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行政院國家科學委員會專題研究計畫成果報告
計畫編號：NSC89-EPA-Z-006-001
執行期限：88 年 8 月 1 日至 89 年 12 月 31 日
主持人：郭浩然
執行機構：國立成功大學醫學院
單位名稱：環境醫學研究所
一、中文摘要 關鍵詞：二氧化氮、氣喘、空氣污染、尿 液、亞硝酸鹽、p r o s t a g l a n d i n F 2 二氧化氮是很普遍的空氣污染，而汽 機車燃油所產生的廢氣是其主要的來源之 一。有些流行病學研究發現交通廢氣中二 氧化氮的暴露與因氣喘而至醫院急診或入 院的頻率有關，而室內二氧化氮的濃度也 與呼吸道臨床症狀相關。然而這些研究中 大都也有其他的氣喘危險因子存在，使得 研究結果的解釋受到限制。因此，對二氧 化氮與氣喘之相關性的進一步研究以及二 氧化氮暴露的安全標準的訂定都是重要的 研究課題。由於個人二氧化氮暴露量的精 密測量需要連續採樣，很難持久，如果能 夠找到可靠的生物指標，對其暴露與危險 性的評估將有極大的幫助。有研究發現暴 露於大氣中的低劑量二氧化氮後，尿液中 的硝酸鹽濃度會增高。此外，二氧化氮與 超氧自由基作用的與結果會產生 peroxynitrite，進而產生脂質的超氧化，而 脂質的超氧化被懷疑是二氧化氮對肺部組 織造成傷害的機轉之一，因此脂質超氧化 作用的指標，如尿液中的 prostaglandin F2-like compounds 的濃度，也是具有潛力 的二氧化氮暴露生物指標。本計畫的目 的，便是要評估以這兩種生物指標來估計 二氧化氮之暴露量的可行性，並分別以個 人及區域性資料評估二氧化氮暴露與氣喘 發作之間的關係。我們對氣喘病患收集其 發作時與發作後之尿液，並以發作時尿液 nitrite 濃度較高者與較低者分兩組加以比 較，發現雖然兩者發作後尿液中之 nitrite 濃度很相近，發作時與發作後尿液中之 nitrite 濃度的差異（發作後尿液中之 nitrite 濃度的變化）有顯著的不同，顯示有部份 的氣喘發作可能與二氧化氮之暴露有關， 而尿液中之 nitrite 濃度可以做為這一類氣 喘發作的指標。至於尿液中的 PGF2α濃 度，則與氣喘發作的相關性較小。個人採 樣方面的數據則顯示，居家以外的二氧化 氮暴露是整體二氧化氮暴露重要的部分， 而不論是居家或居家以外的二氧化氮濃度 隨時間（季節）的不同，有相當程度的差 異。 Abstr actKeywor ds: nitrogen dioxide, asthma, air
pollution, urine, nitrite, prostaglandin F2 Nitrogen dioxide (NO2) is a common
air pollutant that is usually produced by the fuel combustion of motor vehicles. Several epidemiologic studies have observed the associations between exposure to traffic-related NO2 and
emergency room visits or admissions to hospital due to asthma, and exposure to indoor NO2 was found to be correlated
with respiratory symptoms. However, various risk factors of asthma were also present in those studies, which limited the interpretation of the results. It is
therefore very important to conduct further studies on the association between NO2 and asthma and to determine a safety
level if such an association truly exist. Since accurate determination of personal NO2 exposure level requires intensive
continuous measurement, which is hard to achieve for long periods of time, a reliable biomarker will be very helpful for
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exposure and risk assessments. A study observed increased urinary levels of nitrate after exposing rats to atmospheres containing low levels of nitrogen dioxide. In addition, as lipid peroxidation caused by peroxynitrite (ONOO-), which may be produced from interaction of NO2 with
the superoxide radical, was suspected as a possible mechanism for NO2 to damage
lung tissues, the urinary level of prostaglandin F2-like compounds (F2-isoprostanes), which is an indicator of lipid peroxidation, is also a potential biomarker of exposure to NO2. The
objectives of the proposed project are to evaluate the feasibility of using these two biomarkers to assess the exposure levels of NO2 and to evaluate the association
between NO2 exposure and asthma attacks
at both individual and ecological levels. We collected urine samples from children during asthma attacks and after recovery from the attacks and divided the patients into two groups according to the urine nitrite levels during the attacks to make comparisons. As a result, we found that while the concentrations of nitrite in urine after recovery were very close between the two groups, the changes in the
concentrations from the attack to recovery were significantly different. The
observations indicated that a part of the asthma attacks were related to exposures to nitrogen dioxide and that the
concentration of nitrite in urine may serve as an biomarker for such attacks. The associations between the level of PGF2α in urine and asthma attacks were less remarkable. We also found that the levels of nitrogen dioxide within the residence and outside the residence were
quite different for each individual and that these levels varies a lot over time.
二、緣由與目的 二氧化氮為一常見的環境污染物，幾 乎在世界各地都可以偵測得到。二氧化氮 的主要來源為燃燒，高濃度的暴露通常來 自職業暴露，而一般大眾的二氧化氮暴露 通常來自汽機車的廢氣。暴露於二氧化氮 所引發的健康效應常被研究，而低濃度暴 露的研究則較高濃度少見；但是就一般人 口的暴露來看，低濃度的暴露較普遍，因 此在公共衛生上是一個較重要的問題。有 研究發現，大氣中的二氧化氮濃度與因氣 喘而掛急診或住院的人數具有相關性 （Castellsague, et al., 1995；Walters, et al., 1995；Lipsett,et al., 1997；Holmen, et al.,
1997；），而此相關性具有劑量效應關係 （Sunyer, et al., 1997）。此外，另有一些 研究發現室內二氧化氮暴露與呼吸道症狀 也有相關性的存在（Garrett, et al., 1998）。 然而，各種其他氣喘危險因子的存在限制 了對研究結果的解釋。由於有的氣喘發作 與空氣中的過敏原（例如花粉）濃度、環 境的溫度、或是運動有關，一些研究者對 低濃度二氧化氮暴露與氣喘發作之間的相 關性仍抱保留的態度。因此，進一步去探 討二氧化氮與氣喘之間的相關性是很重要 的。此類研究另一個主要的問題在於對二 氧化氮的暴露評估。對個人二氧化氮暴露 的準確測量需要密集且連續的採樣，但長 時間的個人採樣通常難以達成；因此，一 個可靠的生物指標十分重要。有學者將大 鼠(rats)暴露於低濃度二氧化氮的空氣中二 十四小時後，發現其尿液中硝酸鹽濃度增 加，並且與二氧化氮濃度呈現線性相關， 因此認為尿液中硝酸鹽濃度也是具有潛力 的生物指標（Saul and Archer, 1983）。此 外，脂質過氧化（lipid peroxidation）被認 為是二氧化氮造成肺部組織受損的可能的 機制，而造成脂質過氧化的
3 peroxynitrite(ONOO-)可能是由於一氧化氮 或二氧化氮與超氧基作用而形成的；研究 者評估飲食中低維他命 C（抗氧化劑的一 種）的攝取量與氣喘盛行率的增加具有相 關性的研究更支持此一機轉的可能性 （Hatch,1995）。因此，脂質過氧化的指標— 類 prostaglandin F2 化合物(prostaglandin F2-like compounds；F2-isoprostanes)也是一 個二氧化氮暴露的可能的指標。 本研究的目的乃是要運用在臺灣地區 收集的流行病學資料來評估空氣中的二氧 化氮是否與臺灣地區居民的氣喘發作有 關，並探討臺灣區域性的危險因子。尤其 是希望了解空氣品質間監測站所測得的二 氧化氮濃度是否能做為附近居民氣喘發作 的預測指標。此外，我們也希望探討使用 尿液中硝酸鹽濃度以及類 prostaglandin F2 化合物作為二氧化氮暴露的生物指標的可 行性，並評估這二者與氣喘發作的相關 性。 三、結果與討論： 在探討空氣品質間監測站所測得的二氧 化氮濃度是否能做為附近居民氣喘發作的 預測指標時，我們先分析民國八十五年（民 國八十三年至八十七年的中間年）。各鄉、 鎮、市、或區的各月份氣喘死亡數由衛生 署提供之電腦檔求得，而各月平均二氧化 氮濃度則由環保署提供。以線性回歸模式 分析發現，兩者只有在少數地區有相關 性。 以病例組氣喘發作時與發作後至門診追 蹤時之資料做配對比較，發現發尿液中 PGF2α與 nitrite 濃度在兩個時段間的差異 並無統計上顯著之差異。然而尿液中 nitrite 濃度在發作後之變化與發作時尿液中之 nitrite 濃度（相關係數=0.86，p=0.0001） 及發作後尿液中之 nitrite 濃度（相關係數 =-0.50，p=0.03）有關，尿液中 PGF2α濃 度濃度在發作後之變化與發作後尿液中之 PGF2α濃度（相關係數=-0.83，p=0.0001） 及發作後尿液中之 nitrite 濃度（相關係數 =0.52，p=0.02）有關，而發作後尿液中 nitrite 濃度也與發作後尿液中 PGF2α濃度有關 （相關係數=-0.52，p=0.02）。以發作時尿 液中 nitrite 濃度當作發作時二氧化氮之暴 露的指標來看，將發作時尿液之 nitrite 濃 度在整體中位數（含）以上者與以下者比 較，我們發現尿液中 nitrite 濃度之變化有 顯著的差異：發作時尿液中 nitrite 濃度高 者在發作後尿液中 nitrite 濃度平均值下 跌，但發作時尿液之 nitrite 濃度低者在發 作後尿液之 nitrite 濃度平均值則呈現上升 的現象（p=0.01）。比較兩組發作後尿液 中 nitrite 濃度，發現並無顯著差異，平均 值為 577.1 及 573ppb（p=0.97）。 在個人空氣採樣方面，由兩次採樣數據 的比較，我們發現個人隨身採樣的結果與 居家室內採樣的結果有明顯差異，而不同 季節採樣的結果也有明顯的不同。然而因 為樣本數少，其差異皆無統計意義。 四、計畫成果自評： 雖然本計畫因個案配合度低而收案數 目有限，然而發現有部份的氣喘發作可能 與二氧化氮之暴露有關，而尿液中之 nitrite 濃度可以做為氣喘發作的生物指 標，因此仍有學術及實用上的貢獻。 五、參考文獻
Castellsague J, Sunyer J, Saez M, Anto JM. Short-term association between air pollution and emergency room visits for asthma in Barcelona. Thorax. 50:1051-6, 1995.
Garrett MH, Hooper MA, Hooper BM, Abramson MJ. Respiratory symptoms in children and indoor exposure to nitrogen dioxide and gas stoves. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 158:891-5, 1998.
Holmen A, Blomqvist J, Frindberg H, Johnelius Y, Eriksson NE, Henricson KA, Herrstrom P, Hogstedt B. Frequency of patients with acute asthma in relation to ozone, nitrogen dioxide, other pollutants of
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Lipsett M, Hurley S, Ostro B. Air pollution and emergency room visits for asthma in Santa Clara County, California.
Environmental Health Perspectives
Saul RL, Archer MC. Nitrate formation in rats exposed to nitrogen dioxide. Toxicology and Applied Pharmacology 67:284-91, 1983.
Sunyer J, Spix C, Quenel P, Ponce-de-Leon A, Ponka A, Barumandzadeh T, Touloumi G, Bacharova L, Wojtyniak B, Vonk J, Bisanti L, Schwartz J, Katsouyanni K. Urban air pollution and emergency admissions for asthma in four European cities: the APHEA Project. Thorax 52:760-5, 1997.
Walters S, Phupinyokul M, Ayres J. Hospital admission rates for asthma and respiratory disease in the West Midlands: their relationship to air pollution levels. Thorax 50:948-54, 1995.
