炎訊號路徑降低老鼠動脈粥狀化病變與新內層形成
張博喬
1,2,
吳華林
1,3,*,
林炫均
1,
王冠傑
2,
施桂月
1,3 1 國立成功大學醫學院生化所 2國立成功大學醫學院基醫所 3 國立成功大學心血管研究中心 [email protected]Journal of Thrombosis and Haemostasis, Jan. 2010, 8: 194–201.
摘
要 血管內皮細胞的活化在動脈粥狀化病變的生成與動脈斑塊的穩定度有舉足輕重的影 響。最近的研究報導，利用血管靜止蛋白在晚期抑制動脈斑的血管新生，能降低巨 噬細胞的聚集，以及延長進一步的動脈粥狀化病變的形成。K1-5是血管靜止蛋白的 一個變異型，含有血纖維蛋白溶酶原前五個三環結構區。為了探討K1-5是否對早期 動脈粥狀化病變有抑制作用，我們利用自發性動脈粥狀化小鼠(脂蛋白E缺陷鼠)與頸 動脈結紮小鼠模式來進行實驗。在自發性動脈粥狀化小鼠實驗中，小鼠接受皮下注 射K1-5蛋白，可以有效的抑制小鼠主動脈血管斑塊的形成。而在頸動脈結紮小鼠實驗中，同樣觀察到K1-5 蛋白可以有效的抑制新內層形成。另外，我們利用腫瘤壞死因子刺激人類臍帶內皮細胞，使其表現出細胞 間黏著分子-1與血管細胞黏著分子-1，模擬動脈粥狀化的前期發炎反應。並以前處理的方式給予K1-5蛋白， 結果發現K1-5蛋白可以有效抑制前期發炎反應中細胞間黏著分子-1與血管細胞黏著分子-1的表現，其機制可 能是透過抑制下游NF-κB活化與降低細胞內活性氧物種的產生。經由動物實驗和細胞實驗的結果，我們推 測K1-5蛋白可能藉由抑制動脈粥狀化前期發炎反應中細胞間黏著分子-1與血管細胞黏著分子-1的表現，進而 降低動脈粥狀化的程度。 圖表 1 of 4成大研發快訊 - 文摘 圖1 K1-5蛋白處理能抑制脂蛋白E缺陷鼠動脈粥狀化損傷的形成 (A)以油紅染色染動脈粥狀化病變區域 (B) 隨著K1-5蛋白濃度提高(220及440 μg/kg/day)，動脈粥狀化損傷有明顯抑制的情形。 圖2 K1-5蛋白處理能抑制血管新內層的形成 (A) 蘇木紫-伊紅染色結果，箭頭處是新內層與中層的分界線 (B) 不論是處理生理食鹽水、nK1-3/nK1-4、nK1-5、或是K1-5，其血管總面積不變(C) 處理nK1-3/nK1-4、nK 1-5、或是K1-5皆能有效抑制新內層增厚的現象，其中以nK1-5與K1-5效果最好 (D) 處理nK1-3/nK1-4、nK1-5、或 是K1-5皆能降低新內層/中層的比值，其中以nK1-5與K1-5降低的程度最明顯。 2 of 4
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圖3 K1-5蛋白前處理能抑制腫瘤壞死因子引起的細胞間黏著分子-1與血管細胞黏著分子-1表現 (A和B) 蛋白 質層面(C和D) mRNA層面。
圖4 K1-5蛋白前處理能抑制內皮細胞因腫瘤壞死因子引起的IκB-α降解
成大研發快訊 - 文摘 圖5 K1-5蛋白前處理能抑制內皮細胞因腫瘤壞死因子引起的活性氧物種釋放 Conclusion 由以上的觀察結果，我們認為K1-5蛋白能透過抑制活性氧物種的釋放進而降低細胞間黏著分子-1與血管細 胞黏著分子-1表現，達到抑制動脈粥狀化病變的成效。 Acknowledgments
感謝成大邁向頂尖大學計畫及國科會(NSC-95-2320-B-006-077-MY3, NSC-97-2752-B-006-003-PAE, and NSC-97-2752-B-006-005-PAE)計畫經費贊助。
